Новые сокристаллы агомелатина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Новые сокристаллы агомелатина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым сокристаллам агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамиду формулы (I):

к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.

Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами.

В действительности, он имеет двойные характеристики, являясь, с одной стороны, агонистом рецепторами мелатонинэргической системы и, с другой стороны, антагонистом 5-НТ_2С рецептора. Эти свойства определяют его активность в центральной нервной системе и, более специфически, для лечения большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.

Агомелатин, его приготовление и его применение в терапии было описано в Европейской патентной заявке ЕР 0447285.

Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, было проведено большое число исследовательских работ, что сделало возможным выделить различные полиморфные формы, обладающие различными преимуществами, в особенности относительно чистоты, стабильности, воспроизводимости и характеристик приготовления в виде лекарственных средств и др., что предоставило возможность хранить в течение продолжительного периода без особых условий относительно температуры, освещенности, влажности или уровней кислорода.

Кроме того, как и для любого активного компонента, предназначенного для введения людям, чрезвычайно важным является способность контролировать его скорость растворения для того, чтобы способствовать быстрой или, наоборот, медленной диффузии.

Заявителем сейчас были разработаны новые сокристаллы агомелатина, которые предоставляют возможность модифицировать скорость растворения активного компонента. Сокристаллы в соответствии с изобретением имеют скорость растворения, которая ускорена или замедлена по сравнению с формой, доступной на рынке, которая описана в патентной заявке ЕР 1564202 и продается на рынке под торговой маркой Valdoxan®. Эти новые сокристаллы, имеющие профиль растворения, следовательно, предоставляют возможность разрабатывать новые препараты, подходящие для желательного применения.

Сокристалл представляет собой кристаллический комплекс, состоящий по меньшей мере из двух нейтральных молекул, связанных вместе в кристаллической решетке посредством нековалентных взаимодействий. Основное отличие между сольватами и сокристаллами относится к физическому состоянию чистых компонентов: если один из компонентов представляет собой жидкость при температуре окружающей среды, то молекулярный комплекс представляет собой сольват; если все компоненты являются твердыми при температуре окружающей среды, то комплекс обозначается термином "сокристалл". Основным отличием между сольватом и сокристаллом является значительно большая стабильность сокристалла по сравнению с сольватом. Сокристалл характеризуется посредством способа, с помощью которого его получали, и посредством упорядоченной трехмерной структуры, которая показана, например, с помощью диаграммы дифракции рентгеновских лучей. Не представляется возможным знать заранее, будут ли два данных компонента способны образовывать сокристалл, имеющий конкретную трехмерную структуру, или будут только приводить к наложению двух порошков. Эта конкретная трехмерная структура непосредственно связана со скорость растворения структурной единицы, образованной таким образом.

Изобретение относится более специфически к новым сокристаллам, образованным агомелатином, с одной стороны, и органической кислотой, с другой стороны. Сокристаллы в соответствии с изобретением содержат органические кислоты, которые находятся в твердом состоянии при температуре окружающей среды.

Органические кислоты в соответствии с изобретением являются линейными или разветвленными кислотами, содержащими от 2 до 10 атомов углерода. Они имеют одну или несколько СООН кислотных функциональных групп и, более предпочтительно, одну, две или три кислотные функциональные группы. Они также могут иметь дополнительно к их кислотной(ым) функциональной(ым) группе(ам) одну или несколько кетоновых функциональных групп, одну или несколько гидрокси функциональных групп и/или одну или несколько ненасыщенных связей.

Из органических кислот, которые являются компонентами сокристаллов в соответствии с изобретением, могут быть упомянуты в качестве примера и без каких-либо ограничений пара-оксибензойная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, галловая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, глутаровая кислота, гликолевая кислота, кетоглутаровая кислота и др.

Пропорция органической кислоты, используемая по отношению к агомелатину, изменяется от 0,25 до 4 молярных эквивалента, предпочтительно от 0,5 до 2 молярных эквивалента.

Более специфически, изобретение относится к следующим сокристаллам: агомелатин/пара-оксибензойная кислота (2/1) и (1/2); агомелатин/лимонная кислота (1/1); агомелатин/щавелевая кислота (2/1); агомелатин/галловая кислота (2/1); агомелатин/малеиновая кислота (1/1); агомелатин/малоновая кислота (1/1); агомелатин/глутаровая кислота (1/1); агомелатин/гликолевая кислота (1/1); агомелатин/кетоглутаровая кислота (1/1).

Изобретение также относится к способу получения сокристаллов агомелатина и органические кислоты, где:

- два компонента смешивают в органическом растворителе в желательных пропорциях (1 эквивалент агомелатина на 0,25 - 4 молярных эквивалента органической кислоты);

- полученный раствор перемешивают и необязательно нагревают при температуре, не превышающей точку кипения выбранного растворителя;

- смесь охлаждают при перемешивании, и сокристалл осаждается естественно или осаждается после поглощения во втором растворителе;

- полученный осадок отфильтруют и высушивают.

В способе в соответствии с изобретением используемый растворитель представляет собой предпочтительно спирт, такой как, например, метанол или трет-бутанол, простой эфир, такой как, например, диизопропиловый эфир или метил трет-бутиловый эфир; или ароматический углеводород, такой как, например, толуол. Когда используется второй растворитель для содействия осаждению сокристалла, то благоприятно выбирают бензонитрил.

Альтернативный способ включает совместное измельчение два компонента сокристалла. Совместное измельчение предпочтительно осуществляют в стальном контейнере. Вариант этого способа включает добавление органического растворителя при измельчении; в этом случае полученный сокристалл после этого высушивают. Из используемых растворителей могут быть упомянуты, более специфически, спирты, такие как, например, этанол, или простые эфиры, такие как, например, диизопропиловый эфир.

Измельчение благоприятно осуществляют с использованием неокисляющихся шариков. Измельчение осуществляют с использованием вибраций, предпочтительно вибраций, имеющих частоту в интервале 20-30 Гц. Вибрации применяют в течение периода, который может находиться в интервале от 15 минут до 3 часов.

Другой альтернативный способ включает смешивание двух растворов, содержащих каждый из компонентов, и быстрое замораживание полученной смеси при очень низкой температуре, и затем при такой же низкой температуре высушивание таким образом полученного сокристалла. Два компонента благоприятно смешивают в органическом или водно-органическом растворителе. Замораживание и высушивание осуществляют предпочтительно в интервале от -40°C до -60°C и более предпочтительно при -40°C.

Другой благоприятный способ в соответствии с изобретением включает смешивание порошки агомелатина и указанной кислоты в смесителе и затем экструдирование путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Предпочтительно используемый профиль винта представляет собой высокосрезающий профиль, необязательно с использованием смешивания элементов, что предоставляет возможность улучшения контакта поверхностей между двумя компонентами. L/D параметр винта может изменяться от 10 до 40 и скорость вращения от 10 до 200 оборотов в минуту. Используемая температура изменяется от 40 до 100°C.

В процессах приготовления сокристаллов в соответствии с изобретением можно использовать соединение формулы (I), которое получено с помощью любого способа, в особенности с помощью способа, описанного в ЕР 1564202.

Сокристаллы в соответствии с изобретением проявляют свойства, которые являются чрезвычайно ценными относительно стабильности и растворения - двух существенных параметров в фармацевтической промышленности. Растворение активных компонентов является важной характеристикой, которая может определять скорость их абсорбции в организме человека. Это является важной стадией в процессе высвобождения, который оказывает значительное воздействие на активность лекарственного средства. В действительности, для прохождения через биологические мембраны или для поглощения активный компонент должен диспергироваться в молекулярном состоянии в водной среде (другими словами, раствориться) в участке абсорбции. Скорость растворения активного компонента регулируется его физико-химическими характеристиками, а также условиями абсорбционной среды. Следовательно, является важным иметь в распоряжении формы, обладающие модифицированной скоростью растворения активного компонента, что предоставляет возможность получать более или менее быстрое растворение активного компонента в соответствии с желательным применением: форму, имеющую улучшенное растворение для применения в лекарственных препаратах с быстрым высвобождением, и форму, имеющую менее быстрое растворение для применения в лекарственных препаратах с пролонгированным или с отсроченным высвобождением. Сокристаллы в соответствии с изобретением отвечают этому требованию, поскольку является возможным модифицировать скорость растворения агомелатина и способствовать или замедлять его растворение вплоть до 2 раз относительно формы, которая в настоящее время продается в фармацевтическом продукте Valdoxan®. Более предпочтительно сокристаллы в соответствии с изобретением предоставляют возможность модифицировать скорость растворения активного компонента по сравнению со скоростью растворения формы, которая в настоящее время продается в фармацевтическом продукте Valdoxan® по меньшей мере на 25% в нейтральных (рН 6,8) или кислотных (0,01 н. HCl) условиях. Следовательно, представляется возможным использовать сокристаллы в соответствии с изобретением для разработки фармацевтических форм с быстрым высвобождением, в которых скорость растворения улучшена относительно формы, доступной в настоящее время на рынке, а также форм с отсроченным высвобождением, в которых скорость растворения замедлена.

Фармацевтические формы, содержащие сокристаллы в соответствии с изобретением, будут использоваться в связи с их активностью по отношению к центральной нервной системе и микроциркуляции, для лечения стресса, нарушений сна, тревожных расстройств и в особенности генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств настроения и в особенности биполярных расстройств, большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, и также при нарушениях мозгового кровообращения. В другой области активности представляется возможным использовать сокристаллы в соответствии с изобретением при нарушении половых функций, в качестве ингибиторов овуляции и иммуномодуляторов и для лечения злокачественных новообразований.

Сокристаллы в соответствии с изобретением предпочтительно будут использоваться для лечения большой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, тревожных расстройств, расстройств настроения, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомляемости вследствие нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента сокристалл в соответствии с изобретением совместно с одним или несколькими подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Из фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты, более специфически, композиции, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, препараты для инъекций, суспензии для питья и жевательные резинки.

Пригодная дозировка может изменяться в соответствии с природой и тяжестью нарушения, путем введения и возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 0,1 мг до 1 г агомелатина в сутки на одно или несколько введений.

Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.

Пример 1: Сокристалл агомелатина/лимонной кислоты (1/1)

Процедура А

3 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 2,6 г лимонной кислоты вносили в колбу объемом 100 мл. Добавляли 30 мл МеОН и раствор перемешивали в течение 20 часов при температуре окружающей среды. После упаривания насухо полученную белую смолу ресуспендировали в 30 мл бензонитрила, который добавляли порциями по 3 мл. Полученную суспензию перемешивали до тех, пока не завершалось превращение смолы в кристаллы. После фильтрования и промывания с помощью 20 мл бензонитрила полученное твердое вещество высушивали в вакууме при температуре окружающей среды. Характеризовали с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп.	d (Å) эксп.	Интенсивность (%)
5,2156	16,94412	68,95
10,4436	8,47079	6,74
11,6034	7,62656	14,07
12,2434	7,2293	30,56
12,4588	7,10477	10,78
13,7638	6,43394	15,73
15,4174	5,74741	16,17
15,5925	5,68326	19,78
17,0703	5,19444	100
17,7473	4,99777	16,62
19,3834	4,57946	94,32
19,7762	4,48938	17,46
20,6894	4,29325	36,51
20,9759	4,23524	16,96
21,8985	4,05886	28,16
22,8106	3,89859	41,15
23,1664	3,83951	10,48
24,0776	3,69623	18,91
24,2435	3,6713	7,06
24,7742	3,59385	13,06
25,0152	3,55977	6,18
25,2672	3,52484	13,34
25,581	3,48231	5,37
26,3081	3,38769	16,92
26,5266	3,36028	17,15
27,0632	3,29486	6,91
27,2996	3,26687	30,63
27,8968	3,19827	8,39
28,7066	3,10986	7,1
29,6523	3,0128	9,86
31,4888	2,84116	17,44
34,4996	2,59979	5,96
35,0074	2,56324	5,71

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30°.

Точка плавления: 126-129°C

Процедура В

316,59 г агомелатина и 250 г моногидрата лимонной кислоты смешивали в смесителе типа Turbula в течение 10 минут. После этого смесь экструдировали путем экструзии в двухшнековых смесителях без матрицы для получения твердого гранулированного продукта непосредственно на выходе экструдера. Профиль винта с большим усилием сдвига использовали совместно с составными элементами смеси для улучшения контакта поверхностей между двумя компонентами. Используемый L/D параметр винта составлял 19. Скорость вращения винтов составляла 50 оборотов в минуту для скорости загрузки, измеренной при 300 г/г. Температура экструзии составляла 55°C. Полученный сокристалл характеризовали с помощью его диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, которая является аналогичной полученной с помощью Процедуры А.

Пример 2; Сокристалл агомелатина/галловой кислоты (2/1)

Раствор 300,6 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в 15 мл трет-бутанола медленно добавляли к раствору 106 мг галловой кислоты в 35 мл воды в колбе объемом 250 мл. Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем раствор замораживали до -40°C и высушивали при этой же температуре в течение 2 дней для получения указанного в заглавии продукта, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп.	d (Å) эксп.	Интенсивность (%)
7,4888	11,8051	13,8
9,9347	8,90352	14,42
12,456	7,10638	9,11
12,7479	6,9443	14,08
14,0965	6,28286	5,63
14,4701	6,12146	20,24
16,7302	5,29926	14,01
16,829	5,26837	13,25
17,6782	5,01714	100
19,8178	4,48005	27,73
21,2441	4,18238	14,42
21,8521	4,06737	7,02
22,3357	3,98038	39,37
23,2889	3,81958	10,11
23,9313	3,71848	64,55
24,3882	3,64985	17,32
25,1812	3,53668	5,33
27,5931	3,23278	5,39
29,6861	3,00945	7,02
30,7722	2,90566	7,71

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°.

Точка плавления: 108-110°C

Пример 3: Сокристалл агомелатина/малеиновой кислоты (1/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 482 мг малеиновой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп.	d (Å) эксп.	Интенсивность (%)
8,5443	10,34036	13,27
11,3006	7,82375	41,61
15,4031	5,74794	37,77
15.5752	5,68481	5,97
17,1135	5,17711	17,72
17,2840	5,12642	21,02
17,5446	5,05086	5,98
17,9818	4,92905	13,71
18,7041	4,74029	17,45
21,7442	4,08392	11,17
22,8692	3,88551	10,99
23,9084	3,71893	19,53
24,2950	3,66062	100
25,4494	3,49712	19,43
26,1055	3,4107	5,75
26,2070	3,39772	17,23
26,4841	3,36279	5,79
27,2254	3,27288	9,35
30,0238	2,9739	6,06
30,2591	2,95131	8,82

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 11,30°, 15,40°, 17,28°, 24,29°.

Точка плавления: 73-75°C

Пример 4: Сокристалл агомелатина/малоновой кислоты (1/1)

Раствор 300 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида в 15 мл трет-бутанола медленно добавляли к раствору 129 мг малоновой кислоты в 35 мл воды в колбе объемом 250 мл. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем раствор замораживали до -40°C и высушивали при этой же температуре в течение 2 дней для получения указанного в заглавии продукта, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп.	d (Å) эксп.	Интенсивность (%)
7,8661	11,23971	16,84
10,4713	8,44846	46,94
11,9502	7,406	45,62
12,7824	6,92563	9,99
14,7848	5,99187	21,65
15,3432	5,77504	19,95
16,0487	5,52273	100
16,7983	5,27793	11,99
16,9715	5,22445	13,9
17,1267	5,17745	9,19
21,0784	4,21489	9,77
22,3247	3,98233	23,32
24,0567	3,69939	6,29
24,5022	3,63313	56,82
25,0477	3,55523	23,07
25,2424	3,52825	40,38
25,7892	3,45467	10,44
26,7244	3,33585	7,17
27,3793	3,25753	20,44
27,9097	3,19682	26,63
29,4500	3,03304	10,41
34,0469	2,63332	5,16

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05°, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°.

Точка плавления: 67-68°C

Пример 5: Сокристалл агомелатина/пара-оксибензойной кислоты (2/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 283,8 мг пара-оксибензойной кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Добавляли 200 мкл изопропилового эфира. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп.	d (Å) эксп.	Интенсивность (%)
10,6835	8,28111	11,39
11,9471	7,40793	8,16
12,0698	7,33288	12,04
13,1596	6,72799	22,29
14,6189	6,05948	6,29
14,7754	5,99567	11,14
14,907	5,94301	43,41
15,1499	5,84827	14,08
16,7697	5,28686	7,17
17,08	5,19149	8,17
17,2378	5,14433	10,12
17,3731	5,10456	20,24
17,5783	5,04543	16,57
18,3905	4,82442	24,81
18,7565	4,73108	11,19
18,9282	4,68855	23,85
19,0366	4,6621	21,45
19,4137	4,57238	8,15
19.6471	4,5186	20,4
19,9637	4,44765	20,12
20,1044	4,41683	19,09
20,2539	4,38456	20,62
20,9205	4,24635	10,62
21,491	4,13489	100
21,7733	4,08191	91,9
22,2831	3,98966	7,75
23,7997	3,73875	12,32
23,9912	3,70935	8,36
24,2112	3,67614	6,78
24,6151	3,61672	17,26
24,9976	3,56224	22,13
26,5573	3,35646	4,98
26,7447	3,33337	5,85
27,5321	3,2398	12,36
29,4497	3,03306	12,87

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°.

Точка плавления: 93-95°C

Пример 6: Сокристалл агомелатина/пара-оксибензойной кислоты (1/2)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 1,14 г пара-оксибензойной кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл совместно с 250 мкл диизопропилового эфира. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 120 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп.	d (Å) эксп.	Интенсивность (%)
6,9836	12,65784	17,63
8,4549	10,45823	6,16
9,4969	9,31293	34,61
12,2797	7,208	38,63
12,9651	6,82845	14,3
13,1503	6,7327	7,88
13,7866	6,42337	7,33
13,9951	6,32814	27,1
15,7604	5,62307	52,5
16,1791	5,4785	32,32
16,6241	5,33282	51,26
17,5572	5,05145	39,19
18,1485	4,8882	54,91
18,3819	4,82664	17,31
19,3253	4,5931	17,44
19,4415	4,56592	17,76
19,7593	4,49317	51,9
19,959	4,44867	42,09
21,0028	4,22989	45,52
21,2989	4,17175	20,42
22,0032	4,03979	60,83
22,6859	3,91973	11,33
22,9715	3,87164	20,19
23,5476	3,77821	39,55
23,7609	3,74477	93,42
24,4422	3,64191	32,21
25,3271	3,51664	19,07
25,5471	3,48685	14,62
26,0938	3,41502	100
26,8242	3,32367	21,88
26,9813	3,30467	16,4
27,9183	3,19586	6,85
28,4188	3,1407	27,49
28,7129	3,1092	30,36
29,276	3,05067	5,22
29,8536	2,99295	28,73
30,7825	2,90472	6,33
34,5702	2,59464	5,06

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°.

Точка плавления: 116-118°C

Пример 7: Сокристалл агомелатина/щавелевой кислоты (2/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 185,5 мг щавелевой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп.	d (Å) эксп.	Интенсивность (%)
8,7632	10,09092	8,8
12,4791	7,09329	100
13,8057	6,41451	28,18
14,0254	6,31452	63,44
14,2244	6,22663	31,66
15,302	5,79047	61,34
15,4283	5,74335	27,34
17,6112	5,03608	83,89
17,8165	4,97852	55,54
19,6373	4,52082	57,35
19,7701	4,49075	45,05
21,533	4,12692	37,04
21,7182	4,08876	64,35
21,7902	4,07878	58,69
21,9725	4,04535	62,54
24,2928	3,66397	16,29
24,9548	3,56825	55,55
25,3868	3,50851	45,81
26,4367	3,3715	11,92
26,7285	3,33536	6,99
27,3623	3,25682	24,66
27,4684	3,24718	36,5
27,8038	3,20876	12,84
29,2866	3,04959	26,14
29,768	3,00136	26,04
30,8738	2,89633	5,28
31,2434	2,86291	8,55
31,853	2,8095	5,8

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°.

Точка плавления: 112,5-114,5°C

Пример 8: Сокристалл агомелатина/глутаровой кислоты (1/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 555 мг глутаровой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 60 минут, получая указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп.	d (Å) эксп.	Интенсивность (%)
9,5919	9,22091	22,85
10,3486	8,5483	28,18
11,9618	7,39882	23,63
13,0927	6,76218	8,08
13,7395	6,44526	5,45
14,7283	6,0147	8,81
16,4376	5,39291	13,05
16,9847	5,2204	10,58
17,493	5,06987	10,05
17,6723	5,01881	6,83
18,6123	4,76741	17,35
18,9534	4,68238	15,44
19,9041	4,46083	16,48
20,5662	4,31869	20,46
21,6468	4,10548	38,05
21,9751	4,04488	5,01
22,0881	4,02444	5,94
23,3395	3,81143	100
23,7133	3,75217	6,65
24,0288	3,70362	5,71
24,6109	3,61733	5,25
25,0027	3,56152	6,82
25,863	3,44497	8,04
27,6684	3,22415	17,51
29,1279	3,06584	4,97

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°.

Точка плавления: 74-75°C

Пример 9: Сокристалл агомелатина/кетоглутаровой кислоты (1/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 600 мг кетоглутаровой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл совместно с 500 мкл этанола. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая, после высушивания в течение ночи при 40°C указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп.	d (Å) эксп.	Интенсивность (%)
5,2391	16,86816	18,25
6,1796	14,30283	7,39
9,6513	9,16426	12,13
10,4827	8,43926	8,6
14,2638	6,20954	5
15,3616	5,76815	45,63
16,3452	5,41872	43,96
16,5381	5,35593	59,36
17,0478	5,20123	6,44
18,3191	4,84305	8,1
19,2396	4,61337	21,8
20,5617	4,31961	7,64
21,036	4,22329	12,12
21,3726	4,15752	7,66
23,57	3,77466	36,07
23,9026	3,7229	24,64
24,4145	3,64597	100
26,4474	3,37016	6,58
29,1314	3,06548	6,73
37,1969	2,41723	5,98

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°.

Точка плавления: 94-96°C

Пример 10: Сокристалл агомелатина/гликолевой кислоты (1/1)

1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 319 мг гликолевой кислоты вносили в неокисляющийся контейнер объемом 25 мл. Добавляли два шарика из нержавеющей стали диаметром 12 мм и контейнер закрывали. Вибрации с частотой 30 Гц прилагали в течение 15 минут, получая после высушивания в течение ночи при 40°C указанный в заглавии продукт, который характеризуется с помощью его точки плавления и с помощью следующей диаграммы порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с использованием дифрактометра Panalytical Xpert Pro MPD (медный антикатод) и выраженной в пересчете на межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выраженный в °±0,2), и относительную интенсивность (выраженную в процентах относительно наиболее интенсивной линии):

2-Тета (°) эксп.	d (Å) эксп.	Интенсивность (%)
10,2906	8,59638	45,79
13,9365	6,35459	5,32
14,1139	6,27513	31,57
14,2265	6,22572	24,57
14,3625	6,16708	11,84
17,9846	4,93237	90,49
18,617	4,76622	10,66
18,8288	4,71308	89,79
19,19	4,62519	9,61
19,5137	4,54918	30,43
19,941	4,45266	6,52
20,6101	4,30959	66,27
20,9906	4,23232	8,23
22,8209	3,89685	6,31
23,6248	3,76604	5,61
23,9623	3,71375	26,41
24,2171	3,67524	17,2
24,3906	3,64949	100
26,4458	3,37037	27,5
28,1154	3,1739	29,75
28,4808	3,134	5,71
28,6849	3,11217	6,41
28,9288	3,08648	5,75
29,518	3,02621	29,2
32,2458	2,77386	14,35

Углы Брэгга 2 тета (выраженные в °±0,2), характерные для диаграммы порошковой рентгеновской дифракции: 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°.

Точка плавления: 75-77°C

Пример 11: Измерение скорости растворения сокристаллов

Измерение скорости растворения полученных сокристаллов осуществляли с помощью аналитического прибора µDISS (pION) в кислотной и нейтральной среде при 37°C, используя скорость перемешивания 700 оборотов в минуту. Полученные результаты представлены в последующих таблицах и выражены в виде процента повышения скорости растворения сокристалла по сравнению со скоростью растворения, полученной для формы агомелатина II, содержащейся в предлагаемой на рынке форме Valdoxan®:

	0,01 н. HCl	рН 6,8 буфер
Соединение из Примера 1	+25%	+70%
Соединение из Примера 2	+37%	+29%
Соединение из Примера 5	+97%	+89%
Соединение из Примера 6	+19%	+46%
Соединение из Примера 7	+1,5%	+33%

Полученные результаты указывают на повышение скорости растворения сокристаллов, которая находится в интервале от 33% до 97% в по меньшей мере одном из двух, кислотных или нейтральных, тестируемых условиях.

	0,01 н. HCl	рН 6,8 буфер
Соединение из Примера 3	-26%	-4%
Соединение из Примера 4	-55%	-21%
Соединение из Примера 8	-42%	-29%
Соединение из Примера 9	-47%	-32%
Соединение из Примера 10	-30%	-30%

Полученные результаты указывают на уменьшение скорости растворения сокристаллов, которая находится в интервале от 26% до 55% в по меньшей мере одном из двух, кислотных или нейтральных, тестируемых условиях.

Пример 12: Фармацевтическая композиция с ускоренным высвобождением

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг агомелатина:

Соединение из Примера 5	50 г
Лактоза моногидрат	115 г
Стеарат магния	2 г
Кукурузный крахмал	33 г
Мальтодекстрины	15 г
Безводный коллоидный диоксид кремния	1 г
Прежелатинизированный кукурузный