Слоистое устройство для доставки лекарственных средств

Слоистое устройство для доставки лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к слоистому устройству для доставки лекарственных средств в форме тонких листов для пероральной/трансбуккальной, трансмукозальной доставки активного лекарственного средства человеку или животному.

Введение лекарственных веществ в кровоток является сложной задачей в фармацевтике. Пероральное введение фармацевтических композиций характеризуется недостатками, включающими сложность удерживания активного агента в необходимом участке для абсорбции, потери лекарственного средства вследствие его разложения в кислотной среде желудка и снижение биодоступности вследствие метаболизма активного агента в печени, низкой растворимости и/или выведения активного агента.

Большой интерес представляет доставка лекарственного средства через слизистую оболочку полости рта. Щечная, десневая (например, десны, небо (например, твердое небо)) и сублингвальная (например, подъязычная) мембраны характеризуются рядом преимуществ для доставки активного компонента, по сравнению со стандартным пероральным введением активного компонента. Например, активные агенты, введенные через слизистую оболочку полости рта, быстро начинают действовать, достигают высокой концентрации в крови за короткий период времени, позволяют исключить пресистемный печеночный метаболизм и воздействие жидкостей желудочно-кишечного тракта.

В патентах US 4517173, 4572832, 4713243, 4900554 и 5137729 и опубликованных патентных заявках US 2001/0051186 и 2004/0006111, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок, описана доставка активных веществ через мембрану слизистой оболочки с помощью тонких пленочных композиций. Однако все еще существует необходимость в устройстве для доставки лекарственных средств, которое обеспечивает доставку неустойчивых и/или труднорастворимых активных ингредиентов через мембрану слизистой оболочки.

Краткое описание сущности настоящего изобретения

В настоящем изобретении предлагается слоистое устройство для доставки лекарственного средства, которое представляет собой форму тонких листов и включает внутреннюю и внешнюю стороны. Устройство включает (в порядке их расположения от внешней стороны к внутренней стороне) первый слой, причем первый слой является водонерастворимым, водонабухающим и водопроницаемым по крайней мере в набухшем состоянии, и второй слой, включающий терапевтическое количество водорастворимого лекарственного средства и водорастворимую мукоадгезивную пленку. Второй слой расположен таким образом, что вода, проникающая через указанный первый слой, солюбилизирует лекарственное средство, причем солюбилизированное лекарственное средство проникает через мембрану слизистой оболочки, когда внутренняя сторона контактирует с мембраной слизистой оболочки.

Краткое описание фигур

На фиг.1 представлен вид сбоку слоистого устройства для доставки лекарственного средства.

На фиг.2 представлен вид сбоку слоистого устройства для доставки лекарственного средства.

На фиг.3 представлен вид снизу слоистого устройства для доставки лекарственного средства.

На фиг.4-8 представлены графические результаты из раздела Примеры.

Подробное описание настоящего изобретения

Численные значения, приведенные в описании и формуле изобретения, прежде всего в отношении полимерных материалов, отражают средние значения для композиции, которая может содержать отдельные молекулы полимера с различными характеристиками. Кроме того, следует понимать, что численные значения включают численные значения, которые являются одинаковыми, если они приведены к одинаковому количеству значащих цифр, и численные значения, которые отличаются от указанного значения на величину, меньше экспериментальной ошибки метода, используемого для определения значения.

Термин "один вариант осуществления изобретения", "другой вариант осуществления изобретения", "вариант осуществления изобретения", "некоторые варианты осуществления изобретения", использованный в данном контексте, обозначает, что конкретный элемент (например, признак, структура, свойство и/или характеристика), описанный в связи с вариантом осуществления изобретения, включен по крайней мере в один вариант осуществления изобретения, описанный в данном контексте, и может присутствовать или отсутствовать в других вариантах осуществления изобретения. Кроме того, следует понимать, что описанный элемент (элементы) можно комбинировать любым пригодным способом в различных вариантах осуществления изобретения.

В предпочтительном устройстве для доставки лекарственного средства в форме тонких листов, тонкий лист должен обладать рядом важных свойств, а именно:

(1) способность содержать достаточное количество лекарственного средства для обеспечения терапевтической дозы в полоске, размер которой является пригодным для пользователя;

(2) обеспечение пригодного времени трансбуккального проникновения в ротовой полости для доставки активного агента через слизистую оболочку полости рта. Слишком продолжительные времена проникновения приводят к недостаточным уровням в крови, чтобы снизить или контролировать симптомы;

(3) способность перерабатывать слой в тонкую полоску без существенной деградации и/или потери активного агента в исходном составе;

(4) способность предотвращать деградацию или потерю активного агента в течение времени. Тонкая полоска должна характеризоваться пригодным сроком хранения, чтобы в процессе переработки, транспортировки и реализации потребителю сохранялись требуемые свойства, описанные в данном контексте;

(5) способность поддерживать активный ингредиент в форме раствора, для проникновения активного агента через поверхность слизистой оболочки и в кровоток;

(6) способность обеспечивать растворение лекарственного средства в слюне. Для растворения многих лекарственных средств необходим специфический диапазон pH, поэтому pH среды в абсорбционном участке и в слое активного агента необходимо поддерживать в требуемом диапазоне;

(7) способность поддерживать лекарственное средство в предпочтительной форме для повышения проницаемости. Незаряженные формы лекарственных средств, как правило, обладают большей проницаемостью, по сравнению с заряженными и солевыми формами. Часто проницаемость зависит от pH среды и природы лекарственного средства;

(8) способность поддерживать высокую концентрацию растворенного лекарственного средства в непосредственной близости со слизистой оболочкой полости рта и предотвращать вымывание и проглатывание лекарственного средства.

Устройство для доставки лекарственного средства

Устройство для доставки лекарственного средства по настоящему изобретению обладает указанными и многими другими преимуществами. Как представлено на фиг.1, слоистое устройство для доставки лекарственного средства 101 по настоящему изобретению включает внешнюю сторону 102 и внутреннюю сторону 104. В одном варианте осуществления изобретения, представленном на фиг.1, устройство 101 включает, в порядке их расположения от внешней стороны 102 к внутренней стороне 104, первый слой 103 и второй слой 105. Первый слой 103 является водонерастворимым, набухаемым в воде и водопроницаемым по крайней мере в набухшем состоянии. Второй слой 105 включает терапевтическое количество водорастворимого лекарственного средства и водорастворимую мукоадгезивную пленку. Второй слой 105 расположен таким образом, что вода, проникающая 106 через указанный первый слой, солюбилизирует лекарственное средство. Указанное солюбилизированное лекарственное средство затем может проникать 108 через мембрану слизистой оболочки 107, когда внутренняя часть 104 контактирует с мембраной слизистой оболочки 107.

Первый слой 103

Первый слой 103 устройства для доставки лекарственного средства является водонерастворимым, набухаемым в воде и водопроницаемым, по крайней мере в набухшем состоянии. Вода/слюна могут проникать через первый слой и гидратировать второй слой. Даже если первый слой 103 нерастворим в воде, это не означает, что первый слой не распадается в течение времени. В предпочтительном варианте осуществления изобретения первый слой распадается после того, как по крайней мере 50 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 75 мас.%, наиболее предпочтительно по крайней мере 90 мас.% (например, более 95 мас.%) первоначально содержащегося во втором слое лекарственного средства проникает через мембрану слизистой оболочки.

Компоненты первого слоя 103 особо не ограничены. В одном варианте осуществления изобретения, описанном ниже, первый слой, удовлетворяющий указанным выше требованиям, представляет собой тонкую пленку, включающую водонерастворимую, набухающую в воде и водопроницаемую пленкообразующую полимерную композицию, водорастворимый пленкообразующий агент, порообразующий агент и низкомолекулярный пластификатор. В широком смысле в настоящем варианте осуществления изобретения первый слой в форме тонкой пленки включает от 25 до 85 мас.% водонерастворимой, набухающей в воде и водопроницаемой пленкообразующей полимерной композиции, от 1 до 75 мас.% водорастворимого пленкообразующего агента, от 5 до 50 мас.% порообразующего агента и от 1 до 20 мас.% низкомолекулярного пластификатора. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения первый слой в форме тонкой пленки включает от 35 до 75 мас.% водонерастворимой, набухающей в воде и водопроницаемой пленкообразующей полимерной композиции, от 2 до 65 мас.% водорастворимого пленкообразующего агента, от 5 до 20 мас.% порообразующего агента и от 5 до 15 мас.% низкомолекулярного пластификатора. В некоторых случаях в еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения первый слой в форме тонкой пленки включает от 54 до 63 мас.% водонерастворимой, набухающей в воде и водопроницаемой пленкообразующей полимерной композиции, от 6 до 19 мас.% водорастворимого пленкообразующего агента, от 10 до 15 мас.% порообразующего агента и от 8 до 12 мас.% низкомолекулярного пластификатора.

Водонерастворимая, набухающая в воде и водопроницаемая пленкообразующая полимерная композиция особо не ограничена и может включать любой пленкообразующий полимер (полимеры)/полимерную композицию, которые проявляют указанные свойства. Например, можно использовать нейтральный сополимер на основе этилакрилата или метилметакрилата, выпускаемый с торговым названием EUDRAGIT^® (NE 30D, L100, S100 или т.п.), или полимер поливинилацетата, стабилизированный повидоном и лаурилсульфатом натрия, выпускаемый с торговым названием Kollicoat^® SR30D. Kollicoat^® SR30D является водной дисперсией, состоящей из 27% поливинилацетата, стабилизированного 2,7% повидона и 0,3% лаурилсульфата натрия. Он представляет собой дисперсию с низкой вязкостью, молочного или желтоватого цвета со слабым характерным запахом. Такую дисперсию в прошлом использовали для получения покрытий с контролируемым высвобождением для таблеток. Авторами настоящего изобретения неожиданно было установлено, что эта особая композиция является предпочтительной для применения при формировании тонколистового устройства для доставки лекарственного средства по настоящему изобретению.

Водорастворимый пленкообразующий агент особо не ограничен и может состоять из любого растворимого в воде пленкообразующего агента. В предпочтительном варианте осуществления изобретения этот компонент первого слоя также обладает мукоадгезивными свойствами. В некоторых вариантах осуществления изобретения водорастворимый пленкообразующий агент является гидрофильным полимерным материалом или смесью полимеров, которые способны прилипать к влажным поверхностям слизистой оболочки. Примеры пригодных полимеров включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, гипромеллозу или ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, гуаровую камедь, поливинилпирролидон, пектины, крахмалы, желатин, сополимеры акриловой кислоты, виниловые полимеры, виниловые сополимеры, виниловые спирты, алкоксиполимеры, полимеры полиэтиленоксида, полиэфиры и т.п. Среди представленных примеров наиболее предпочтительными водорастворимыми пленкообразующими агентами являются полимеры на основе гипромеллозы и полиэтиленоксида, в отдельности или в комбинации.

Гипромеллоза (ГПМЦ) выпускается фирмой Dow Chemical Company с торговым названием METHOCEL™. Эти продукты являются водорастворимыми эфирами целлюлозы. В таблице фирмы Dow Chemical представлены некоторые характеристики этих полимеров.

Наименование продукта METHOCEL™	Химический тип1	Содержание метоксильных групп, %	Содержание гидроксипропильных групп, %	Вязкость 2% раствора в воде, сП @ 20°C
METHOCEL™ Е3	Гипромеллоза 2910	28-30	7-12	2,4-3,6
METHOCEL™ Е5	Гипромеллоза 2910	28-30	7-12	4-6
METHOCEL™ Е6	Гипромеллоза 2910	28-30	7-12	5-7
METHOCEL™ E50	Гипромеллоза 2910	28-30	7-12	40-60
METHOCEL™ E4M	Гипромеллоза 2910	28-30	7-12	3000-5600
METHOCEL™ E10M	Гипромеллоза 2910	28-30	7-12	7500-14000
METHOCEL™ К3	Гипромеллоза 2208	19-24	7-12	2,4-3,6
METHOCEL™ K100	Гипромеллоза 2208	19-24	7-12	80-120
METHOCEL™ K4M	Гипромеллоза 2208	19-24	7-12	3000-5600

Было установлено, что в первом слое требуемые свойства обеспечивает комбинация полимеров с низкой/средней вязкостью (например, Methocel E50) и высокой вязкостью (MethocelK4M). При использовании в комбинации массовые соотношения комбинации могут изменяться от 20:1 до 1:20, более предпочтительно от 10:1 до 1:10 (например, от 5:1 до 1:5).

Полиэтиленоксид (ПЭО), пригодный для применения в первом слое в настоящем варианте осуществления изобретения, характеризуется молекулярной массой от 70000 до 300000 Да, например от 100000 до 200000 Да (например, предпочтительно, приблизительно 100000 Да). ПЭО с указанными характеристиками является коммерческим продуктом POLYOX™ WSR N-10 (MM приблизительно 100000 Да) и POLYOX™ WSR N-80 (MM приблизительно 200000 Да) фирмы Dow Chemical. Среди них POLYOX™ WSR N-80 часто является более предпочтительным. ПЭО с значительно большей молекулярной массой (например, до 7000000 Да или более) или композиции, которые включают коагулянты, увеличивающие молекулярную массу полиэтиленоксида, также можно использовать в других вариантах осуществления изобретения. Например, в случае, если требуется пролонгированное высвобождение лекарственного средства, можно использовать высокомолекулярный ПЭО, чтобы продлить сохранность целостности слоя.

При использовании комбинации гипромеллозы и полиэтиленоксида в качестве водорастворимого пленкообразующего агента, массовое соотношение гипромеллозы и пропиленоксида особо не ограничено и предпочтительно находится в диапазоне от 1:20 до 20:1, более предпочтительно в диапазоне от 1:10 до 10:1 (например, в диапазоне от 1:5 до 5:1). В одном варианте осуществления изобретения массовое соотношение находится в диапазоне от 1:2 до 2:1 (например, 1:1). Следует понимать, что в данной области техники ПЭО также упоминается как полиэтиленгликоль (ПЭГ). Однако, так как в композиции также используется низкомолекулярный пластификатор, которым может являться ПЭГ, этот компонент упоминается как ПЭО с целью отличить оба агента друг от друга.

Так как в первом слое также присутствует порообразующий агент, в первом слое образуется пористая матрица, что позволяет воде (например, слюне) проникать через первый слой и гидратировать второй слой. Взаимодействие между вязким и гидратированным вторым слоем и первым слоем сводит к минимуму возможность вымывания солюбилизированного активного фармацевтического ингредиента (АФИ) из второго слоя через первый слой. Такое взаимодействие имеет важное значение для предотвращения вымывания лекарственного средства из мембраны и его проглатывания вместо абсорбции. Кроме того, указанное взаимодействие имеет важное значение в некоторых случаях для предотвращения вымывания в ротовую полость из мембраны слизистой лекарственных средств с неприятным вкусом.

Порообразующий агент в первом слое особо не ограничен. Предпочтительно, он должен эффективно и быстро растворяться или распадаться в воде с образованием пористой матрицы, которая обеспечивает быстрое проникновение слюны через первый слой и солюбилизацию лекарственного средства во втором слое. В одном варианте осуществления изобретения порообразующим агентом является низкомолекулярный и водорастворимый углевод или водорастворимый гидрированный углевод, такой как мальтодекстрин и т.п. В еще одном варианте осуществления изобретения порообразующий агент включает быстрорастворимый полимер, такой как полимер винилпирролидона (например, ПВП или повидон). В других вариантах осуществления изобретения используют комбинацию порообразующих агентов (например, мальтодекстрина и ПВП или повидона).

В других вариантах осуществления изобретения порообразующим агентом является водорастворимый полиол (например, альдит). Примеры альдитов, пригодных для этой цели, включают, но не ограничиваясь только ими, сорбит, ксилит, маннит, лактит и мальтит. В других вариантах осуществления изобретения в качестве альдита или в комбинации с другими альдитами необязательно используют эритрит. Из них прежде всего предпочтительными являются сорбит (температура плавления 95°C) и маннит (температура плавления 167°C), причем маннит является наиболее предпочтительным.

Не основываясь ни на каком механизме действия, следует понимать, что контроль типа и количества порообразующего агента и агента, образующего водорастворимую пленку, позволяет также контролировать скорость распадаемости тонких полосок. Следовательно, предпочтительно выбирать тип и количество этих компонентов таким образом, чтобы значительная часть (например, 80 мас.% или более или 90 мас.% или более) АФИ проникала через мембрану слизистой оболочки до момента полного распадения полоски.

Первый слой по настоящему варианту осуществления изобретения также включает низкомолекулярный пластификатор. Такие пластификаторы включают глицерин, пропиленгликоль, триэтилцитрат и низкомолекулярный (например, менее 4000 Да) полиэтиленгликоль (ПЭГ). В предпочтительном варианте осуществления изобретения низкомолекулярным пластификатором является пропиленгликоль.

Первый слой 103 может включать множество дополнительных эксципиентов или добавок, таких как красители, стабилизаторы и ароматизаторы. Добавление этих эксципиентов или добавок известно в данной области техники и не выходит за пределы объема настоящего изобретения.

Второй слой 105

Второй слой 105 включает терапевтическое количество водорастворимого лекарственного средства и водорастворимую мукоадгезивную пленку, содержащую водорастворимый пленкообразующий агент. Второй слой 105 расположен таким образом, что вода, проходящая через 106 упомянутый первый слой 103, гидратирует второй слой и солюбилизирует лекарственное средство. Солюбилизированное лекарственное средство затем проникает 108 через мембрану слизистой оболочки 107, когда внутренняя сторона 104 контактирует с мембраной слизистой оболочки 107.

Второй слой предпочтительно присутствует в виде твердого раствора. Вода, проходящая через первый слой, и в основном меньшее количество воды с поверхности слизистой оболочки полости рта гидратируют второй слой и предпочтительно превращаются в вязкую жидкость или гель. Твердым раствором является раствор в твердом состоянии (или молекулярная дисперсия) одного или более растворенных веществ в растворителе (например, ацетоне и/или воде). Такая смесь рассматривается скорее как раствор, а не соединение, когда кристаллическая структура растворителя не изменяется при добавлении растворенного вещества и когда смесь находится в одной гомогенной фазе.

Водорастворимым лекарственным средством является водорастворимый активный фармацевтический ингредиент (АФИ), пригодный для трансмукозальной абсорбции в кровоток и особо не ограничен. Термин "водорастворимый", применяемый для описания лекарственного средства, обозначает, что по крайней мере часть лекарственного средства растворяется в воде. Растворимость активного ингредиента может зависеть от pH воды. Например, как объясняется ниже, вода может содержать модификатор pH и/или агент, повышающий растворимость, для доведения pH или увеличения растворимости лекарственного средства, чтобы часть лекарственного средства могла раствориться в воде. Лекарственное средство можно выбрать из любой группы, причем желательно, чтобы продолжительность трансмукозального введения лекарственного средства составляла диапазон, например, от минуты до нескольких часов. Лекарственное средство можно выбрать из следующих лекарственных средств: болеутоляющие, анорексические, противоподагрические, антибактериальные, антибиотические, противосудорожные, антидепрессантные, противодиабетические, притивогрибковые, антигистаминные, противогипертонические, противовоспалительные, противоопухолевые, против болезни Паркинсона, жаропонижающие, антихолинергические, анестезирующие, противомикробные, противовирусные, противоязвенные, бронхорасширяющие, сердечнососудистые, контрацептивные, влияющие на центральную нервную систему, ионотропные, сосудорасширяющие, сосудосуживающие, противоотечные, мочегонные, против эректильной дисфункции, гипогликемические, гормональные, снотворные, повышающие количество гемоглобина в крови, пищевые добавки для поддержания электролитного баланса, бактерицидные, миорелаксантные, парасимпатетолитические, парасимпатетомиметики, ингибиторы протонового насоса, транквилизаторы, офтальмологические, психостимуляторы, витамины и т.п. В предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственным средством является водорастворимый ингибитор протонового насоса, выбранный из группы, включающей лансопразол, омепразол, эзомепразол, рабепразол, пантопразол, парипразол, тентапразол и леминопразол. Среди них наиболее предпочтительным является коммерческий продукт Prevacid.

Водорастворимый пленкообразующий агент во втором слое 105 особо не ограничен и может включать любой пленкообразующий агент, который растворим в воде. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения водорастворимый пленкообразующий агент сам по себе обладает мукоадгезивными свойствами. В этом случае дополнительные мукоадгезивные агенты не требуются, но предпочтительно их добавлять для увеличения мукоадгезивных свойств слоя. В некоторых вариантах осуществления изобретения водорастворимым пленкообразующим агентом является гидрофильный полимерный материал или смесь полимеров, которые могут прилипать к влажным поверхностям слизистой оболочки. Примеры пригодных водорастворимых пленкообразующих полимеров включают, но не ограничиваясь только ими, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, гипромеллозу или ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, гуаровую камедь, поливинилпирролидон, пектины, крахмалы, желатин, сополимеры акриловой кислоты, виниловые полимеры, виниловые сополимеры, виниловые спирты, алкоксиполимеры, полимеры полиэтиленоксида, полиэфиры и т.п.

Среди указанных типичных водорастворимых пленкообразующих агентов наиболее предпочтительными является полимеры на основе гипромеллозы и полиэтиленоксида в отдельности или в комбинации. Для использования во втором слое пригоден тот же тип полимеров на основе полиэтиленоксида, которые описаны выше в отношении первого слоя. Аналогичным образом предпочтительным полиэтиленоксидом является продукт POLYOX™ WSR N-80 (MM приблизительно 200000 Да). Значительно более высокомолекулярные ПЭО (например, до 7000000 Да или более), или композиции, которые включают коагулянты, увеличивающие молекулярную массу полиэтиленоксида, также можно использовать в других вариантах осуществления изобретения. Например, если требуется пролонгированное высвобождение лекарственного средства, использование высокомолекулярного ПЭО позволяет продлить сохранность целостности слоя.

Как описано выше, гипромеллоза (ГПМЦ), пригодная для использования в настоящем изобретении, является коммерческим продуктом METHOCEL фирмы Dow Chemical. Было установлено, что низковязкие продукты или комбинация низковязких продуктов гипромеллозы (например, Methocel E3 и/или Е5) обеспечивают требуемые свойства второго слоя слоистого устройства. В некоторых вариантах осуществления изобретения при использовании в комбинации массовое соотношение гипромеллозы может составлять от 20:1 до 1:20, более предпочтительно от 10:1 до 1:10 (например, от 5:1 до 1:5), например приблизительно 1:1.

При использовании гипромеллозы и полиэтиленоксида в комбинации в качестве водорастворимого пленкообразующего агента, массовое соотношение гипромеллозы и полиэтиленоксида не ограничено и может находиться в диапазоне от 1:20 до 20:1 или от 1:10 до 10:1, более предпочтительно в диапазоне от 1:5 до 5:1. В одном варианте осуществления изобретения массовое соотношение находится в диапазоне от 1:2 до 2:1 (например, 1:1). Следует понимать, что ПЭО также упоминается в данной области техники как полиэтиленгликоль (ПЭГ). Однако, так как в композиции также используется низкомолекулярный пластификатор, которым может являться ПЭГ, этот компонент упоминается как ПЭО с целью отличить оба агента друг от друга.

В одном варианте осуществления изобретения второй слой 105 включает другие ингредиенты и представляет собой тонкую пленку, включающую от 1 до 50 мас.% водорастворимого лекарственного средства (например, АФИ), от 1 до 75 мас.% водорастворимого пленкообразующего агента, от 0,1 до 50 мас.% водорастворимого мукоадгезивного агента, от 1 до 50 мас.% агента для увеличения проницаемости, от 0,1 до 10 мас.% модификатора pH и от 1 до 20 мас.% низкомолекулярного пластификатора. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения второй слой представляет собой тонкую пленку, включающую от 10 до 25 мас.% водорастворимого лекарственного средства (например, АФИ), от 25 до 60 мас.% водорастворимого пленкообразующего агента, от 0,3 до 25 мас.% водорастворимого мукоадгезивного агента, от 5 до 40 мас.% агента для увеличения проницаемости, от 1 до 7,5 мас.% модификатора pH и от 2,5 до 10 мас.% низкомолекулярного пластификатора. В другом иногда более предпочтительном варианте осуществления изобретения второй слой представляет собой тонкую пленку, включающую от 14 до 20 мас.% водорастворимого лекарственного средства (например, АФИ), от 35 до 50 мас.% водорастворимого пленкообразующего агента, от 1 до 5 мас.% водорастворимого мукоадгезивного агента, от 15 до 30 мас.% агента для увеличения проницаемости, от 2,5 до 5 мас.% модификатора pH и от 5 до 7 мас.% низкомолекулярного пластификатора.

Как обсуждалось выше, водорастворимый пленкообразующий агент необязательно, но предпочтительно сам по себе обладает мукоадгезивными свойствами. В любом случае водорастворимый мукоадгезивный агент предпочтительно добавлять во второй слой или использовать в виде отдельного слоя, расположенного на внутренней стороне устройства. Водорастворимым мукоадгезивным агентом является соединение, которое прилипает к мембране слизистой оболочки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения мукоадгезивным агентом является гидрофильный полимер, природный или синтетический, который прилипает к поверхностям слизистой оболочки. В другом варианте осуществления изобретения мукоадгезивным агентом является гидрогель, природный или синтетический, который прилипает к поверхностям слизистой оболочки. Мукоадгезивные гидрофильные полимерные пленки известны в данной области техники и некоторые из них можно предпочтительно использовать в качестве "водорастворимого пленкообразующего агента" в первом и втором слоях настоящего устройства для доставки. Однако, чтобы отличить термины "водорастворимый мукоадгезивный агент", описанный в данном контексте, и "водорастворимый пленкообразующий агент", описанный выше, следует отметить, что несмотря на наличие или отсутствие у водорастворимого пленкообразующего агента мукоадгезивных свойств, второй слой (или третий слой, расположенный на внутренней стороне второго слоя) предпочтительно включает дополнительный, отдельный или отличающийся "водорастворимый мукоадгезивный агент". Примеры пригодных водорастворимых мукоадгезивных агентов включают, но не ограничиваясь только ими, поливинилпирролидон (ПВП), метилцеллюлозу (МЦ), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦН), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), другие производные целлюлозы, карбоксивиниловые полимеры (также известные как "полимеры акриловой кислоты"), которые сшиты сшивателем на основе дивинилгликоля (например, поликарбофилы) или аллиловым эфиром пентаэритрита (например, "карбомер", такой как карбомер 940, карбомер 947Р, карбомер 974Р, карбомер 971P, карбомер 71G), полиакрилаты и их сшитые и/или сополимеризованные модификации (например, водорастворимые композиции PROLOC™), хитозан и его производные, эудрагит их комбинации и т.п. Другие примеры пригодных мукоадгезивных агентов включают, но не ограничиваясь только ими, декстран, гуаровую камедь, крахмалы, желатин, казеин, акриловую кислоту, эфиры акриловой кислоты, сополимеры акриловой кислоты, виниловые полимеры, виниловые сополимеры, виниловые спирты, алкоксиполимеры, полимеры полиэтиленоксида, полиэфиры, тиополимеры, их комбинации и т.п.

Среди этих типичных мукоадгезивных соединений обычно предпочтительными являются карбоксивиниловые полимеры, сшитые аллиловым эфиром пентаэритрита (например, карбомер 974Р с вязкостью от 29400 до 39400 сП, измеренной при 25°C) или дивинилгликолем (например, поликарбофил АА-1 USP с вязкостью от 4000 до 11000 сП, измеренной при 25°C).

Информация фирмы-производителя о свойствах коммерческого продукта Carbopol 974P представлена в следующей таблице.

Испытание	Спецификация	Частота проведения испытаний серий	Методика испытания
Идентификация
Колориметрический анализ	годен	1:200	USP/NF, Ph. Eur.
Анализ на гелеобразование	годен	1:1	USP/NF, Ph. Eur.
ИК спектр	годен	3	Ph. Eur., JPE
Анализ на осаждение	годен	1:200	Ph. Eur.
Содержание карбоновой кислоты, количественный анализ, %	56,0-68,04	1:1	USP/NF
Вязкость, сП, 25°C	29400-39400	1:1	USP/NF, Ph. Eur.
вискозиметр Брукфильд RVT 20 об/мин
нейтральная среда до pH 7,3-7,8
0,5 мас.% клей, шпиндель №6
Потери при сушке	макс. 2,0	1:1	US/NF
Тяжелые металлы, част./млн
Общее количество тяжелых металлов, Pb	макс. 20	1:200	USP/NF
Содержание отдельных металлов Hg, Pb, As, Sb	макс. 10	1:200	Lubrizol SA-012
Остаточный растворитель
Этилацетат, %	макс. 0,5	1:1	Lubrizol SA-009
Бензол, част./млн	макс. 0,5	1:1	Ph. Eur.
Остаточный мономер, част/млн
Свободная акриловая кислота	макс. 1000	1:1	Lubrizol SA-005
Сульфатированная зола, % (остаток при сжигании)	макс. 2,5	1:200	Ph. Eur., JPE
pH 0,2% дисперсии	2,5-4,0	1:200	JPE

Информация фирмы-производителя о свойствах коммерческого продукта Noveon® Polycarbophil AA-1 USP представлена в следующей таблице.

Испытание	Спецификация	Частота проведения серийных испытаний	Методика испытания2
Идентификация
Колориметрический анализ	годен	1:200	USP/NF
Анализ на гелеобразование	годен	1:1	USP/NF
Абсорбционная способность, г/г	62 мин	1:1	USP/NF
Вязкость, сП, 25°C	2,000-12000	1:1	Lubrizol 430-I3
вискозиметр Брукфильд RVT 20 об/мин, нейтральная среда до pH 7,3-7,8
0,5 мас.% клей, шпиндель №6
Потери при сушке	макс. 1,5	1:1	USP/NF
pH, 1% дисперсия	макс. 4,0	1:1	USP/NF
Остаточный растворитель4
Этилацетат, %	макс. 0,45	1:1	Lubrizol SA-009
Бензол, част./млн	макс. 0,50	1:1	Lubrizol SA-064
Остаточный мономер, част./млн			Lubrizol SA-005
Свободная акриловая кислота	макс. 3000	1:1
Сульфатированная зола, % (остаток при сжигании)	макс. 4,0	1:100	USP/NF

Термин "усилитель проницаемости" или аналогичные термины обозначают материал, который ускоряет проникновение водорастворимого лекарственного средства через мембрану слизистой оболочки, и "эффективное количество" усилителя проницаемости обозначает количество, эффективное для ускорения проникновения лекарственного средства через мембрану слизистой оболочки до выбранной степени. Усилители проницаемости известны в данной области техники и их использование в настоящем изобретении особо не ограничено. Известно, что некоторые усилители проницаемости также являются солюбилизирующими агентами, т.е. увеличивают растворимость активных агентов в воде. В предпочтительном варианте выбирают один из этих указанных солюбилизирующих агентов/усилителей проницаемости. Например, некоторые пригодные усилители проницаемости описаны в статье Nicollazo и др. Permeation Enhancers - How Do They Work, Journal of Controlled Release 105, на стр.1-15 (2005). Список пригодных усилителей проницаемости включает, но не ограничиваясь только ими, ферменты, такие как папаин, бромелаин, терпены, такие как ментол, камфора и тимол, Azone (1-додецилазациклогептан-2-он), жирные кислоты, их соли и сложные эфиры, лецитин, моноглицериды, триглицериды, хитозан и метилированный хитозан, соли желчных кислот, такие как гликохолат натрия, циклодекстрины, неионные ПАВ, ионные ПАВ, такие как лаурилсульфат натрия, карбамеры, масла, такие как кремофор RH40, ПЭГ-40 и гидрированное касторовое масло, солюбилизатор для гидрофобных фармацевтических средств, такой как жирорастворимые агенты, эфирные масла, неионный солюбилизатор и эмульгирующий агент, лутрол F68 (полоксамер 188), 2,3-лауриловый эфир, фосфатидилхолин, апротинин, полиоксиэтилен, Azone, полисорбат 80, хлорид бензалкония, полиоксиэтилен, хлорид цетилпиридиния, фосфатидилхолин, бромид цетилтриметиламмония, натриевая соль ЭДТУ, циклодекстрин, гликохолат натрия, сульфат декстрана, гликодеоксихолат натрия, гликоль, лаурилсульфат натрия, диметилсульфоксид, лауриновая кислота, салицилат натрия, лауриновая кислота/пропилен, таурохолат натрия, лизофосфатидилхолин, тауродеоксихолат натрия, ментол и сульфоксиды. В предпочтительном варианте осуществления изобретения усилитель проницаемости выбирают из группы, включающей ментол, диметилсульфоксид (ДМСО), гликохолат натрия, моноглицериды, Azone и циклодекстрины.

Второй слой также предпочтительно включает модификатор pH. Модификатор pH предпочтительно добавляют для контроля pH мембраны слизистой оболочки в диапазоне, в котором водорастворимое лекарственное средство является стабильным, в наибольшей степени растворенным, поддерживается в состоянии раствора и/или в котором ускоряется проникновение через мембрану слизистой оболочки. Если, например, водорастворимым лекарственным средством является ингибитор протонного насоса (например, лансопразол), то требуется поддерживать pH абсорбционной поверхности на уровне более 8. Было установлено, что лекарственное средство является стабильным и поддерживается в состоянии раствора при высоком/щелочном значении pH от 8 до 11 (например, более предпочтительно от 8,5 до 10,5). Для поддержания pH мембраны слизистой оболочки/щечной мембраны в этом диапазоне pH добавляют щелочной модификатор. Процесс модификации pH и связанные с ним теоретические основы известны специалистам в данной области техники, и настоящее изобретение не ограничивается конкретным модификатором или способом модификации. Если в настоящем изобретении используют основный модификатор, как правило, предпочтительным является NaOH в связи с его эффективностью в качестве м