З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1

З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым 3-аминопиридинам, обладающим фармацевтической активностью, к их получению, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их потенциальному применению в качестве лекарственных средств.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу

в которых В¹, В² и R¹-R⁶ являются такими, как раскрыто ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Эти соединения являются модуляторами или лигандами рецептора 1 желчных кислот, сопряженного с G белком (GPBAR1; от англ. G protein coupled bile acid receptor). Более конкретно эти соединения являются эффективными агонистами GPBAR1 и, следовательно, могут быть полезны для лечения и предупреждения метаболических и воспалительных заболеваний, в частности диабета типа II.

Сахарный диабет представляет постоянно растущую угрозу здоровью людей. Например, в США текущие оценки утверждают, что приблизительно 16 миллионов человек страдает сахарным диабетом. Диабет типа II, также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет, насчитывает приблизительно 90-95% случаев диабета, от которых умирает приблизительно 193000 жителей США ежегодно. Диабет типа II является седьмой ведущей причиной всех смертей. В западных странах диабет типа II в настоящее время поражает 6% взрослого населения, причем, ожидают, что его частота во всем мире возрастет на 6% в год. Хотя существуют некоторые наследственные признаки, которые могут предрасполагать определенных индивидуумов к развитию диабета типа II, направляющей силой, лежащей в основе текущего возрастания встречаемости этого заболевания, является все более распространенный сидячий образ жизни, питание и ожирение, в настоящее время преобладающие в развитых странах. Приблизительно 80% диабетиков с диабетом типа II имеют значительный избыточный вес. Число молодых людей, у которых развивается это заболевание, также возрастает. В настоящее время диабет типа II во всем мире признают одной из основных угроз здоровью людей в 21 веке.

Диабет типа II проявляется как неспособность к адекватной регуляции уровней глюкозы в крови и может характеризоваться нарушением секреции инсулина или резистентностью к инсулину. Конкретно, у людей, страдающих диабетом типа II, инсулина слишком мало, либо инсулин не может эффективно использоваться. Резистентность к инсулину относится к неспособности тканей организма правильно реагировать на эндогенный инсулин. Резистентность к инсулину развивается в связи со многими факторами, включающими генетические факторы, ожирение, увеличивающийся возраст и обладание повышенными уровнями сахара в крови в течение длительных периодов времени. Диабет типа II, иногда называемый диабетом взрослых, может развиваться в любом возрасте, но чаще всего становится явным в зрелом возрасте. Тем не менее, возрастает встречаемость диабета типа II у детей. У диабетиков уровни глюкозы повышаются в крови и в моче, вызывая избыточное мочеиспускание, жажду, голод и проблемы с метаболизмом жиров и белков. Оставаясь без лечения, диабет может вызвать угрожающие жизни осложнения, включающие слепоту, почечную недостаточность и сердечное заболевание.

В настоящее время диабет типа II лечат на нескольких уровнях. Первый уровень терапии осуществляют посредством диеты и/или физической нагрузки, либо отдельно, либо в комбинации с терапевтическими агентами. Такие агенты могут включать инсулин или фармацевтические средства, снижающие уровни глюкозы в крови. Приблизительно 49% индивидуумов с диабетом типа II требуются пероральные лекарственные средства, приблизительно 40% требуются инъекции инсулина или комбинация инъекций инсулина и пероральных лекарственных средств, и у 10% применяют только диету и физическую нагрузку.

Современные терапии включают следующие средства: стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевины, повышающие продуцирование инсулина β-клетками поджелудочной железы; эффекторы снижения глюкозы, такие как метформин, снижающие продуцирование глюкозы печенью; активаторы рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ; от англ. "peroxisome proliferator activated receptor"), такие как тиазолидиндионы, которые усиливают действие инсулина; и ингибиторы α-глюкозидазы, препятствующие продуцированию глюкозы в кишечнике. Однако с доступными в настоящее время способами лечения связаны недостатки. Например, сульфонилмочевины и инъекции инсулина могут быть связаны с гипогликемическими эпизодами и прибавлением массы. Кроме того, со временем у пациентов утрачивается способность к реагированию на сульфонилмочевины. Метформин и ингибиторы α-глюкозидазы часто приводят к желудочно-кишечным проблемам, а агонисты PPARγ склонны вызывать повышенное прибавление массы тела и отеки.

Желчные кислоты (ЖК) представляют собой амфипатические молекулы, которые синтезируются в печени из холестерина и запасаются в желчном пузыре до секреции в двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник, где они играют важную роль в солюбилизации и всасывании пищевых жиров и жирорастворимых витаминов. Приблизительно 99% ЖК снова всасывается путем пассивной диффузии и активного транспорта в терминальном отделе подвздошной кишки и транспортируется обратно в печень через воротную вену (печеночно-кишечная рециркуляция). В печени ЖК понижают собственный биосинтез из холестерина посредством активации фарнезоидного Х-рецептора альфа (FXRα; от англ. "farnesoid X receptor") и малого гетеродимерного партнера (SHP; от англ. "small heterodimer partner"), ведущей к транскрипционной репрессии холестерин-7α-гидролазы, то есть стадии биосинтеза ЖК из холестерина, ограничивающей скорость.

GPBAR1, в литературе называемый TGR5, M-BAR или BG37, был недавно идентифицирован как рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR; от англ. G protein coupled receptor), отвечающим на ЖК (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). GPBAR1 представляет собой С(альфа)s-сопряженный GPCR, и стимуляция связыванием лиганда вызывает активацию аденилилциклазы, которая приводит к повышению внутриклеточного циклоаденозинмонофосфата (цАМФ) и последующей активации дальнейших путей передачи сигнала. Рецептор человека обладает 86, 90, 82 и 83% аминокислотной идентичностью с рецептором крупного рогатого скота, кролика, крысы и мыши, соответственно. GPBAR1 обильно экспрессируется в кишечном тракте, моноцитах и макрофагах, легком, селезенке, плаценте, почках и желудке (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440). ЖК индуцируют интернализацию рецептора, внутриклеточное продуцирование цАМФ и активацию киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, в клетках HEK293 и СНО, экспрессирующих GPBAR1.

Было обнаружено, что GPBAR1 обильно экспрессируется в моноцитах/макрофагах у людей и кроликов (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440), а обработка ЖК подавляет индуцированное ЛПС (липополисахаридом) продуцирование цитокинов в альвеолярных макрофагах кроликов и в клетках ТНР-1 человека, экспрессирующих GPBAR1. Эти данные позволяют предположить, что желчные кислоты могут подавлять функцию макрофагов посредством активации GPBAR1. В печени функциональный GPBAR1 был обнаружен в плазматических мембранах купферовских клеток, опосредующих ингибирование индуцированной ЛПС экспрессии цитокинов (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84), и синусоидных эндотелиальных клеток, где желчные соли приводят к повышению внутриклеточного цАМФ и к активации и усиленной экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (NO) (Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704). Кроме того, GPBAR1 обнаружен в холангиоцитах печени крысы (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84). Гидрофобные желчные кислоты, такие как тауролитохолевая кислота, повышают цАМФ в холангиоцитах, что позволяет предположить, что GPBAR1 может модулировать дуктальную секрецию и ток желчи. Действительно, окрашивание GPBAR1 локализовалось совместно с трансмембранным регулятором муковисцидоза (CFTR; от англ. "cystic fibrosis transmembrane regulator") проводимости хлоридных каналов, регулируемым циклическим аденозинмонофосфатом, и с апикальным натрий-зависимым переносчиком поглощенных желчных солей (ASBT; от англ. "apical sodium-dependent bile salt uptake transporter"). Функциональное сопряжение GPBAR1 с секрецией хлорида и током желчи показано с использованием агонистов GPBAR1 (Keitel et al., Hepatology 2009, 50, 861-870; Pellicciari et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 7958-7961). В итоге, агонисты GPBAR1 могут запускать как защитный, так и лечебный механизм при холестатическом заболевании печени.

GPBAR1 экспрессируется в энтероэндокринных клетках тонкого кишечника, имеющих происхождение от человека (NCl-H716) и мыши (STC-1, GLUTag) (Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). Стимуляция GPBAR1 ЖК стимулировала продуцирование цАМФ в клетках NCI-H716. Повышение внутриклеточного цАМФ позволило предположить, что ЖК могут индуцировать секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1; от англ. "glucagon-like peptide-1"). Действительно, активация GPBAR1 ЖК стимулировала секрецию GLP-1 в клетках STC-1 (Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390). Специфичность к рецептору продемонстрирована в экспериментах по РНК интерференции, в которых выявлено, что пониженная экспрессия GPBAR1 приводит в результате к уменьшенной секреции GLP-I. Существуют убедительные доказательства, что GPBAR1-опосредованное высвобождение GLP-1 и PYY (пептида YY) из кишечных L-клеток распространяется на события in vivo. Показано, что в изолированной ободочной кишке крысы, перфузируемой через кровеносные сосуды, ЖК запускают секрецию GLP-1 (Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526). Используя комбинацию фармакологических и генетических исследований усиления и утраты функции in vivo, было показано, что передача сигнала GPBAR1 индуцирует высвобождение GLP-1, приводящее к улучшенной функции печени и поджелудочной железы и повышенной толерантности к глюкозе у мышей с ожирением (Thomas et al., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177). У людей введение в ободочную кишку деоксихолата показало значительное повышение плазматических уровней GLP-1 и совместно секретируемого PYY (Adrian et al., Gut 1993, 34, 1219-1224).

Показано, что GLP-1, представляющий собой пептид, секретируемый энтероэндокринными L клетками, стимулирует глюкозозависимое высвобождение инсулина у людей (Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304), и в исследованиях на подопытных животных продемонстрировано, что данный инкретиновый гормон необходим для нормального гомеостаза глюкозы. Кроме того, GLP-1 может проявлять некоторые полезные эффекты при диабете и ожирении, включая следующие эффекты: 1) повышенную утилизацию глюкозы, 2) подавление продуцирования глюкозы, 3) сниженное опорожнение желудка, 4) снижение потребления пищи и 5) потерю массы. Более недавно большое количество исследований было сосредоточено на применении GLP-1 при лечении состояний и расстройств, таких как сахарный диабет, стресс, ожирение, контроль аппетита и чувства насыщения, болезнь Альцгеймера, воспаление и заболевания центральной нервной системы (см., например, Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; и Meier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117). Тем не менее, применение этого пептида при клиническом лечении ограничено в связи с затрудненным введением и стабильностью in vivo. Следовательно, малая молекула, которая либо непосредственно имитирует эффекты GLP-1, либо повышает секрецию GLP-1, может быть полезна при лечении ряда состояний или расстройств, раскрытых выше, а именно сахарного диабета.

Пептид YY (PYY; от англ. peptide YY) секретируется совместно с GLP-1 из кишечных L-клеток после приема пищи. Продуктом расщепления PYY дипептидилпептидазой-IV (DPP4) является PYY[3-36] (Eberlein et al., Peptides 1989, 10, 797-803; Grandt et al., Regul. Pept. 1994, 51, 151-159). Данный фрагмент составляет приблизительно 40% общей PYY-подобной иммунореактивности в экстрактах кишечника человека и лошади и приблизительно от 36% общей плазматической иммунореактивности PYY в состоянии натощак до несколько выше 50% после приема пищи. PYY[3-36] по литературным данным является селективным лигандом рецепторов Y2 и Y5. Периферическое введение PYY по литературным данным снижает секрецию желудочной кислоты, двигательную функцию желудка, экзокринную секрецию поджелудочной железы (Yoshinaga et al., Am. J. Physiol. 1992, 263, G695-701), сокращение желчного пузыря и перистальтику кишечника (Savage et al., Gut 1987, 28, 166-170). Продемонстрировано, что внутридуговая (IC) или интраперитонеальная (IP) инъекция PYY3-36 снижала потребление пищи у крыс и в виде хронической обработки снижала прибавление массы тела. Внутривенная (IV) инфузия (0,8 пмоль/кг/мин) в течение 90 мин PYY3-36 снижала потребление пищи страдающими ожирением и нормальными субъектами-людьми на 33% за 24 часа. Эти открытия позволяют предположить, что система PYY может представлять собой терапевтическую мишень для лечения ожирения (Bloom et. al., Nature 2002, 418, 650-654).

Кроме того, активация GPBAR1 могла бы быть полезна для лечения ожирения и метаболического синдрома. Мышей, которых кормили рационом с высоким содержанием жира (HFD; от англ. "high fat diet"), содержащим 0,5% холевой кислоты, меньше прибавляли массу тела, чем контрольные мыши на одном HFD независимо от потребления пищи (Watanabe et al., Nature 2006, 439, 484-489). Эти эффекты были независимы от FXR-альфа и, вероятно, являлись результатом связывания ЖК с GPBAR1. Предполагаемый GPBAR1 - опосредованный механизм приводит к последующей индукции цАМФ-зависимого фермента типа 2 (D2), активирующего тиреоидный гормон, который преобразует неактивный Т3 в активный Т4, что приводит в результате к стимуляции рецептора тиреоидного гормона и способствует расходу энергии. Мыши, у которых отсутствовал ген D2, были резистентными к индуцированной холевой кислотой потере массы. Как у грызунов, так и у людей наиболее важные термогенные ткани (бурая жировая ткань и скелетные мышцы) являются специфичными мишенями данного механизма, поскольку они совместно экспрессируют D2 и GPBAR1. биохимический путь передачи сигнала BA-GPBAR1-cAMP-D2, таким образом, является критическим механизмом для тонкого регулирования энергетического гомеостаза, который может быть нацелен на улучшение метаболического контроля.

Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в разработке селективных агонистов GPBAR1 прямого действия. Такие агонисты полезны в качестве терапевтически активных веществ, в частности, при лечении и/или предупреждении заболеваний, связанных с активацией GPBAR1.

Новые соединения по настоящему изобретению превосходят соединения, известные на уровне техники, поскольку они представляют собой малые молекулы, и очень эффективно связываются с GPBAR1 и селективно активируют этот рецептор. Ожидают, что они обладают повышенным терапевтическим потенциалом по сравнению с соединениями, уже известными на уровне техники, и могут применяться для лечения диабета, ожирения, метаболического синдрома, гиперхолестеринемии, дислипидемии и широкого ряда острых и хронических воспалительных заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к 3-аминопиридинам, имеющим формулу

в которых

B¹ представляет собой CR⁷ или N;

B² представляет собой CR⁸ или N;

R¹ выбран из группы, состоящей из

фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-7-алкила, C_1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C_1-7-алкокси, галоген-C_1-7-алкила, галоген-C_1-7-алкокси, циклоалкил-окси, циклоалкил-C_1-7-алкокси, циано, циано-C_1-7-алкокси, карбоксила, карбоксил-C_1-7-алкила, C_1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C_1-7-алкила, гидрокси-C_1-7-алкокси, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкила, карбоксил-C_1-7-алкокси, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкокси, амино, C_1-7-алкиламино, ди-C_1-7-алкиламино, фенил-C_1-7-алкокси,

гетероциклил-окси и гетероциклил-C_1-7-алкокси, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C_1-7-алкоксикарбонилом,

гетероарила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C_1-7-алкила, C_1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C_1-7-алкокси, галоген-C_1-7-алкила, галоген-C_1-7-алкокси, циклоалкил-окси, циклоалкил-C_1-7-алкокси,

гетероциклил-окси и гетероциклил-C_1-7-алкокси, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C_1-7-алкоксикарбонилом,

3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила и

пиперидинила, замещенного C_1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех;

R² выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-7-алкила, галогена, галоген-C_1-7-алкила, галоген-C_1-7-алкокси, циано, C_1-7-алкокси, амино, C_1-7-алкиламино, ди-C_1-7-алкиламино, аминокарбонила, C_1-7-алкиламинокарбонила, ди-C_1-7-алкиламинокарбонила, гидрокси-C_1-7-алкил-(C_1-7-алкил)амино, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкил-(C_1-7-алкил)амино и гетероарила;

R^2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена;

R³ выбран из группы, состоящей из C_1-7-алкила, галоген-C_1-7-алкила, гидрокси-C_1-7-алкила, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкила, C_1-7-алкилкарбонил-C_1-7-алкила, карбоксил-C_1-7-алкила, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкила, циано-C_1-7-алкила, аминокарбонил-C_1-7-алкила, C_1-7-алкиламинокарбонил-C_1-7-алкила, ди-C_1-7-алкиламинокарбонил-C_1-7-алкила, C_1-7-алкилсульфонил-C_1-7-алкила, C_3-7-циклоалкила, C_3-7-циклоалкил-C_1-7-алкила, незамещенного гетероциклила или гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо, гидрокси и C_1-7-алкила,

гетероциклил-C_1-7-алкила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо и C_1-7-алкила,

гетероарил-C_1-7-алкила, причем, гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо и C_1-7-алкила, и фенил-C_1-7-алкоксикарбониламино-C_1-7-алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C_1-7-алкила и C_1-7-алкокси;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C_1-7-алкила, C_1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-C_1-7-алкила, галоген-C_1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-C_1-7-алкила, C_1-7-алкокси, циано, карбоксила, C_1-7-алкоксикарбонила, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкила, гидрокси-C_1-7-алкокси, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкокси, C_1-7-алкилсульфанила, гидрокси-C_1-7-алкилсульфанила, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкилсульфанила, C_1-7-алкилсульфонила, гидрокси-C_1-7-алкилсульфонила, C_1-7-алкокси-C_1-7-алкилсульфонила, карбоксил-C_1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C_1-7-алкилсульфонила, C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкилсульфанила, C_1-7-алкокси карбонил-C_1-7-алкилсульфонила, C_1-7-алкоксикарбониламино-C_1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C_1-7-алкил-аминокарбонил-C_1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C_1-7-алкил-аминокарбонил-C_1-7-алкилсульфонила,

гетероциклилсульфанила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C_1-7-алкоксикарбонилом, оксо, C_1-7-алкилсульфонилом или аминосульфонилом,

гетероциклилсульфонила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C_1-7-алкоксикарбонилом, оксо, C_1-7-алкилсульфонилом или аминосульфонилом,

гетероциклил-C_1-7-алкилсульфанила, гетероциклил-C_1-7-алкилсульфонила, аминосульфонила, C_1-7-алкиламиносульфонила, ди-(C_1-7-алкил)-аминосульфонила, C_1-7-алкилсульфониламино-C_1-7-алкилсульфанила, C_1-7-алкилсульфониламино-C_1-7-алкилсульфонила,

аминосульфониламино-C_1-7-алкилсульфанила, аминосульфониламино-C_1-7-алкилсульфонила,

амино-C_1-7-алкилсульфанила, амино-C_1-7-алкилсульфонила, аминокарбонил-C_1-7-алкила, аминокарбонил-C_1-7-алкилсульфонила, амино, C_1-7-алкиламино, ди-(C_1-7-алкил)-амино, гидрокси-C_1-7-алкиламино, нитро, незамещенного гетероциклила или гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо, C_1-7-алкила и C_1-7-алкоксикарбонила;

R⁷ представляет собой атом водорода или атом галогена; и

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-7-алкила, атома галогена, галоген-C_1-7-алкила и C_1-7-алкокси;

или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение также относится к способам получения соединений, имеющих формулу I.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, как раскрыто выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

Следующий аспект изобретения представляет собой применение соединений, имеющих формулу I, в качестве терапевтически активных веществ для лечения заболеваний, которые связаны с модулированием активности GPBAR1. Таким образом, изобретение потенциально относится к способу лечения заболевания, связанного с модулированием активности GPBAR1, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или гестационный диабет.

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, следующие определения приведены для иллюстрации и определяют значение и объем различных терминов, используемых для описания изобретения.

Термин "атом галогена" относится к атому фтора, хлора, брома и йода, причем, особый интерес представляют атомы фтора, хлора и брома. Более конкретно атом галогена относится к атому фтора и хлора.

Термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, включающему от одного до двадцати атомов углерода, в частности, от одного до шестнадцати атомов углерода, в частности, от одного до десяти атомов углерода. Термин "C_1-10-алкил" относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, включающему от одного до десяти атомов углерода, такому как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, етор-бутил, трет-бутил, пентил, 1,1,3,3-тетраметил-бутил и тому подобное. Низшие алкильные группы, как раскрыто ниже, также являются предпочтительными алкильными группами.

Термин "низший алкил" или "C_1-7-алкил", отдельно или в комбинации, обозначает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, включающую от 1 до 7 атомов углерода, в частности, прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, включающую от 1 до 6 атомов углерода, и более конкретно прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами прямоцепочечных и разветвленных C_1-7алкильных групп являются следующие группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы и изомерные гептилы, в частности, метил и этил.

Термин "циклоалкил" или "C_3-7-циклоалкил" обозначает насыщенную карбоциклическую группу, включающую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, более конкретно циклопропил.

Термин "низший циклоалкилалкил" или "C_3-7-циклоалкил-C_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Среди низших циклоалкилалкильных групп особый интерес представляет циклопропилметил.

Термин "циклоалкил-окси" или "C_3-7-циклоалкил-окси" относится к группе R^c-O-, в которой R^c представляет собой циклоалкил, а термин "циклоалкил" имеет приведенное выше значение. Примеры низших циклоалкил-оксигрупп являются группы циклопропилокси или циклобутилокси.

Термин "низший алкокси" или "C_1-7-алкокси" относится к группе R′-O-, в которой R′ представляет собой низший алкил, и термин "низший алкил" имеет значение, приведенное выше. Примерами низших алкоксигрупп являются следующие группы: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности, метокси.

Термин "низший циклоалкилалкокси" или "C_3-7-циклоалкил-C_1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Среди низших циклоалкилалкокси групп особый интерес представляет циклопропилметил.

Термин "низший алкоксиалкил" или "C_1-7-алкокси-C_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен низшей алкоксигруппой. Среди низших алкоксиалкильных групп особый интерес представляют группы метоксиметил и 2-метоксиэтил.

Термин "низший алкоксиалкокси" или "C_1-7-алкокси-C_1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен дополнительной низшей алкоксигруппой. Среди низших алкоксиалкоксигрупп особый интерес представляют группы 2-метоксиэтокси и 3-метоксипропокси.

Термин "гидрокси" означает группу -OH.

Термин "низший гидроксиалкил" или "гидрокси-C_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксигруппой. Среди низших гидроксиалкильных групп особый интерес представляют группы гидроксиметил или гидроксиэтил.

"Низший гидроксиалкокси" или "гидрокси-C_1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен гидроксигруппой. Среди низших гидроксиалкоксигрупп особый интерес представляют группы гидроксиэтокси или гидроксипропокси.

Термин "низший галогеноалкил" или "галоген-C_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен атомом галогена, в частности, фтора или хлора, наиболее конкретно фтора. Среди низших галогеналкильных групп особый интерес представляют группы трифторметил, дифторметил, трифторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил и хлорметил, причем, особый интерес представляют группы трифторметил или дифторметил.

Термин "низший галогеноалкокси" или "галоген-C_1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен атомом галогена, в частности, фтора или хлора, наиболее конкретно фтора. Среди низших галогеналкоксигрупп особый интерес представляют трифторметокси, дифторметокси, фторметокси и хлорметокси, наиболее конкретно трифторметокси.

Термин "циано" относится к группе -CN.

Термин "низший цианоалкил" или "циано-C_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен цианогруппой. Цианоалкильной группой, представляющей особый интерес, является цианометил. Термин "низший цианоалкокси" или "циано-C_1-7-алкокси" относится к низшей алкоксигруппе, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен цианогруппой.

Термин "карбоксил" означает группу -COOH.

Термин "низший карбоксилалкил" или "карбоксил-C_1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен карбоксильной группой. Среди низших карбоксилалкильных групп особый интерес представляют группы карбоксил метил (-СН₂-СООН) и карбоксилэтил (-CH₂-CH₂-COOH).

"Низший карбоксилалкокси" или "карбоксил-C_1-7-алкокси" относится к низшей алкоксигруппе, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен карбоксильной группы. Среди низших карбоксилалкоксигрупп особый интерес представляют группы карбоксилметокси (-O-СН₂-СООН) и карбоксилэтокси (-O-CH₂-CH₂-COOH).

Термин "низший алкоксикарбонил" или "C_1-7-алкоксикарбонил" относится к группе -COOR, в которой R представляет собой низший алкил, а термин "низший алкил" имеет приведенное выше значение. Низшими алкоксикарбонильными группами, представляющими особый интерес, являются группы метоксикарбонил или этоксикарбонил.

Термин "низший алкоксикарбонилалкил" или "C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкил" означает низшую алкильную группу, как определено выше, в которой один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен C_1-7-алкоксикарбонилом. Низшей алкоксикарбонилалкильной группой, представляющей особый интерес, является группа -СН₂-СООСН₃.

Термин "низший алкоксикарбонилалкокси" или "C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкокси" означает низшую алкоксигруппу, как определено выше, в которой один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен C_1-7-алкоксикарбонилом. Примером низшей алкоксикарбонилалкоксигруппы является группа -O-CH₂-СООСН₃.

Термин "низший алкилсульфанил" или "C_1-7-алкилсульфанил" означает группу -S-R, в которой R представляет собой низшую алкильную группу, как определено выше. Низшей алкилсульфанильной группой, представляющей особый интерес, является группа метилсульфанил.

Термин "низший гидроксиалкилсульфанил" или "гидрокси-C_1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен гидроксигруппой. Среди низших гидроксиалкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа гидроксиэтилсульфанил.

Термин "низший алкоксиалкилсульфанил" или "C_1-7-алкокси-C_1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен алкоксигруппой. Среди низших алкоксиалкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа метоксиэтилсульфанил.

Термин "карбоксилалкилсульфанил" или "карбоксил-C_1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен карбоксильной группой. Среди низших карбоксил-алкилсульфанильных групп особый интерес представляют группы -S-(СН₂)₃-СООН или -S-(CH₂)₄-COOH.

Термин "низший алкоксикарбонилалкилсульфанил" или "C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен низшей алкоксикарбонильной группой. Среди низших алкоксикарбонил-алкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH₂)₂-СООСН₃.

Термин "низший алкоксикарбониламиноалкилсульфанил" или "C_1-7-алкоксикарбониламино-C_1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен низшей алкоксикарбониламиногруппой. Среди низших алкоксикарбониламино-алкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH₂)₂-NH-СООС(СН₃)₃.

Термин "низший карбоксилалкил-аминокарбонил-алкилсульфанил" или "карбоксил-C_1-7-алкил-аминокарбонил-C_1-7-алкилсульфанил" относится к низший алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен низшей карбоксилалкил-аминокарбонильной группой. Среди низших карбоксилалкил-аминокарбонил-алкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH₂)₄-CO-NH-CH₂-COOH.

Термин "аминосульфанил" относится к группе -S-NH₂.

Термин "низший аминоалкилсульфанил" или "амино-C_1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен аминогруппой. Среди низших аминоалкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH₂)₂-NH₂.

Термин "низший алкилсульфониламино-алкилсульфанил" или "C_1-7-алкил-сульфониламино-C_1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен низшей алкилсульфониламиногруппой. Среди низших алкилсульфониламино-алкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH₂)₂-NH-SO₂-СН₃.

Термин "низший аминосульфониламино-алкилсульфанил" или "аминосульфониламино-C_1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен аминосульфониламиногруппой. Среди низших аминосульфониламино-алкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH₂)₂-NH-SO₂-NH₂.

Термин "низший гетероциклилалкилсульфанил" или "гетероциклил-C_1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен гетероциклильной группой, как определено ниже. Среди низших гетероциклилалкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа азетидинил-этилсульфанил.

Термин "низший алкилсульфонил" или "C_1-7-алкилсульфонил" означает группу -S(O)₂-R, в которой R представляет собой низшую алкильную группу, как определено выше. Низшей алкилсульфонильной группой, представляющей особый интерес, является группа метилсульфонил.

Термин "низший алкилсульфонилалкил" или "C_1-7-алкилсульфонил-C_1-7-алкил" означает низшую алкильную группу, как определено выше, в которой один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен C_1-7-алкилсульфонилом. Предпочтительной низшей алкилсульфонилалкильной группой является группа -(СН₂)₂-S(O)₂-СН₃.

Термин "низший гидроксиалкилсульфонил" или "гидрокси-C_1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен гидроксигруппой. Среди низших гидроксиалкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа гидроксиэтилсульфонил.

Термин "низший алкоксиалкилсульфонил" или "C_1-7-алкокси-C_1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен алкоксигруппой. Среди низших алкоксиалкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа метоксиэтилсульфонил.

Термин "карбоксилалкилсульфонил" или "карбоксил-C_1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен карбоксильной группой. Среди низших карбоксил-алкилсульфонильных групп особый интерес представляют группы -S(O)₂-(СН₂)₃-СООН или -S(O)₂-(CH₂)₄-COOH.

Термин "низший алкоксикарбонилалкилсульфонил" или "C_1-7-алкоксикарбонил-C_1-7-алкил-сульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен низшей алкоксикарбонильной группой. Среди низших алкоксикарбонил-алкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа -S(O)₂-(CH₂)₂-СООСН₃.

Термин "низший аминокарбонил-алкилсульфонил" или "аминокарбонил-C_1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен аминокарбонильной группой. Среди низших аминокарбонил-алкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа -S(O)₂-(CH₂)₄-CO-NH₂.

Термин "низший алкилсульфониламино-алкилсуль