Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk

Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам получения этих соединений и к применению этих соединений в терапии. В частности, оно относится к некоторым макроциклическим соединениям, которые демонстрируют ингибирование протеин-тирозин киназы семейства Trk, и которые полезны для лечения боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.

В применяющихся в настоящее время режимах лечения болевых состояний используется несколько классов соединений. Опиоиды (такие как морфин) имеют ряд недостатков, в том числе рвотный эффект, возникновение запоров и отрицательное воздействие на дыхательную систему, а также могут вызывать зависимость. Нестероидные противовоспалительные анальгетики (НПВС, такие как тип СОХ-1 или СОХ-2) также имеют недостатки, включая недостаточную эффективность при лечении тяжелой боли и способность вызывать внутренние кровотечения желудочно-кишечного тракта. Кроме того, ингибиторы СОХ-1 могут вызывать язвы слизистой оболочки. Соответственно, сохраняется потребность в новом и более эффективном лечении с целью ослабления боли, особенно хронической боли.

Trk являются тирозинкиназами обладающие высокой аффинностью рецепторов, активируемые группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). Семейство рецепторов Trk содержит три члена: TrkA, TrkB и TrkC. К нейротрофинам относятся (i) фактор роста нервов (NGF), который активирует TrkA, (ii) нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и NT-4/5, которые активируют TrkB, и (iii) NT3, который активирует TrkC. Trk широко экспрессируются в нейрональной ткани и участвуют в поддержании, сигналлинге и выживании нервных клеток (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

Показано, что ингибиторы сигнального пути Trk/нейротрофинов эффективны в различных доклинических моделях боли у животных. Например, показано, что антагонистические антитела против NGF и TrkA, такие как RN-624, эффективны в моделях воспалительных и невропатических болей у животных (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.В. et al, (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q.P. and Woolf, C.J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D.L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S.I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) и в моделях невропатических болей у животных (Ramer, M.S. and Bisby, M.А. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L.S. et al. (1999); Pain 79, 265-274 Herzberg, U. et al. (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y.S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).

Также было показано, что NGF, секретируемый опухолевыми клетками и проникающими в опухоль макрофагами, напрямую стимулирует TrkA, расположенные на периферических болевых нервных волокнах. С применением различных моделей опухолей у мышей и крыс, было продемонстрировано, что нейтрализация NGF моноклональным антителом подавляет связанную с злокачественным онкологическим заболеванием боль до степени, схожей или превосходящей степень, соответствующую самой высокой переносимой дозе морфина. Кроме того, согласно данным множества исследований, активация сигнального пути BDNF/TrkB является модулятором различных типов боли, в том числе боли при воспалении (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), невропатической боли (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96: 7714-18) и хирургической боли (Li, C.-Q. et al, Molecular Pain, 2008, 4 (28), 1-11).

Недавно опубликованные в литературе данные также показали, что сверхэкспрессия, активация, амплификация и/или внесение мутаций в киназы Trk связаны со многими типами злокачественных онкологических заболеваний, включая нейробластому (Brodeur, G.M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яичников (Davidson. В., et al, Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), колоректальный рак (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), меланому (Truzzi, P., et al, Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp.32-36), рак головы и шеи (Yilmaz, Т., et al. Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp.644-653), карциному желудка (Du, J. et al, World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp.1431-1434), карциному легких (Ricci A., et al, American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp.439-446), рак груди (Jin, W., et al, Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp.1939-1947), глиобластому (Wadhwa, S., et al. Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp.181-188), медуллобластому (Gruber-Olipitz, M., et al, Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp.1932-1944), секреторный рак груди (Euthus, D.M., et al. Cancer Cell 2002, 2 (5), pp.347-348), рак слюнных желез (Li, Y.-G., et al, Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp.428-430), папиллярную тироидную карциному (Greco, A., et al, Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp.44-49) и миелоидную лейкемию взрослых (Eguchi, M., et al, Blood 1999, 93 (4), pp.1355-1363). В доклинических моделях злокачественного онкологического заболевания неселективные низкомолекулярные ингибиторы киназ Trk А, В и С были эффективны как в ингибировании роста опухоли, так и в прекращении образования метастазов (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).

Кроме того, показано, что ингибирование сигнального пути нейротрофинов/Trk эффективно при лечении в случае доклинических моделей воспалительных заболеваний при применении антител против NGF или неселективных низкомолекулярных ингибиторов киназ Trk А, В и С.Например, ингибирование сигнального пути нейротрофинов/Trk применяли в доклинических моделях воспалительных заболеваний легких, включая астму (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), интерстициального цистита (Ни Vivian, Y., et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), воспалительных заболеваний кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (Di Mola, F.F., et. al., Gut (2000), 46(5), 670-678), и воспалительных заболеваний кожи, таких как диффузный нейродермит (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), экзема и псориаз (Raychaudhuri, S.P., et al, J. Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).

Также была выявлена связь сигнального пути нейротрофинов/Trk, в частности, BDNF/TrkB, в этиологии нейродегенеративных заболеваний, включая множественный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера (Sohrabji, F., Lewis, Danielle K., Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414).

Полагают также, что рецептор TrkA играет критическую роль в патогенезе заболевания при паразитарной инфекции, вызванной Trypanosoma cruzi (болезнь Шагаса), у человека, являющегося организмом-хозяином (de Melo-Jorge, M., et al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261).

Известно несколько классов низкомолекулярных ингибиторов киназ Trk, которые, как утверждается, полезны для лечения боли или злокачественного онкологического заболевания (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).

Однако сохраняется потребность в соединениях и способах для лечения боли, в частности, хронической боли, а также для лечения злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.

Сущность изобретения

К настоящему времени обнаружено, что макроциклические соединения являются ингибиторами киназ Trk, в частности, ингибиторами TrkA и/или TrkB и/или TrkC, и они полезны для лечения нарушений и заболеваний, таких как злокачественное онкологическое заболевание и боль, включая хроническую и острую боль. Соединения, являющиеся ингибиторами TrkA и/или TrkB, могут быть полезны для лечения различных типов боли, включая боль при воспалении, невропатическую боль и боль, связанную с злокачественным онкологическим заболеванием, хирургическим вмешательством или переломом костей. Кроме того, соединения по изобретению могут быть полезны для лечения воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.

Соответственно, одной из особенностей настоящего изобретения является то, что оно направлено на создание новых соединений, имеющих общую Формулу I:

и их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей и сольватов, где кольцо А, кольцо В, W, m, D, R², R^2a, R³, R^3a и Z имеют строение как указано в этом документе.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является то, что оно направлено на создание новых соединений, имеющих общую Формулу I:

или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, где кольцо А, W, m, R², R^2a, R³, Z, R⁵ и R⁶ имеют строение как указано в этом документе.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является то, что оно относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения Формулы I и носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является то, что оно относится к способу лечения или профилактики боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения Формулы I.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является то, что оно относится к применению соединения Формулы I при производстве медикамента для лечения или профилактики боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.

Еще одной особенностью настоящего изобретения является то, что оно относится к применению соединения Формулы I при лечении или профилактике боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.

Еще одним аспектом является то, что предложены промежуточные продукты для получения соединений Формулы I. В одном из вариантов воплощения некоторые соединения Формулы I могут применяться в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений Формулы I.

Еще одним аспектом является то, что предложены процессы получения, способы разделения и способы очистки соединений, описанных в этом документе.

Детальное описание изобретения

Один из вариантов воплощения настоящего изобретения направлен на создание соединений общей Формулы I, содержащих пиразоло[1,5-а]пиримидиниловое кольцо и имеющих структуру:

или их фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов, где:

кольцо А выбрано из колец А-1, А-2 и А-3, имеющих структуры:

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к кольцу В, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;

Х является N или СН;

Y является Н или F;

R¹ является Н, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;

кольцо В выбрано из колец В-1 и В-2, имеющих структуры:

где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I;

W является О, NH или CH₂, при этом, когда кольцо А является А-2, то W является CH₂;

m является 0, 1 или 2;

D является углеродом;

R² и R^2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН, при условии, что R² и R^2a не являются одновременно ОН;

R³ и R^3a независимо являются Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;

или D является углеродом или азотом, R² и R³ отсутствуют, а R^2a и R^3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце;

Z является *-NR^4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR^4bCH₂- или *-ОС(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R³;

R^4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(2-6С алкилом);

R^4b является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом), дигидрокси(2-6С алкилом), (1-6С алкил)С(О)-, (3-6С циклоалкил)С(О)-, Ar¹C(O)-, НОСН₂С(O)-, (1-6С алкил)сульфонилом, (3-6С циклоалкил)сульфонилом, Ar²(SO₂)-, HO₂CCH₂- или (1-6С алкил)NH(CO)-;

Ar¹ является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1 -6С)алкокси-группы;

Ar² является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси-группы; и

R⁵ и R⁶ независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.

В одном из вариантов воплощения Формулы I кольцо В является кольцом В-2, имеющим структуру:

,

D является углеродом, R² и R^2a независимо являются (1-3С)алкилом, а R³ и R^3a независимо являются Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом, или

D является углеродом или азотом, R² и R³ отсутствуют, a R^2a и R^3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце.

В одном из вариантов воплощения Формулы I кольцо А является кольцом А-1, имеющим структуру:

где X, Y и R¹ имеют строение как указано в Формуле I. В одном из вариантов воплощения Формулы I Х является CH. В одном из вариантов воплощения Х является N. В одном из вариантов воплощения Формулы I Y является F. В одном из вариантов воплощения Y является Н. В одном из вариантов воплощения Формулы I R¹ является Н. В одном из вариантов воплощения R¹ является (1-3С)алкокси-группой. Одним из примеров является метокси-группа. В одном из вариантов воплощения R¹ является галогеном. В одном из вариантов воплощения R¹ является F.

Конкретные примеры кольца А, когда оно представлено структурой А-1, включают структуры:

.

В одном из вариантов воплощения кольцо А является кольцом А-2, имеющим структуру:

где Y является Н или F. В одном из вариантов воплощения Y является F. В одном из вариантов воплощения Y является Н. В одном из вариантов воплощения R¹ является Н. В одном из вариантов воплощения R¹ является (1-3С)алкокси-группой. Одним из примеров является метокси-группа. В одном из вариантов воплощения R¹ является галогеном. В одном из вариантов воплощения R¹ является F.

Конкретными примерами кольца А, когда оно представлено кольцом А-2, являются структуры:

.

В одном из вариантов воплощения Формулы I кольцо А является кольцом А-3, имеющим структуру:

где Y и R¹ имеют строение как указано в Формуле I. В одном из вариантов воплощения Y является F. В одном из вариантов воплощения Y является Н. В одном из вариантов воплощения R¹ является Н. В одном из вариантов воплощения R¹ является (1-3С)алкокси-группой. Одним из примеров является метокси-группа. В одном из вариантов воплощения R¹ является галогеном. В одном из вариантов воплощения R¹ является F.

Конкретными примерами кольца А, когда оно представлено кольцом А-3, являются структуры:

В одном из вариантов воплощения Формулы I W является О.

В одном из вариантов воплощения W является NH.

В одном из вариантов воплощения W является CH₂.

В одном из вариантов воплощения Формулы I D является углеродом, R² и R^2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН (при условии, что R² и R^2a не являются одновременно ОН), а R³ и R^3a независимо являются Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом.

В одном из вариантов воплощения R² и R^2a независимо являются Н, F, метилом или ОН, при условии, что R² и R^2a не являются одновременно ОН.

В одном из вариантов воплощения R² и R^2a оба являются Н.

В одном из вариантов воплощения R² является Н, а R^2a является F.

В одном из вариантов воплощения R² и R^2a оба являются F.

В одном из вариантов воплощения R² является Н, а R^2a является ОН.

В одном из вариантов воплощения R² является Н, а R^2a является метилом.

В одном из вариантов воплощения R² и R^2a оба являются метилом.

В одном из вариантов воплощения R³ и R^3a независимо являются Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом.

В одном из вариантов воплощения R^3a является Н. В одном из вариантов воплощения R³ является Н. В одном из вариантов воплощения как R³, так и R^3a являются Н.

В одном из вариантов воплощения R^3a является (1-3С)алкилом. Примеры включают метил, этил, пропил и изопропил. В одном из вариантов воплощения R³ является (1-3С)алкилом. Примеры включают метил, этил, пропил и изопропил.

В одном из вариантов воплощения R^3a является (1-3С)алкилом, а R³ является Н. В одном из вариантов воплощения R^3a является метилом, а R³ является Н.

В одном из вариантов воплощения как R^3a, так и R³ являются (1-3С)алкилом. В одном из вариантов воплощения R^3a и R^3a оба являются метилом.

В одном из вариантов воплощения R³ является гидрокси(1-3С)алкилом. Примеры включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 3-гидроксипропил. В одном из вариантов воплощения R³ является гидроксиметилом, 2-гидроксиэтилом, 2-гидроксипропилом или 3-гидроксипропилом, a R^3a является Н.

В одном из вариантов воплощения Формулы I D является углеродом или азотом, R² и R³ отсутствуют, a R^2a и R^3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце. В одном из вариантов воплощения R^2a и R^3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота в кольце. Примеры гетероарильных колец включают пиридильное и пиразолильное кольцо. Конкретные примеры гетероарильных колец включают структуры:

В одном из вариантов воплощения Z является *-NR^4aC(=O)-.

В одном из вариантов воплощения R^4a является Н.

В одном из вариантов воплощения R^4a является (1-6С)алкилом. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил.

В одном из вариантов воплощения R^4a является фторо(1-6С)алкилом. Примеры включают фторметил и 2-фторэтил.

В одном из вариантов воплощения R^4a является дифторо(1-6С)алкилом. Примеры включают дифторметил и 2,2-дифторэтил.

В одном из вариантов воплощения R^4a является трифторо(1-6С)алкилом. Примеры включают трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.

В одном из вариантов воплощения R^4a является гидрокси(1-6С)алкилом. Примеры включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 3-гидроксипропил.

В одном из вариантов воплощения R^4a является дигидрокси(2-6С)алкилом. Пример включает 2,3-дигидроксипропил.

В одном из вариантов воплощения R^4a является Н или (1-6С)алкилом. В одном из вариантов воплощения R^4a является Н или Me.

Примером Z, представленного формулой *-NR^4aC(=O)-, является *-ONHC(=O)-.

В одном из вариантов воплощения Z является *-NR^4bCH₂-.

В одном из вариантов воплощения R^4b является Н.

В одном из вариантов воплощения R^4b выбран из (1-6С)алкила, фторо(1-6С)алкила, дифторо(1-6С)алкила и трифторо(1-6С)алкила.

В одном из вариантов воплощения R^4b является (1-6С)алкилом. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил. В одном из вариантов воплощения R^4b является метилом.

В одном из вариантов воплощения R^4b является фторо(1-6С)алкилом. Примеры включают фторметил и 2-фторэтил.

В одном из вариантов воплощения R^4b является дифторо(1-6С)алкилом. Примеры включают дифторметил и 2,2-дифторэтил.

В одном из вариантов воплощения R^4b является трифторо(1-6С)алкилом. Примеры включают трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.

В одном из вариантов воплощения R^4b выбран из (1-6С алкил)С(О)-, (3-6С циклоалкил)С(О)-, Ar¹(О)- и HOCH₂C(O)-.

В одном из вариантов воплощения R^4b является (1-6С алкил)С(О)-. Примеры включают СН₃С(О)-, CH₃CH₂C(О)-, СН₃СН₂СН₂С(O)- и (СН₃)₂СНС(O)-. В одном из вариантов воплощения R⁴ является СН₃С(О)-.

В одном из вариантов воплощения R^4b является (3-6С циклоалкил)С(О)-. Примеры включают циклопропил-С(О)-, циклобутил-С(О)-, циклопентил-С(О)- и циклогексил-С(О)-.

В одном из вариантов воплощения R^4b является Ar¹C(O)-. Примером является фенил-С(О)-.

В одном из вариантов воплощения R^4b является НОСН₂С(O)-.

В одном из вариантов воплощения R^4b выбран из (1-6С алкил)сульфонила, (3-6С циклоалкил)сульфонила и Ar²(SO₂)-.

В одном из вариантов воплощения R^4b является (1-6С алкил)сульфонилом. Примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.

В одном из вариантов воплощения R^4b является (3-6С циклоалкил)сульфонилом. Примеры включают циклопропилсульфонил, циклобутилсульфонил, циклопентилсульфонил и циклогексилсульфонил. В одном из вариантов воплощения R⁴ является метилсульфонилом.

В одном из вариантов воплощения R^4b является Ar²(SO₂)-. Примером является фенилсульфонил.

В одном из вариантов воплощения R^4b является Ho₂CCH₂-.

В одном из вариантов воплощения R^4b является (1-6С алкил)NH(СО)-. Примеры включают CH₃NHC(O)-, CH₃CH₂NHC(O)-, CH₃CH₂CH₂NHC(O)- и (СН₃)₂CHNHC(O)-. В одном из вариантов воплощения R⁴ является CH₃NHC(O)-.

В одном из вариантов воплощения R^4b выбран из Н, метила, -С(O)CH₃, метилсульфонила, -С(O)CH₂OH, -СН₂СООН и -С(O)NHCH₂CH₃.

В одном из вариантов воплощения Z является *-ОС(=O)-.

В одном из вариантов воплощения Формулы I кольцо В является кольцом В-1:

где R⁵ и R⁶ независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.

В одном из вариантов воплощения R⁵ и R⁶ независимо являются Н, F, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом. В одном из вариантов воплощения R⁵ является Н, а R⁶ является Н, F, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.

В одном из вариантов воплощения R⁵ и R⁶ независимо являются Н, F, ОН, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом. В одном из вариантов воплощения R⁵ является водородом, а R⁶ является Н, F, ОН, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом.

В одном из вариантов воплощения R⁵ и R⁶ независимо являются Н, F, ОН, метилом, этилом, НОСН₂- или НОСН₂СН₂-. В одном из вариантов воплощения R⁵ является водородом, a R⁶ является Н, F, ОН, метилом, этилом, НОСН₂- или НОСН₂СН₂-.

В одном из вариантов воплощения R⁵ и R⁶ независимо являются Н, F или метилом. В одном из вариантов воплощения R⁵ является Н, а R⁶ является Н, F или метилом.

В одном из вариантов воплощения R⁵ является Н, а R⁶ является F.

В одном из вариантов воплощения R⁵ является Н, a R⁶ является метилом.

В одном из вариантов воплощения R⁵ и R⁶ оба являются Н.

В одном из вариантов воплощения R⁵ и R⁶ оба являются F.

В одном из вариантов воплощения R⁵ и R⁶ оба являются метилом.

В одном из вариантов воплощения кольцо В является кольцом В-1, которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ОН и F, при условии, что два заместителя, являющихся ОН, не присоединены к одному и тому же атому углерода в кольце.

Конкретные примеры кольца В, когда оно представлено кольцом В-1, включают структуры:

В одном из вариантов воплощения Формулы I кольцо В является кольцом В-2, имеющим формулу:

.

В одном из вариантов воплощения m является 0.

В одном из вариантов воплощения m является 1.

В одном из вариантов воплощения m является 2.

Один из вариантов воплощения настоящего изобретения относится к соединениям общей Формулы I или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где:

кольцо В является кольцом В-1:

кольцо А выбрано из колец А-1, А-2 и А-3, имеющих структуры:

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает на точку присоединения кольца А к W;

Х является N или CH;

Y является Н или F;

R¹ является Н, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;

W является О, NH или CH₂, при этом, когда кольцо А является А-2, то W является CH₂;

m является 0, 1 или 2;

D является углеродом;

R² и R^2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН, при условии, что R² и R^2a не являются одновременно ОН;

R³ и R^3a независимо являются Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;

или R² и R³ отсутствуют, a R^2a и R^3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют бивалентное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота в кольце.

Z является *-NR^4aC(=O)-, *-ONHC(O)-, *-NR^4bCH₂- или *-ОС(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R³;

R^4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(2-6С алкилом);

R^4b является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом), дигидрокси(2-6С алкилом), (1-6С алкил)С(О)-, (3-6С циклоалкил)С(О)-, Ar¹C(O)-, НОСН₂С(O)-, (1-6С алкил)сульфонилом, (3-6С циклоалкил)сульфонилом, Ar²(SO₂)-, HO₂CCH₂- или (1-6С алкил)NH(СО)-;

Ar¹ является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси-группы;

Ar² является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси-группы; и

R⁵ и R⁶ независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.

Один из вариантов воплощения настоящего изобретения относится к соединениям общей Формулы IA

или их фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов, где:

кольцо А выбрано из колец А-1, А-2 и А-3, имеющих структуры:

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;

Х является N или СН;

Y является Н или F;

R¹ является Н, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;

W является О, NH или CH₂, при этом, когда кольцо А является А-2, то W является СН₂;

m является 0, 1 или 2;

R² и R^2a независимо являются Н, F или ОН, при условии, что R² и R^2a не являются одновременно ОН;

R³ является Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;

Z является *-NR^4aC(=O)-, *-ONHC(=0)-, *-NR^4bCH₂- или *-ОС(O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R³;

R^4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(2-6С алкилом);

R^4b является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом), дигидрокси(2-6С алкилом), (1-6С алкил)С(О)-, (3-6С циклоалкил)С(О)-, Ar¹C(O)-, HOCH₂C(O)-, (1-6С алкил)сульфонилом, (3-6С циклоалкил)сульфонилом, Ar²(SO₂)-, НО₂ССН₂- или (1-6С алкил)NH(СО)-;

Ar¹ является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1 -6С)алкокси-группы;

Ar² является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси-группы; и

R⁵ и R⁶ независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.

В одном из вариантов воплощения Формула IA включает соединения, где:

кольцо А является кольцом А-1, представленным структурой

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;

кольцо В является кольцом В-1, представленным структурой

где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I;

Х является N или СН;

Y является Н или F;

R¹ является Н, (1-3С)алкилом, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;

W является О или NH;

m является 0, 1 или 2;

R² и R^2a независимо являются Н, F или ОН, при условии, что R² и R^2a не являются одновременно ОН;

R³ является Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;

Z является *-NR^4aC(=O)-, *-ONHC(=O)- или *-ОС(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения к содержащему углерод R³;

R^4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(1-6С алкилом); и

R⁵ и R⁶ независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.

В одном из вариантов воплощения Х является N. В одном из вариантов воплощения Х является СН.

В одном из вариантов воплощения Формула IA включает соединения, где:

кольцо А является кольцом А-2, представленным структурой

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;

кольцо В является кольцом В-1, представленным структурой

где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I;

Y является Н или F;

R¹ является Н, (1-3С)алкилом, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;

m является 0, 1 или 2;

W является СН₂;

m является 0, 1 или 2;

R² и R^2a независимо являются Н, F или ОН, при условии, что R² и R^2a не являются одновременно ОН;

R³ является Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;

Z является *-NR^4aC(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения к содержащему углерод R³;

R^4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(1-6С алкилом); и

R⁵ и R⁶ независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.

В одном из вариантов воплощения Формула IA включает соединения, где:

кольцо А является кольцом А-3, представленным структурой

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;

кольцо В является кольцом В-1, представленным структурой

где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I;

Y является Н или F;

R¹ является Н, (1-3С)алкилом, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;

W является О;

m является 0, 1 или 2;

R² и R^2a независимо являются Н, F или ОН, при условии, что R² и R^2a не являются одновременно ОН;

R³ является Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;

Z является *-ОС(=O)- или *-NR^4aC(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения к содержащему углерод R³;

R^4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(1-6С алкилом); и

R⁵ и R⁶ независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.

В одном из вариантов воплощения Формула IA включает соединения, где:

кольцо А является кольцом А-1, представленным структурой

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает на точку присоединения кольца А к W;

кольцо В является кольцом В-1, представленным структурой

где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I;

Х является N или СН;

Y является Н или F;

R¹ является Н, (1-3С)алкилом, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;

W является О;

m является 0, 1 или 2;

R² и R^2a независимо являются Н, F или ОН, при условии, что R² и R^2a не являются одновременно ОН;

R³ является Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;

Z является *-NR^4bCH₂-, где звездочка указывает точку присоединения к содержащему углерод R³;

R^4b является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом (1-6С алкил)С(О)-, (3-6С циклоалкил)С(О)-, Ar¹C(=O)-, НОСН₂С(O)-, (1-6С алкил)сульфонилом, (3-6С циклоалкил)сульфонилом, Ar²(SO2)-, HO₂CCH₂- или (1-6С алкил)NH(СО)-;

Ar¹ является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1 -6С)алкокси-группы;

Ar² является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси-группы; и

R⁵ и R⁶ независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.

Понятно, что некоторые соединения по изобретению могут содержать один или несколько центров асимметрии и, следовательно, могут быть получены и выделены в виде смеси изомеров, такой как рацемическая или диастереомерная смесь, или в виде чистой энантиомерной или диастереомерной формы. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включая в качестве неограничивающих примеров диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические

смеси, являются частью настоящего изобретения.

В одном из вариантов воплощения соединения общей Формулы I, где кольцо В является кольцом В-1, имеют абсолютную конфигурацию как показано на Фиг.1-а:

.

В одном из вариантов воплощения соединения общей Формулы I, где кольцо В является кольцом В-1, имеют абсолютную конфигурацию как показано на Фиг.1-b:

В структурах, показанных в этом документе, где стереохимия каждого конкретного хирального атома не указана, имеются в виду все стереоизомеры, и они включены в качестве соединений по изобретению. Когда стереохимия указана в виде полностью закрашенного клина или пунктирной линии, представляющих конкретную конфигурацию, полагается, что таким образом указан и