Разлагаемый удаляемый имплантат для непрерывного высвобождения активного соединения

Разлагаемый удаляемый имплантат для непрерывного высвобождения активного соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к имплантируемому депонирующему полимерному устройству, которое легко вводится в подкожную область, извлекается, если возникает необходимость, и разлагается, когда функция доставки лекарственного средства завершена. Может быть включено одно или множество лекарственных средств. Устройство предоставляет такую степень гибкости, при которой загрузку лекарственного средства и полимерные свойства, выбранные для матрикса, можно подобрать индивидуально, чтобы лекарственное средство отвечало специфическим потребностям пациента.

Уровень техники

Имплантируемые устройства для доставки лекарственных средств известны в данной области. Устройство имплантируют в организм человека или животного хирургическим путем, и далее лекарственное средство высвобождается наиболее эффективным образом. Такие имплантируемые системы доставки лекарственных средств особенно пригодны для доставки лекарственных средств с постоянной скоростью в течение продолжительных периодов времени. Примеры имплантатов для доставки лекарственных средств такого типа включают Norplant®, Lupron Depot® и Gliadel Wafer®.

В известной области имплантируемых систем доставки лекарственных средств активный ингредиент заключен в материал матрикса, который имеет цилиндрическую форму достаточно малого размера для подкожной имплантации посредством полой иглы. Недостаток таких систем доставки заключается в том, что существует период задержки между имплантацией и доставкой лекарственного средства вследствие того, что жидкостям организма приходится проникать в имплантат и разлагать полимерный матрикс. Это также зачастую ведет к нарушениям в профиле высвобождения.

Кроме того, ни одна из таких систем не была рассчитана на то, чтобы доставлять два или более лекарственных средств одновременно. Применение имплантируемой системы доставки лекарственных средств кардинально бы возросло, если бы это стало доступным. Нередко лечение болезненного состояния становится более эффективным, когда терапия включает два или более активных средств, которые могут действовать совместно более всесторонним, синергическим или более дополняющим друг друга образом. Примером этого могло бы быть лечение или профилактика инфекции, когда представители двух разных классов антибиотиков высвобождаются из единой депонирующей системы. Активность каждого антибиотика нацелена на разные бактериальные штаммы и, таким образом, обеспечивает более широкого действия терапию. Другим примером применения была бы доставка обезболивающих лекарственных средств. Непрерывное высвобождение обезболивающих средств может обеспечить долгие безболезненные периоды времени для пациента, что является значительным достижением по сравнению с подъемами и падениями концентрации лекарственного средства в плазме, присущими пероральной терапии. Кроме того, результатом непрерывного высвобождения многочисленных обезболивающих лекарственных средств, имеющих различные механизмы действия, может стать значительно более эффективное устранение боли.

Еще более убедительный пример мультилекарственного депо можно найти при лечении инфекционных заболеваний, например, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и HBV (вирус гепатита B). Для стандартной терапии при ВИЧ требуется "коктейль" по меньшей мере из трех лекарственных средств. Терапия с непрерывным высвобождением при ВИЧ может значительно способствовать соблюдению предписанного режима терапии (уменьшение применения таблеток) и уменьшению риска развития невосприимчивости к терапевтическим активным веществам. Ценность такой терапии дополнительно бы возросла, если бы имплантируемая лекарственная форма с непрерывным высвобождением содержала все компоненты коктейля из лекарственных средств, а не содержала одно средство с непрерывным высвобождением, с приемом других средств перорально. Другими инфекционными заболеваниями, которые выиграли бы от такого типа терапии, являются малярия, грипп, туберкулез и гепатит C. Мультилекарственное депо также можно было бы использовать в профилактической практике для популяций высокого риска, например, при профилактике ВИЧ-инфекций.

Разделение лекарственной формы двух активных веществ может существенно усилить стабильность, увеличить загрузку каждого лекарственного средства и предоставляет гибкость состава, при которой одно лекарственное средство может быть включено в рецептуру для более быстрого или более медленного высвобождения, или дозировка одного лекарственного средства увеличивается или уменьшается в зависимости от состояния пациента.

Способность извлекать устройство после имплантации является важной вследствие того, что многие лекарственные средства с непрерывным высвобождением являются сильнодействующими и могут вызвать тяжелые, даже угрожающие жизни, реакции. Даже совместное прессование микрочастиц или пеллетов, как описано в US 2001/0026804, не гарантирует, что устройство является удаляемым вследствие того, что поскольку одно устройство находится в контакте с физиологической средой, пеллеты или микрочастицы вскоре отделяются друг от друга, делая невозможным полное извлечение.

В US2004/0082937 описано имплантируемое устройство для контролируемого высвобождения гормона. Устройство включает субстрат с множеством резервуаров, каждый из которых содержит систему высвобождения, которая является электрически контролируемой. В US2006/0269475 описана полимерная многослойная структура, имеющая заранее заданный особый профиль, изготовленный посредством микротехнологии, содержащий заранее заданные резервуары и каналы, содержащие лекарственное средство. Полимерная многослойная структура является биоразлагаемой, но обладает большим сроком жизни, чем время проводимой терапии. Геометрический профиль полимерной структуры контролирует доставку терапевтических средств все время, пока продолжается доставка терапевтических средств. Устройство производят из слоев, которые сплавляются вместе при повышенной температуре, что может вызвать значительную деформацию формы резервуара, ведущую к значительным изменениям в суммарной загрузке лекарственного средства в устройство или в скорости высвобождения лекарственного средства. Кроме того, этот подход к загрузке устройства лекарственным средством с использованием пустот или каналов обладает ограниченной емкостью для лекарственного средства.

Краткое описание фигур

Фиг.1

Экструдированная из поли(диоксанона) и обработанная лазером трубка. Диаметр отверстий составляет 50 микрон, число рядов отверстий составляет 40, число отверстий в ряду составляет 60. Общее число отверстий составляет 2400. Общая длина трубки составляет 30 мм, и общая длина трубки, содержащая отверстия, составляет 20 мм. Внутренний диаметр трубки составляет 3 мм.

Фиг.2

Поперечное сечение электроспряденной поли(диоксаноновой) трубки. Толщина стенки составляет 500 микрон. Внутренний диаметр составляет 2 мм.

Фиг.3

Поверхность электроспряденной поли(диоксаноновой) трубки. Волокна расположены хаотично, и размер отверстий, образованных сетью волокон, находится в диапазоне от 1 до 20 микрон.

Фиг.4

Оптические микрофотографии микрочастиц, содержащих 70% масс./масс. TMC278 и 30% масс./масс. PLGA 50/50 1A. Увеличение 100×.

Фиг.5

Оптическая микрофотография микрочастиц, содержащих 70% масс./масс. TMC114 и 30% масс./масс. PLGA 50/50 2A. Увеличение 500×.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к разлагаемому, удаляемому, фармацевтическому имплантату для непрерывного высвобождения одного или нескольких лекарственных средств у индивидуума, где фармацевтический имплантат состоит из трубки, состоящей из наружной стенки, сделанной из разлагаемого полимера, полностью окружающей полость, где наружная стенка имеет множество отверстий, и где полость содержит один или несколько наборов микрочастиц, в которых микрочастицы содержат активное вещество или комбинацию двух или более активных веществ, и где размер микрочастиц выбран таким образом, что большинство микрочастиц не может пройти через отверстия.

Трубка состоит из разлагаемого полимера. Микрочастицы содержат активный ингредиент или комбинацию двух или более активных ингредиентов и разработаны таким образом, чтобы они высвобождали активный ингредиент при контакте с жидкостями организма. Разлагаемый полимер, из которого изготовлена трубка, выбран таким образом, что он по существу не разлагается до тех пор, пока не произошло по существу полное высвобождение активного ингредиента или ингредиентов из микрочастиц. Выбор типа микрочастиц и их относительного количества обусловлен специфическими потребностями пациента.

В настоящем документе термин «разлагаемый» или «биоразлагаемый» означает разлагаемый субъектом, в частности животным, более конкретно человеком, использующим имплантат по настоящему изобретению. Процесс разложения у индивидуума может быть, например, ферментативным или гидролитическим процессом.

В одном из вариантов осуществления трубка содержит два или более наборов микрочастиц, каждый набор содержит отличный от других активный ингредиент. Это позволяет создать мультидепонирующую систему, в которую необходимо ввести комбинацию лекарственных средств. В конкретном варианте осуществления мультидепонирующая система содержит по меньшей мере два и, в частности три, анти-ВИЧ препарата, и имплантат применяют в анти-ВИЧ терапии, которая основана на введении комбинации анти-ВИЧ препаратов.

Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к разлагаемому удаляемому фармацевтическому имплантату для непрерывного высвобождения одного лекарственного средства у индивидуума, где фармацевтический имплантат состоит из трубки, содержащей наружную стенку из разлагаемого полимера, полностью окружающей полость, где наружная стенка имеет множество отверстий, и где полость содержит один или несколько наборов микрочастиц, в которых микрочастицы содержат указанное лекарственное средство, и где размер микрочастиц выбран таким образом, что большинство микрочастиц не может пройти через отверстия. В частности, полость содержит один набор микрочастиц, которые содержат лекарственное средство.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к разлагаемому удаляемому фармацевтическому имплантату для непрерывного высвобождения двух лекарственных средств у индивидуума, где фармацевтический имплантат состоит из трубки, содержащей наружную стенку из разлагаемого полимера, полностью окружающей полость, где наружная стенка имеет множество отверстий и где полость содержит два набора микрочастиц, каждый из которых содержит различные лекарственные средства, и где размер микрочастиц выбран таким образом, что большинство микрочастиц не может пройти через отверстия.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к разлагаемому удаляемому фармацевтическому имплантату для непрерывного высвобождения двух или более лекарственных средств у индивидуума, где фармацевтический имплантат состоит из трубки, содержащей наружную стенку из разлагаемого полимера, полностью окружающую полость, где наружная стенка имеет множество отверстий, и где полость содержит один или несколько наборов микрочастиц, которые содержат указанные лекарственные средства, где набор микрочастиц содержит все лекарственные средства, содержит комбинацию двух или более лекарственных средств, но не все лекарственные средства, или содержит одно лекарственное средство, и где размер микрочастиц выбран таким образом, что большинство микрочастиц не может пройти через отверстия. В одном из вариантов осуществления, когда набор микрочастиц содержит все лекарственные средства, тогда предпочтительно в имплантате присутствует только один набор микрочастиц. В одном из вариантов осуществления каждый набор микрочастиц содержит отличное от других лекарственное средство.

Стенка трубки содержит отверстия, позволяющие физиологической жидкости проникнуть во внутреннюю полость, таким образом, позволяя физиологической жидкости экстрагировать лекарственное средство или лекарственные средства из микрочастиц и дополнительно облегчают диффузию физиологической жидкости, загруженной лекарственным средством, из внутренней части трубки во внешнее пространство. Отверстия сформированы таким образом, чтобы позволить проникновение физиологической жидкости, но они слишком малы для того, чтобы микрочастицы просочились из внутренней части трубки. Некоторые микрочастицы могут выйти из имплантата, но размер отверстий и размер микрочастиц спроектированы таким образом, что большинство их заперто в полости имплантата. То, что большинство микрочастиц заперто в полости имплантата, означает, что по меньшей мере 85% масс./масс. микрочастиц заперто в полости имплантата; предпочтительно по меньшей мере 90% масс./масс.; более предпочтительно по меньшей мере 95% масс./масс.; даже более предпочтительно по меньшей мере 98% масс./масс. или 99% масс./масс. микрочастиц заперто в полости имплантата. В одном из вариантов осуществления размер микрочастиц выбран таким образом, что микрочастицы не могут пройти через отверстия.

Там, где присутствует более одного набора микрочастиц, каждый набор микрочастиц может быть спроектирован так, чтобы разлагаться в диапазоне скоростей посредством изменения свойств полимера, применяемого в производстве каждой из микрочастиц в наборе. Это обеспечивает доставку лекарственного средства на протяжении продолжительного периода времени. Скорость разложения полимера, из которого состоит цилиндрическая трубка меньше, чем скорость разложения микрочастиц. Это обеспечивает то, что имплантат с его содержимым можно изъять в случае возникновения нежелательных явлений.

Таким образом, имплантируемый удаляемый разлагаемый имплантат по настоящему изобретению функционирует как депонирующая система, которая может доставлять один или несколько активных ингредиентов в течение продолжительного периода времени. Имплантат по изобретению является перфорированной трубкой, которая содержит один или несколько наборов микрочастиц, каждый набор микрочастиц содержит одно или несколько активных средств. Выбор типов активных веществ для доставки, а также скорость, с которой они доставляются, можно подобрать, исходя из потребностей пациента.

Трубка, заключающая в себе микрочастицы, состоит из биологически совместимого биоразлагаемого полимера. Необходимо тщательно выбирать материал композиции трубки, таким образом, чтобы трубка разлагалась после разложения микрочастиц. Это позволяет изъять систему доставки лекарственного средства в случае возникновения нежелательного явления. Биоразлагаемые полимеры легко распадаются на маленькие сегменты под воздействием влажной ткани организма. Эти сегменты затем или абсорбируются организмом, или выходят из организма. Более конкретно, подвергнутые биоразложению сегменты не вызывают постоянную хроническую реакцию на инородное тело вследствие того, что они абсорбируются организмом или выходят из организма, таким образом, что никакого постоянного следа или остатка сегмента не остается в организме. Биоразлагаемые полимеры можно также обозначить, как биорассасывающиеся полимеры, и оба термина можно использовать взаимозаменяемо в контексте настоящего изобретения.

Подходящие биологически совместимые биоразлагаемые полимеры включают алифатические сложные полиэфиры, полиаминокислоты, сополимеры простых и сложных эфиров, полиалкиленоксалаты, полиамиды, полииминокарбонаты, полиортоэфиры, сложные полиоксаэфиры, сложные полиамидоэфиры, сложные полиоксаэфиры, содержащие аминогруппы, полиангидриды, полифосфазены и их смеси. Для целей настоящего изобретения алифатические сложные полиэфиры в качестве неограничивающих примеров включают гомополимеры и сополимеры лактида (включая d-, l- и мезо-молочную кислоту, и d-, l- и мезо-лактид), гликолид (включая гликолевую кислоту), ε-капролактон, п-диоксанон (1,4-диоксан-2-он) и триметилен карбонат. В одном из вариантов осуществления биологически совместимые биоразлагаемые полимеры являются сополимерами лактида (включая d-, l- и мезо-молочную кислоту и d-, l- и мезо-лактид) и гликолид (включая гликолевую кислоту). В другом варианте осуществления биологически совместимый биоразлагаемый полимер является гомополимером полидиоксанона.

В одном из вариантов осуществления трубка произведена посредством электростатического прядения. При электростатическом прядении электрическую силу применяют для трансформации растворов полимеров в волокна. Спряденные волокна чрезвычайно тонкие и беспорядочно ориентированы во всех направлениях. Волокна можно спрясть на мандрели таким образом, чтобы непрерывно добавлять волокна до тех пор, пока не образуется трубка. Диаметр мандрели определяет внутренний диаметр трубки с практической точки зрения для обеспечения способности вмещать достаточно микрочастиц и быть легко имплантируемой с применением троакара, диаметр мандрели должен находиться предпочтительно в диапазоне от 1 до 5 мм.

Толщину волокон можно контролировать посредством варьирования концентрации полимера в растворе, который подвергается электростатическому прядению. Однако для получения пригодных волокон требуется минимальная концентрация полимера, и вне определенной концентрации полимера невозможно спрясть пригодные волокна. Хотя диапазон может колебаться в зависимости от характеристической вязкости полимера, стандартный диапазон составляет 1-30% масс./об.

Как указано выше, дизайн трубки таков, что ее можно извлекать полностью с ее содержимым в случае нежелательного явления. Извлечение проводят посредством пальпирования места имплантации, нахождения трубки посредством прикосновения, произведения небольшого надреза кожи, примыкающей к трубке, и изъятия трубки через надрез. Предполагается, что трубка обладает механическими свойствами, позволяющими оставаться интактной во время этого процесса. Характеристическая вязкость полимера, применяемого для производства трубки, является самым важным фактором, влияющим на механические свойства. Чтобы достичь адекватных механических свойств, диапазон характеристической вязкости предпочтительно составляет 1,5-2,5 дл/г.

Пористость электростатически спряденной трубки (наличие отверстий в электростатически спряденной трубке) контролируется в большой степени толщиной стенок трубки и диаметром спряденного волокна. Более широкие стенки получают посредством большего количества волокон, накрученных на мандрель, создающих большую толщину. Благодаря беспорядочной ориентированности волокон в сети, которая формируется по мере добавления волокон, общая пористость трубки уменьшается. Присутствие пор необходимо ввиду того, что она обеспечивает возможность проникновения окружающей физиологической жидкости в трубку для облегчения диффузии активного средства или средств из микрочастиц внутрь. Пористость является мерой полых пространств в материале и определяется как доля или процент от общего объема, занятого мельчайшими открытыми пространствами. В форме уравнения пористость является объемом пустот, поделенным на общий объем, выраженный как дробное число от 0 до 1, или как процент от 0 до 100%. Пористость должна быть ограничена ввиду того, что внутри трубки должны располагаться микрочастицы. С другой стороны, пористость не может быть минимизирована до размера, когда у физиологической жидкости создается препятствие для проникновения внутрь трубки. Оптимально пористость должна быть в диапазоне от 60 до 90%, и это можно осуществить при изготовлении трубок с толщиной стенок в диапазоне от 50-500 микрон. Например, этим способом можно получать отверстия в диапазоне от 1 до 20 микрон. Кроме того, толщина стенки не должна быть настолько избыточна, чтобы понижать гибкость трубки.

Альтернативно, трубку можно изготовить посредством экструзионного процесса, с последующим лазерным сверлением дырочек (отверстий) заранее определенного размера в заранее определенном профиле. Как описано выше, полимер, который применяют для производства трубки, является биоразлагаемым. Предпочтительным биоразлагаемым полимером является тот, который является мягким и поэтому гибким. Примерами полимеров в этой предпочтительной группе являются поликапролактон и полидиоксанон. В этом случае наиболее важным является выбор характеристической вязкости полимера. Характеристическая вязкость должна быть такой, которая позволяет легко экструдировать полимер и легко протравливать его лазером в заранее определенном профиле. В химии полимеров внутренняя вязкость связана с молярной массой через уравнение Марка-Хаувинка. Практическим способом для определения внутренной вязкости является определение с помощью вискозиметра Уббелоде. Характеристическая вязкость и внутренная вязкость тесно связаны. Внутренная вязкость определяется как характеристическая вязкость в пределе неограниченного разведения. На графике характеристическая вязкость против концентрации раствора, отрезок y (при c=0) равен внутренной вязкости. Как и в случае электростатического прядения, трубка должна обладать определенными механическими свойствами, чтобы ее можно было вынуть через незначительный разрез в случае нежелательного явления. Характеристическая вязкость полимера напрямую влияет на механические свойства трубки. Чтобы соответствовать всем этим критериям, диапазон характеристической вязкости полимера должен предпочтительно колебаться от 0,5 до 5 дл/г.

Чтобы достичь формы, подобной трубке, полимер экструдируют из экструдера, оборудованного соответствующим образом спланированной головкой. Для поддержания постоянного внутреннего диаметра через центр трубки можно продувать поток воздуха. Альтернативно, трубку можно экструдировать вдоль по мандрели нужного размера. Так же, как и в случае с электростатически спряденной трубкой, внутренний диаметр может колебаться от 1 до 5 мм. Минимальная толщина стенки составляет предпочтительно по меньшей мере 25 микрон; ниже этого значения стенка не будет обладать достаточной механической целостностью, и использование трубки было бы затруднительным. Максимальная толщина стенки предпочтительно не должна превышать 500 микрон; выше этого значения пространство внутри трубки будет ограничено ввиду того, что общий диаметр трубки ограничен для ее удобного расположения в подкожном пространстве. Кроме того, при большой толщине стенки гибкость трубки снижается в ущерб удобству пациента, а увеличение пути диффузии снижает скорость диффузии активного(ых) вещества(веществ) из внутренней части трубки. Предпочтительно диапазон толщины трубки составляет 50-500 микрон. Наружный диаметр трубки предпочтительно не должен превышать 5 мм; выше этого значения имплантат будет слишком большим для удобного расположения под кожей.

Поры (отверстия) протравливают в стенке трубки посредством травления с использованием низкоэнергетического лазера. Заготовка трубки насаживается на установку для лазерной обработки и подвергается действию энергии лазерных лучей для формовки имплантируемого устройства, имеющего желаемую геометрическую форму, или профиля, получаемого из нее. Низкая энергия важна, чтобы предотвратить нагревание полимера, что могло бы повлечь пониженную воспроизводимость формы и диаметра пор или даже привести к разложению полимера. На наружной поверхности трубки дырочки или поры имеют минимальный диаметр 10 микрон, поры с наименьшим диаметром, которые лазер способен воспроизводить при сверлении. Верхний предел диаметра можно определять по размеру частиц. Чтобы предотвратить потерю большинства микрочастиц через отверстия, необходимо, чтобы диаметр поры на внутренней поверхности трубки был меньше порядка величины, большего или такого же, как порядок величины наименьшего диаметра микрочастиц в распределении микрочастиц, применяемых в составе для заполнения трубки. (Лазерное травление может привести к тому, что диаметр отверстия на наружной поверхности трубки будет больше, чем диаметр отверстия на внутренней поверхности трубки.)

Профиль дырочек передается на устройство посредством шаблона. Шаблон, обладающий желаемой геометрией или профилем, помещают поверх субстрата, и лазерный луч передает предполагаемый профиль на субстрат. Установка для лазерной обработки содержит координированную многодейственную установку, которая передвигает лазерный луч в одном направлении, а субстрат в другом направлении во время травления. Лазерный луч проецируется через шаблон и охлаждает путем абляции биорассасывающийся материал, таким образом, передавая устройству геометрическую форму или конфигурацию, соответствующую шаблону. В условиях лазерной резки можно применять инертный газ, что минимизирует или устраняет эффекты, связанные с воздействием влаги и кислорода во время лазерной резки материала. Предпочтительно, лазерный луч дополнительно направлен через линзу до достижения им материала заготовки. Линза усиливает луч и более точно передает желаемый профиль или геометрическую форму субстрату. Также можно использовать лучевой гомогенизатор для создания более однородной энергии лазерного луча и поддержания консистенции энергии лазерного луча, когда луч попадает в субстрат. Энергию луча можно контролировать, уменьшая время лазерной резки.

Поры также можно образовать посредством включения в состав водорастворимого полутвердого поверхностно-активного полимера или водорастворимого твердого вещества в полимер стенки. Поры формируются, когда смешивающееся с водой или растворимое вещество вымывается наружу при контакте с водной средой. Процесс вымывания для формирования пор может предшествовать имплантации или, альтернативно, может происходить сразу после имплантации, когда физиологическая среда контактирует с поверхностью трубки. Подходящие водосмешиваемые или водорастворимые вещества включают фосфолипиды, жирные кислоты, твины, ПЭГ.

Микрочастицы, загруженные лекарственным средством, получают для заполнения внутренней части трубки. Под микрочастицей, загруженной лекарственным средством, понимают частицу, содержащую лекарственное средство, физически заключенное в полимер и имеющее размер частиц менее 1000 микрон. Микрочастицы могут быть микросферами, микрокапсулами или микрогранулами. Под микросферой понимают по существу сферическую микрочастицу, в которой лекарственное средство равномерно растворяется или заключено в полимере. Под микрокапсулой понимают по существу сферическую частицу, где лекарственное средство покрывают полимером. Под микрогранулой понимают микрочастицу неправильной формы, где активное вещество равномерно растворено или заключено в полимере.

Распределение размера частиц среди микрочастиц предпочтительно колеблется в диапазоне от приблизительно 1 до 1000 микрон, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 500 микрон, и даже более предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 250 микрон. Размер микрочастиц или распределение размера частиц можно измерять или определять техническими средствами, хорошо известными специалисту, такими как, например, лазерная дифракция или микроскопия. Как указано выше, размер микрочастиц предпочтительно связан с размером отверстий трубки, таким образом, чтобы эти два размера способствовали удержанию микрочастиц внутри трубки.

Чтобы минимизировать диапазон распределения размера частиц среди микрочастиц, микрочастицы можно просеивать перед тем, как их заключают в имплантаты по настоящему изобретению. Просеивание микрочастиц можно проводить посредством применения, например, обычного сита, хорошо известного специалисту.

Микрочастицы, загруженные лекарственным средством, можно получать, применяя какой-либо из большого числа известных процессов. Одним предпочтительным процессом, предпочтительным потому что в результате него образуются микрочастицы с высокой загрузкой лекарственного средства, является способ вращающегося диска, такой как процесс, описанный в US 7261529. Чтобы разместить как можно больше лекарственного средства на возможно наименьшем пространстве, минимизируя конечный размер имплантата, настоятельно рекомендуется достичь по меньшей мере 10% масс./масс. загрузки. Загрузки лекарственного средства от 60 до 80% масс./масс. являются предпочтительными. Для приготовления микрочастиц полимер, как правило, находится в растворе в подходящем растворителе. Подходящие растворители включают ацетон, этилацетат, хлороформ, метиленхлорид. Лекарственное средство, как правило, находится в растворе или суспензии, в подходящем растворителе.

Другим способом приготовления микрочастиц, загруженных лекарственным средством, является эмульсионный способ. Для приготовления микрочастиц посредством эмульсионного способа активное средство добавляют к раствору органического полимера в твердом или растворенном состоянии. Ускоренное перемешивание или воздействие ультразвуком равномерно диспергирует активное средство на всем протяжении раствора полимера. Органический раствор затем вливается в водный раствор, содержащий поверхностно-активное вещество для формирования мелких капелек полимера в водной фазе, и посредством постоянного помешивания органический растворитель выпаривается. Затем смесь перемещается в большой бак с водой и перемешивание продолжается для удаления оставшегося растворителя и укрепления мелких капелек в микрочастицы. Микрочастицы, загруженные лекарственным средством, можно собрать посредством фильтрации.

Под термином «лекарственное средство» понимают включение всех веществ, которые влияют на какой-либо биологический ответ. Термин «лекарственное средство» охватывает лекарственные средства, пригодные для любого млекопитающего, включая в качестве неограничивающего примера человека. Термин «лекарственное средство» в качестве неограничивающих примеров включает следующие классы лекарственных средств: терапевтические лекарственные средства, профилактические лекарственные средства и диагностические лекарственные средства. Примерами лекарственных средств, которые можно заключать в полимерный матрикс, являются наркотические обезболивающие, соли золота, кортикостероиды, гормоны, противомалярийные препараты, производные индола, лекарственные средства для лечения артрита, антибиотики, серосодержащие лекарственные средства, противоопухолевые лекарственные средства, лекарственные средства для лечения наркозависимости, лекарственные средства для контроля за весом, лекарственные средства, регулирующие работу щитовидной железы, анальгетики, антигипертензивные лекарственные средства, противовоспалительные средства, противокашлевые препараты, противоэпилептические препараты, антидепрессанты, антиаритмические средства, сосудорасширяющие средства, антигипертензивные диуретики, противодиабетические средства, антикоагулянты, противотуберкулезные средства, средства для лечения психических расстройств, средства для лечения болезни Альцгеймера, средства для лечения нарушений или синдромов центральной нервной системы, анти-ВИЧ лекарственные средства, противотуберкулезные лекарственные средства, средства для лечения гепатита. Вышеупомянутый перечень не предполагает быть исчерпывающим, а является только характерным показателем широкого разнообразия лекарственных средств, которые можно заключать в микрочастицы.

В настоящем документе термины «лекарственное средство», «активное вещество», «активное средство», «активный ингредиент», «соединение», «активное соединение» применяют как взаимозаменяемые.

Предпочтительным классом лекарственных средств являются те средства, которые применяют в лечении или профилактике ВИЧ, в частности в лечении ВИЧ. Они включают ингибиторы протеазы (PI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI и NtRTI). Другие классы являются ингибиторами проникновения в клетку, включающими ингибиторы слияния и ингибиторы интегразы. Для лечения ВИЧ предпочтительной является так называемая комбинированная высокоактивная антиретровирусная терапия (HAART). Она, как правило, включает каркас из двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании с NNRTI или PI. PI часто сочетаются с так называемым «активатором», таким как ритонавир.

Один из вариантов осуществления относится к имплантату, содержащему набор микрочастиц, содержащих NNRTI рилпивирин (также обозначаемый как "TMC278"), или его фармацевтически приемлемую соль, такую как соль соляной кислоты. Предпочтительным является рилпивирин (=свободное основание). Один из вариантов осуществления относится к имплантату, где один набор микрочастиц содержит NRTI, а другой набор микрочастиц содержит NNRTI.

Один из вариантов осуществления относится к имплантату, где один набор микрочастиц содержит NNRTI, а другой набор микрочастиц содержит PI.

Другой предпочтительный класс лекарственных средств составляют средства, которые применяют для лечения гепатита C. Они включают рибавирин, интерферон, ингибиторы протеазы HCV (вирус гепатита C), ингибиторы полимеразы HCV. Кроме того, предпочтительными являются комбинации.

Один из вариантов осуществления относится к имплантату, где микрочастицы содержат по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из ингибитора ВИЧ или ингибитора HCV.

Полимер, применяемый для производства микрочастиц, является биологически совместимым биоразлагаемым полимером. Подходящие биологически совместимые биоразлагаемые полимеры содержат алифатические сложные полиэфиры, полиаминокислоты, сополимеры простых и сложных эфиров, полиалкиленоксалаты, полиамиды, полииминокарбонаты, полиортоэфиры, сложные полиоксаэфиры, сложные полиамидоэфиры, сложные полиоксаэфиры, содержащие аминогруппы, полиангидриды, полифосфазены и их смеси. Для целей настоящего изобретения алифатические сложные полиэфиры в качестве неограничивающих примеров включают гомополимеры и сополимеры лактида (включа d-, l- и мезо-молочную кислоту и d-, l- и мезо-лактид), гликолид (включая гликолевую кислоту), ε-капролактон, п-диоксанон (1,4-диоксан-2-он) и триметилен карбонат (1,3-диоксан-2-он). В одном из вариантов осуществления биологически совместимые биоразлагаемые полимеры являются сополимерами лактида (включая d-, l- и мезо-молочную кислоту, и d-, l- и мезо-лактид) и гликолид (включая гликолевую кислоту). В другом варианте осуществления биологически совместимый биоразлагаемый полимер является сополимером лактида и гликолида с молярным процентом лактида, который колеблется в диапазоне от 85% до 50%.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения микрочастицы в дополнение к полимеру и одному или нескольким лекарственным средствам содержат поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества применяют для увеличения влажности гидрофобных компонентов, и они, как правило, являются амфифильными молекулами, которые содержат как гидрофильные, так и липофильные группы. Число гидролипидного баланса (HLB) применяют в качестве показателя соотношения этих групп. Это число находится в диапазоне от 0 до 60, определяя аффинность поверхностно-активного вещества для воды или масла. Числа HLB подсчитывают для неионных поверхностно-активных веществ с использованием молекулярных масс гидрофильных и гидрофобных частей молекулы, и эти поверхностно-активные вещества имеют числа в диапазоне от 0-20. Показатели HLB, которые связаны с ионными поверхностно-активными веществами, не подсчитываются, но им дают значение, основанное на относительном или сравнительном поведении поверхностно-активного вещества.

Поверхностно-активные вещества с числом HLB >10 имеют аффинность к воде (гидрофильные), а поверхностно-активные вещества с числом HLB <10 имеют аффинность к маслу (липофильные).

Поверхностно-активные вещества включают неионные поверхност