Конденсированные производные аминодигидротиазина, пригодные в качестве ингибиторов васе

Конденсированные производные аминодигидротиазина, пригодные в качестве ингибиторов васе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к конденсированному производному аминодигидротиазина и его фармацевтическому применению. Конкретнее, настоящее изобретение относится к конденсированному производному аминодигидротиазина, которое оказывает ингибирующий эффект на продукцию белка амилоида-β (далее именуемый Aβ) или ингибирующий эффект на фермент 1 расщепления белка-предшественника амилоида-β (далее именуемый BACE1 или бета-секретаза) и эффективен для лечения нейродегенеративного заболевания, вызванного белком Aβ, в частности, деменции типа Альцгеймера, синдрома Дауна или тому подобных, и к фармацевтической композиции, содержащей конденсированное производное аминодигидротиазина в качестве активного ингредиента.

Болезнь Альцгеймера представляет собой заболевание, характеризуемое дегенерацией и утратой нейронов, а также образованием сенильных бляшек и нейроволоконных сплетений. В настоящее время лечат только симптомы болезни Альцгеймера с использованием облегчающего симптомы средства, характерным примером которого является ингибитор ацетилхолинэстеразы, а фундаментальное лекарственное средство для ингибирования прогрессирования заболевания еще не было разработано. Необходимо разработать способ для борьбы с причиной начала патологии для создания фундаментального лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.

Предполагают, что белки Aβ в качестве продуктов распада белков-предшественников амилоида (далее именуемые APP) активно участвуют в дегенерации и утрате нейронов и начале симптомов деменции. Белки Aβ имеют в качестве основных компонентов Aβ40, состоящий из 40 аминокислот, и Aβ42 с двумя аминокислотами, добавленными на C-конце. Известно, что Aβ40 и Aβ42 имеют высокую склонность к агрегации и являются основными компонентами сенильных бляшек. Кроме того, известно, что уровень Aβ40 и Aβ42 повышается мутациями в APP и генов пресенилина, что наблюдается при семейной болезни Альцгеймера. Соответственно, ожидается, что соединение, которое снижает продукцию Aβ40 и Aβ42, является ингибитором прогрессирования заболевания или профилактическим средством при болезни Альцгеймера.

Aβ продуцируется расщеплением APP бета-секретазой (BACE1) и в последующем гамма-секретазой. По этой причине, предпринимали попытки для создания ингибиторов гамма-секретазы и бета-секретазы для ингибирования продукции Aβ.

В опубликованной заявке на Международный патент WO2011/005738 (Eli Lilly and Company) описаны соединения формулы (A) и их применение в качестве ингибиторов BACE:

где R¹, R², R³, X, m, n и p определены в настоящем описании.

Соединения конденсированного аминодигидротиазина формулы (B) уже были описаны в опубликованной заявке на Международный патент WO2009/091016 (Eisai R&D Management Co., Ltd.):

где кольцо A представляет C_6-14арильную группу или тому подобную; L представляет -NR^eCO- [где R^e представляет атом водорода или тому подобный] или тому подобные; кольцо B представляет C_6-14арильную группу или тому подобную; X представляет C_1-3алкиленовую группу или тому подобную; Y представляет одиночную связь или тому подобную; Z представляет C_1-3алкиленовую группу или тому подобную; R¹ и R² независимо представляют атом водорода или тому подобный; и R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляют атом водорода, атом галогена или тому подобный.

Другие конденсированные аминодигидротиазиновые соединения формулы (C) были описаны в опубликованной заявке на Международный патент WO2010/038686 (Eisai R&D Management Co., Ltd.):

где кольцо A представляет C_6-14арильную группу или тому подобную; L представляет -NR^eCO- [где R^e представляет атом водорода или тому подобный] или тому подобные; кольцо B представляет C_6-14арильную группу или тому подобную; X представляет C_1-3алкиленовую группу или тому подобную; Y представляет одиночную связь и тому подобную; Z представляет атом кислорода или тому подобный; R¹ и R² каждый независимо представляет атом водорода или тому подобный; и R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена или тому подобный.

Настоящее изобретение представляет выбор из рода соединений, описанных в опубликованной заявке на Международный патент WO2009/091016.

Целью настоящего изобретения является получение дополнительных соединений, которые оказывают ингибирующий эффект на продукцию Aβ или ингибирующий эффект на BACE1, и могут применяться в качестве профилактических или терапевтических средств при вызванном Aβ нейродегенеративном заболевании, характерным примером которого является деменция, причем указанные соединения представляют собой конденсированные производные аминодигидротиазина.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где

X обозначает водород или фтор;

A обозначает CH или N;

Y обозначает метил, этил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, метокси, этокси, метоксиметил или -C≡N;

и его фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, X обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, A обозначает N.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Y обозначает метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил или метокси.

Одна предпочтительная группа соединений по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (Ia) и его фармацевтически приемлемые соли:

где Y обозначает, как определено выше в настоящем описании. Предпочтительно, Y обозначает метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, метокси, этокси или метоксиметил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia), где Y обозначает метокси или монофторметил.

Другая предпочтительная группа соединений по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (Ib) и его фармацевтически приемлемые соли:

где Y обозначает, как определено выше в настоящем описании. Предпочтительно, Y обозначает метил, монофторметил, дифторметил или метокси.

Другая предпочтительная группа соединений по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (Ic) и его фармацевтически приемлемые соли:

где Y обозначает, как определено выше в настоящем описании. Предпочтительно, Y обозначает метил, этил, трифторметил, метокси или -C≡N.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются:

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-цианопиколинамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-(трифторметил)пиколинамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-метилпиколинамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-этилпиколинамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-(фторметил)пиразин-2-карбоксамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиколинамид:

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-этоксипиразин-2-карбоксамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-(1,1-дифторэтил)пиразин-2-карбоксамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-(метоксиметил)пиразин-2-карбоксамид:

;

N-{3-[(4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4d][1,3]тиазин-7a(7H)-ил]-4-фторфенил}-5-[(²H₃)метилокси]пиразин-2-карбоксамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4,5-дифторфенил)-5-(дифторметил)пиразин-2-карбоксамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4,5-дифторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4,5-дифторфенил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид:

;

N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4,5-дифторфенил)-5-(фторметил)-пиразин-2-карбоксамид:

;

и их фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-метоксипиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой N-(3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-(трифторметил)-4a,5,7,7a-тетрагидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил)-5-(фторметил)пиразин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Определенные соединения в пределах объема настоящего изобретения включают соединения, названные ниже в разделе «Примеры», и их фармацевтически приемлемые соли.

Используемый в настоящем описании термин «дифторэтил» относится к алкильной группе, имеющей два атома углерода и замещенной двумя атомами фтора. Примерами данной группы являются CH₃-CF₂-, CH₂F-CHF- и CHF₂-CH₂-. В настоящем изобретении группа предпочтительно представляет собой CH₃-CF₂-.

Соединение формулы (I) не ограничивается определенным изомером и включает все возможные изомеры (такие как кето-енольный изомер, имин-енаминовый изомер и ротамер) и их смеси. Например, соединение формулы (I) включает следующие таутомеры:

Соединения по настоящему изобретению содержат три хиральных центра, локализующихся на тетрагидрофуро-тиазинильном кольце внутри формулы (I). Стереохимическая конфигурация в каждом из этих хиральных центров представляет собой предпочтительно S, т.е., они представляют собой (4aS,5S,7aS) стереоизомеры. Во избежание сомнений, (4aS,5S,7aS) стереоизомеры по настоящему изобретению могут присутствовать в виде смеси с одним или более других возможных стереоизомеров, например, в рацемической смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), которое является стереохимически чистым в хиральных центрах (4aS,5S,7aS). В контексте настоящего описания, термин «стереохимически чистое» обозначает соединение, которое имеет 80% масс. или более стереоизомера (4aS,5S,7aS), и 20% масс. или менее других стереоизомеров. В еще одном варианте осуществления, соединение формулы (I) имеет 90% масс. или более стереоизомера (4aS,5S,7aS) и 10% масс. или менее других стереоизомеров. В еще одном варианте осуществления, соединение формулы (I) имеет 95% масс. или более стереоизомера (4aS,5S,7aS) и 5% масс. или менее других стереоизомеров. В еще одном варианте осуществления, соединение формулы (I) имеет 97% масс. или более стереоизомера (4aS,5S,7aS) и 3% масс. или менее других стереоизомеров.

Хотя в настоящем описании могут присутствовать кристаллические полиморфы соединения, соединение аналогичным образом не ограничивается им и может присутствовать в форме одиночного кристалла или в формах смеси одиночных кристаллов. Соединение может представлять собой ангидрид или гидрат. Любая из этих форм включена в притязания настоящего описания изобретения.

Настоящее изобретение также включает изотопно меченные соединения, которые идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, фосфора, хлора, технеция и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ³²P, ^99mTc, ¹²³I и ¹³¹I.

Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые производные (например, соли) указанных соединений, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема настоящее изобретения. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H и/или ¹⁴C, используются в анализах лекарственных средств и/или распределения в ткани субстрата. Изотопы ³H и ¹⁴C считаются полезными вследствие легкости их получения и возможности выявления. Изотопы ¹¹C, ¹⁵O и ¹⁸F считаются полезными при PET (позитронной эмиссионной томографии), и изотопы ^99mTc, ¹²³I и ¹³¹I считаются полезными при SPECT (одиночнофотонной эмиссионной компьютерной томографии), все полезны при визуализации мозга. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как ²H, могут обеспечить определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической устойчивости, например, увеличенного периода полувыведения in vivo или сниженных потребностей в дозировке, и, следовательно, считаются полезными в некоторых ситуациях. Изотопно меченные соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть в целом получены проведением процедур, описанных в «Схемах», и/или ниже в разделе «Примеры», замещением легкодоступным изотопно меченным реагентом не-изотопно меченным реагентом.

Конденсированное производное аминодигидротиазина формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные в публикации Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 766, 1-19. Определенные примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли неорганических кислот (такие как сульфаты, нитраты, перхлораты, фосфаты, карбонаты, бикарбонаты, гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды и гидройодиды), органические карбоксилаты (такие как ацетаты, оксалаты, малеаты, тартраты, фумараты, цитраты, малонаты и лактаты), органические сульфонаты (такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и камфорсульфонаты), соли аминокислот (такие как аспартаты и глутаматы), соли четвертичных аминов, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и соли калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и соли кальция).

Соединение формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением может быть при необходимости превращено в фармацевтически приемлемую соль обычным способом. Соль может быть получена способом, в котором соответствующим образом комбинируются способы, обычно используемые в области органической синтетической химии, и тому подобные. Определенные примеры способа включают нейтрализационное титрование свободного раствора соединения по настоящему изобретению раствором кислоты.

Конденсированное производное аминодигидротиазина формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль в соответствии с настоящим изобретением могут представляет собой его сольват. Примеры сольвата включают гидрат.

Соединение формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением может быть при необходимости превращено в сольват подверганием соединения по существу известной реакции образования сольвата.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении.

Конденсированное производное аминодигидротиазина или его фармацевтически приемлемая соль или сольват в соответствии с настоящим изобретением оказывает превосходный ингибирующий эффект на продукцию Aβ или ингибирующий эффект на BACE1 и полезно в качестве профилактического или терапевтического средства при нейродегенеративном заболевании, вызванном Aβ, характерным примером которого является деменция типа Альцгеймера. Соединения по изобретению снижают уровень и Aβ40, и Aβ42. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут оказывать ингибирующий эффект на BACE 2.

Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования продукции белка амилоида-β.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования бета-сайта фермента 1, расщепляющего белок-предшественник амилоида-β (BACE 1).

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения нейродегенеративного заболевания. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают деменцию типа Альцгеймера (AD), синдром Дауна, цереброваскулярную амилоидную ангиопатию (CAA), легкое когнитивное нарушение (MCI), потерю памяти, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, наследственное церебральное кровоизлияние с амилоидозом и другие дегенеративные деменции, такие как деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменция, связанная с супрануклеарным параличом, деменция, связанная с кортикальной базальной дегенерацией, деменция, связанная с болезнью Паркинсона (PD) и деменция, связанная с типом AD с диффузными тельцами Леви. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой деменцию типа Альцгеймера (AD).

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или прифилактики нейродегенеративного заболевания, такого как деменция типа Альцгеймера (AD), синдром Дауна, цереброваскулярная амилоидная ангиопатия (CAA), легкое когнитивное нарушение (MCI), потеря памяти, пресенильная деменция, сенильная деменция, наследственное церебральное кровоизлияние с амилоидозом и другие дегенеративные деменции, такие как деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменция, связанная с супрануклеарным параличом, деменция, связанная с кортикальной базальной дегенерацией, деменция, связанная с болезнью Паркинсона (PD) и деменция, связанная с типом AD с диффузными тельцами Леви. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой деменцию типа Альцгеймера (AD).

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования продукции белка амилоида-β и/или лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания, такого как деменция типа Альцгеймера (AD), синдром Дауна, цереброваскулярная амилоидная ангиопатия (CAA), легкое когнитивное нарушение (MCI), потеря памяти, пресенильная деменция, сенильная деменция, наследственное церебральное кровоизлияние с амилоидозом и другие дегенеративные деменции, такие как деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменция, связанная с супрануклеарным параличом, деменция, связанная с кортикальной базальной дегенерацией, деменция, связанная с болезнью Паркинсона (PD) и деменция, связанная с типом AD с диффузными тельцами Леви. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой деменцию типа Альцгеймера (AD). «Эффективное количество» означает количество, достаточное для обеспечения благоприятного воздействия на индивида, или по меньшей мере для вызова изменения состояния индивида.

Дополнительные состояния, при которых могут быть введены соединения настоящего изобретения, включают диабет 2 типа, болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD), повреждение периферического нерва, периферическую нейропатию, прогрессирующий надъядерный паралич, удар, амиотрофический латеральный склероз (ALS), аутоиммунные заболевания, воспаление, артериальный тромбоз, тревожные расстройства, психические расстройства, эпилепсию, эпилептические припадоки, конвульсии, стрессовые состояния, сосудистый амилоидоз, Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, почесуху, энцефалопатию, спинально-церебеллярную атаксию, Вильсона болезнь, базедову болезнь, болезнь Хантингтона, синдром Уипла, болезнь Костманна, глаукому, наследственный геморрагический инсульт с амилоидозом, геморрагический инсульт с амилоидозом, сосудистый амилоидоз, черепно-мозговое воспаление, синдром умственной отсталости, синдром Туретта, миозит с включёнными тельцами, депрессия, биполярное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство.

В еще одном аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения диабета 2 типа. В еще одном аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета 2 типа.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета 2 типа.

В еще одном аспекте настоящее изобретение, кроме того, относится к способу ингибирования продукции белка амилоида-β и/или лечения или профилактики диабета 2 типа, включающему введение нуждающемуся в нем человеку терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) ли его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем. Композиция может быть представлена в любой подходящей форме в зависимости от предполагаемого способа введения. Она может, например, быть в форме таблетки, капсулы или жидкости для перорального введения или раствора или суспензии для парентерального введения.

Конденсированное производное аминодигидротиазина или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с настоящим изобретением может быть составлено обычным способом. Предпочтительные примеры лекарственной формы включают таблетки, покрытые таблетки, такие как таблетки с пленочным покрытием или таблетки с сахарным покрытием, мелкие гранулы, гранулы, порошки, капсулы, сиропы, пастилки, ингаляционные средства, суппозитории, инъекционные препараты, мази, глазные капли, нозальные капли, ушные капли, горячие компрессы и лосьоны.

Эти твердые препараты, такие как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, могут содержать в целом от 0,01 до 100% масс., и предпочтительно, от 0,1 до 100% масс. конденсированного производного аминодигидротиазина или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с настоящим изобретением качестве активного ингредиента.

Активный ингредиент включают в состав смешиванием ингредиентов, в целом используемых в качестве материалов для фармацевтического препарата, и добавлением эксципиента, разрыхлителя, связывающего агента, смазывающего вещества, красителя и обычно используемого корригента и добавлением стабилизатора, эмульгатора, усилителя поглощения, поверхностно-активного вещества, регулятора pH, консерванта и при необходимости антиоксиданта, например, с использованием обычного способа. Примеры таких ингредиентов включают животные и растительные масла, такие как соевое масло, говяжье сало и синтетический глицерид; углеводороды, такие как жидкий парафин, сквален и твердый парафин; сложноэфирные масла, такие как октилдодецил миристат и изопропил миристат; высшие спирты, такие как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт; кремнийорганическую смолу; силиконовое масло; поверхностно-активные вещества, такие как сложный эфир жирной кислоты полиоксиэтилена, сложный эфир жирной кислоты и сорбитана, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло и блок сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена; растворимые в воде полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза; низшие спирты, такие как этанол и изопропанол; полиатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит; сахара, такие как глюкоза и сахароза; неорганические порошки, такие как кремневый ангидрид, силикат магния алюминия и силикат алюминия; и очищенную воду. Примеры эксципиента включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния. Примеры используемого связывающего агента включают поливиниловый спирт, поливиниловый простой эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок сополимер полипропиленгликоля-полиоксиэтилена и меглумин. Примеры используемого разрыхлителя включают крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин и карбоксиметилцеллюлозу кальция. Примеры используемого смазывающего вещества включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и гидрогенизированное растительное масло. Примеры используемого красителя включают те, которые разрешены для добавления в фармацевтические средства. Примеры используемого корригента включают порошок какао, ментол, эмпазм, мятное масло, борнеол и коричный порошок. Очевидно, что ингредиенты не ограничиваются указанными выше дополнительными ингредиентами.

Например, пероральный препарат получают добавлением конденсированного производного аминодигидротиазина или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с настоящим изобретением в качестве активного ингредиента, эксципиента и при необходимости связывающего агента, разрыхлителя, смазывающего вещества, красителя, корригента и тому подобных, и затем формованием смеси в порошок, мелкие гранулы, гранулы, таблетки, покрытые таблетки, капсулы или тому подобные обычным способом. Очевидно, что таблетки или гранулы могут быть соответствующим образом покрыты, например, при необходимости покрыты сахаром.

Например, сироп или инъекционный препарат получают обычным способом добавления регулятора pH, солюбилизатора, изотонизирующего агент и тому подобных, и при необходимости солюбилизирующего агента, стабилизатора и тому подобных. Инъекционный препарат может представлять собой предварительно полученный раствор или может представлять собой сам порошок или порошок, содержащий подходящую добавку, который растворяют перед применением. Инъекционный препарат может обычно содержать от 0,01 до 100% масс., и предпочтительно, от 0,1 до 100% масс. активного ингредиента. Кроме того, жидкий препарат для перорального введения, такой как суспензия или сироп, может содержать обычно от 0,01 до 100% масс., и предпочтительно, от 0,1 до 100% масс. активного ингредиента.

Например, наружный препарат может быть получен любым обычным способом без определенных ограничений. В качестве материала основы может использоваться любой из различных материалов, обычно используемых для фармацевтического средства, препарат общего воздействия, косметический препарат или тому подобные. Примеры материала основы включают материалы, такие как животные и растительные масла, минеральные масла, сложноэфирные масла, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовые масла, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, полиатомные спирты, растворимые в воде полимеры, минералы глины и очищенная вода. При необходимости может добавляться регулятор pH, антиоксидант, хелатообразующий агент, консервант и фунгицид, краситель, отдушка и тому подобные. Кроме того, при необходимости могут смешиваться ингредиенты, такие как ингредиент, оказывающий эффект индукции дифференциации, усилитель кровотока, бактерицидное средство, противовоспалительное средство, клеточный активатор, витамин, аминокислота, увлажнитель и кератолитический агент.

Доза конденсированного производного аминодигидротиазина или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с настоящим изобретением варьируется, например, в соответствии со степенью симптомов, возрастом, полом, массой тела, способом введения, типом соли и определенным типом заболевания. Обычно, активный ингредиент перорально вводится взрослому в количестве примерно от 30 мкг до 10 г, предпочтительно, от 100 мкг до 5 г, и предпочтительнее, от 100 мкг до 1 г в день, или вводится взрослому инъекцией в количестве примерно от 30 мкг до 1 г, предпочтительно, от 100 мкг до 500 мг, и предпочтительнее, от 100 мкг до 300 мг в день, соответственно одной или несколькими дозами.

Соединения формулы (I) могут использоваться в комбинации с другими терапевтическими средствами, например, лекарственными средствами, заявленными как полезные или в качестве средств лечения, модифицирующих заболевание, или симптоматических средств, нейродегенеративного заболевания, такого как болезнь Альцгеймера. Таким образом, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему в комбинации первый активный ингредиент, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере еще один активный ингредиент, полезный при лечении нейродегенеративного заболевания. В одном варианте осуществления изобретения, нейродегенеративное заболевание представляет собой деменцию типа Альцгеймера (AD). Подходящими примерами такого дополнительного активного ингредиента могут быть симптоматические средства, например, те, которые, как известно, модифицируют холинергическую передачу, такие как агонисты M1 и M3 мускариновых рецепторов или аллостерические модуляторы, M2 мускариновые антагонисты, M4 агонисты или положительные аллостерические модуляторы (PAM), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такие как тетрагидроаминоакридин, донепезил гидрохлорид и ривастигмин), агонисты никотиновых рецепторов или аллостерические модуляторы (такие как α7 агонисты или аллостерические модуляторы или агонисты α4β2 или аллостерические модуляторы), агонисты PPAR (такие как агонисты PPARγ), агонисты или частичные агонисты 5-HT₄ рецепторов или, антагонисты H3-гистаминовых рецепторов, антагонисты 5-HT₆ рецепторов или лиганды 5HT_1A рецепторов и антагонисты или модуляторы NMDA (N-Метил-D-Аспартата) рецепторов, 5-HT_2A антагонисты, 5-HT₇ антагонисты, агонисты D1 допаминовых рецепторов или PAM, агонисты D4 допаминовых рецепторов или РАМы, агонисты D5 допаминовых рецепторов или PAM (положительные аллостерические модуляторы), инверсионные агонисты или отрицательные аллостерические модуляторы GABA-A α5 (NAM), агонисты GABA-A α2/3 или PAM, модуляторы mGluR2 (PAM или NAM), mGluR3 PAM, mGluR5 PAM, ингибиторы PDE (фосфодиэстеразы) 1, ингибиторы PDE 2, ингибиторы PDE 4, ингибиторы PDE 5, ингибиторы PDE 9, ингибиторы PDE 10, ингибиторы GlyT1, ингибиторы DAAO (оксидазы D-аминокислот), ингибиторы ASC1, модуляторы AMPA, активаторы или ингибиторы SIKT1, антагонисты AT4, антагонисты GalR1, лиганды GalR3, антагонисты аденозиновых A1-рецепторов, антагонисты аденозиновых A2a рецепторов, антагонисты или агонисты адренергических α2A-рецепторов, селективные и неселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (SNRI), или потенциальное модифицирующее течение заболевания, такие как ингибиторы или модуляторы гамма-секретазы, активаторы или модуляторы альфа-секретазы, ингибиторы агрегации амилоида, антитела к амилоиду, ингибиторы агрегации тау или ингибиторы фосфорилирования/киназы тау, активаторы дефосфорилирования тау/фосфатазы, ингибиторы митоген-активированной протеинкиназы киназы 4 (MKK4/MEK4/MAP2K4), ингибиторы c-Jun N-концевой киназы (JNK), ингибиторы казеинкиназы, ингибиторы MK2 (митоген-активированной активированной протеинкиназой протеинкиназы 2), ингибиторы MARK (киназы, регулирующей аффинитет микротрубочек), ингибиторы CDK5 (циклин-зависимой киназы 5), ингибиторы GSK-3 (киназы-3 гликогенсинтазы) и ингибиторы тау-тубулин киназы-1 (TTBK1). Дополнительными примерами таких других терапевтических средств могут быть блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы HMG-CoA (3-гидрокси-3-метил-глутарил-CoA) редуктазы (статины) и средства, снижающие уровень липидов, имитаторы NGF (фактора роста нервов), антиоксиданты, лиганды GPR3, активаторы плазмина, активаторы неприлизина (NEP), активаторы IDE (инсулин-разрушающего фермента), агонисты мелатонина MT1 и/или MT2, лиганды TLX/NR2E1 (рецептора бесхвостой X), лиганды GluR1, антагонисты RAGE (рецептора для конечных продуктов поздних стадий глицирования), ингибиторы EGFR (рецепторов эпидермального фактора роста), лиганды FPRL-1 (формилпептид-подобного рецептора-1), антагонисты GABA (гамма-аминомасляной кислоты) и ингибиторы MICAL (молекулы, взаимодействующей с casL), например, ингибиторы оксоредуктазы, антагонисты/инверсионные агонисты CB1, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), противовоспалительные средства (например, средства, которые можно применять для лечения нейровоспаления или усилением, или снижением нейровоспаления), лиганды белка-предшественника амилоида (APP), вакцины и/или антитела к амилоиду, средства, которые стимулируют или усиливают отток и/или клиренс амилоида, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), антагонисты EP2, ингибиторы 11-бета HSD1 (гидроксистероид-дегидрогеназы), агонисты печеночных X рецепторов (LXR) PAM, имитаторы и/или лиганды и/ил энхансеры и/или ингибиторы связанного с рецепторами липопротеина белка (LRP), ингибиторы бутирилхолинэстеразы, антагонисты кинуриновой кислоты и/или ингибиторы кинуренинаминотрансферазы (KAT), антагонисты орфанина FQ/ноцицептина (NOP)/опиоид-подобного рецептора 1 (ORL1), лиганды транспортера возбуждающих аминокислот (EAAT) (активаторы или ингибиторы) и ингибиторы ингибитора-1 активатора плазминогена (PAI-1), агонисты ниацина и/или GPR109 или PAM в комбинации со средствами, снижающим уровень холестерина и/или ингибиторами HMGCoA редуктазы (статинами), димеболин или аналогичные средства, антигистаминные препараты, средства, связывающие металлы/хелатирующие агенты, антибиотики, стимуляторы секреции гормона роста, средства, снижающие уровень холестерина, витамин E, ингибиторы всасывания холестерина, стимуляторы и/или активаторы оттока холестерина и средства, повышающие секрецию инсулина.

В одном варианте осуществления настояще