Способы введения антагонистов интегрина бета7

Способы введения антагонистов интегрина бета7

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 61/470360, поданной 31 марта 2011, и по предварительной заявке США № 61/550216 поданной 21 октября 2011 года, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

Список последовательностей

Настоящая заявка включает список последовательностей, который был подан в формате ASCII через EFS-Web и, таким образом, полностью включен в данное описание посредством ссылки. Указанная ASCII-копия, созданная 15 марта 2012 года, названа P4622R1WO_SequenceListing.txt и имеет размер 17964 байт.

Области техники

Изобретение относится к способам лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона. Также изобретение относится к способам введения антагонистов интегрина бета7, таких как антитела к интегрину бета7. В дополнение, изобретение относится к особым режимам дозирования, в том числе, режимам дозирования, включающим подкожное введение и введение с помощью устройств для самоинъекций.

Предпосылки создания изобретения

Воспалительное заболевание кишечника (IBD) представляет собой хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое клинически представлено либо как язвенный колит (UC), либо как болезнь Крона (CD). CD является хроническим трансмуральным воспалительным заболеванием, потенциально способным поражать любую часть всего желудочно-кишечного тракта, и UC представляет собой воспаление слизистой оболочки толстой кишки. Оба состояния клинически характеризуются частым стулом, истощением и обезвоживанием с нарушением функций жизнедеятельности. CD часто осложняется развитием мальабсорбции, стриктур и свищей, и может требовать многократных операций. UC может осложняться (не так часто) тяжелым кровавым поносом и токсическим мегаколоном, также требующими хирургического вмешательства. Оба IBD-состояния связаны с повышенным риском развития злокачественных заболеваний ЖКТ. Этиология IBD является сложной, и многие аспекты патогенеза остаются неясными.

Лечение умеренных и тяжелых форм IBD создает значительные трудности для лечащих врачей, так как обычная терапия кортикостероидами и иммуномодуляторами (например, азатиоприном, 6-меркаптопурином и метотрексатом) связана с побочными эффектами и непереносимостью, и не было показано достоверного эффекта поддерживающей терапии (стероидами). Для лечения CD в настоящее время используются моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа (TNF-α), такие как инфликсимаб (химерные антитела) и адалимумаб (полностью человеческое антитело). Было показано, что инфликсимаб также является эффективным, и он был одобрен для использования при UC. Однако приблизительно 10%-20% пациентов с CD сразу не отвечают на терапию антителами к TNF-α, и еще ~20%-30% пациентов с CD теряют ответ со временем (Schnitzler et al., Gut 58:492-500 (2009)). Другие побочные эффекты, ассоциированные с анти-TNF-α антителами, включают повышенный уровень бактериальной инфекции, включая туберкулез и, реже, лимфому и демиелинизацию (Chang et al., Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatology 3:220 (2006); Hoentjen et al., World J. Gastroenterol. 15(17):2067 (2009)). Ни один из доступных на сегодняшний день методов терапии не вызывает стойкую ремиссию более чем у 20%-30% пациентов с IBD, имеющим хроническое течение (Hanauer et al., Lancet 359:1541-49 (2002); Sandborn et al., N Engl. J Med. 353:1912-25 (2005)). Кроме того, у большинства пациентов не достигается без стероидов устойчивой ремиссии и заживления слизистой оболочки, клинических показателей, которые соответствуют действительному излечению от болезни. Таким образом, необходима разработка более целенаправленной терапии IBD, оптимизированной для постоянного применения: имеющей улучшенный профиль безопасности и дающей устойчивую ремиссию, особенно, ремиссию в отсутствие стероидов и предупреждение осложнений в долгосрочной перспективе у большей части пациентов, включая пациентов, которые либо никогда не отвечали на анти-TNF-α терапевтическое средство, либо теряли ответ со временем.

Интегрины представляют собой альфа/бета гетеродимерные гликопротеиновые рецепторы на клеточной поверхности, которые участвуют во многих клеточных процессах, включая адгезию лейкоцитов, передачу сигнала, пролиферацию и миграцию, а также в регуляции генов (Hynes, R. O., Cell, 1992, 69:11-25; и Hemler, M. E., Annu. Rev. Immunol, 1990, 8:365-368). Они состоят из двух гетеродимерных, нековалентно взаимодействующих трансмембранных субъединиц, α и β, которые специфично связываются с различными молекулами клеточной адгезии (CAM) на эндотелии, эпителии, и белками внеклеточного матрикса. Таким образом, интегрины могут функционировать как тканеспецифичные рецепторы клеточной адгезии, способствующие привлечению лейкоцитов из крови почти во все участки ткани строго регулируемым образом, участвующие в транслокации лейкоцитов в здоровую ткань и в участки воспаления (von Andrian et al., N Engl J Med 343:1020-34 (2000)). В иммунной системе, интегрины вовлечены в перемещение, адгезию и инфильтрацию лейкоцитов при воспалительных процессах (Nakajima, H. et al., J. Exp. Med., 1994, 179:1145-1154). Дифференциальная экспрессия интегринов регулирует адгезивные свойства клеток, и различные интегрины вовлечены в различных воспалительные реакции. (Butcher, E. C. et al., Science, 1996, 272:60-66). Бета7-содержащие интегрины (т.е. альфа4бета7 и альфаEбета7) экспрессируются в основном в моноцитах, лимфоцитах, эозинофилах, базофилах и макрофагах, но не в нейтрофилах (Elices, M. J. et al., Cell, 1990, 60:577-584).

Интегрин α4β7 представляет собой рецептор транслокации (homing receptor) лейкоцитов, который играет важную роль в миграции клеток к слизистой оболочке кишечника и ассоциированной лимфоидной ткани, такой как Пейеровы бляшки в тонком кишечнике, лимфоидные фолликулы в толстой кишке и брыжеечные лимфатические узлы. В кишечнике, первичное прикрепление и плотное прикрепление лейкоцитов к слизистому эндотелию инициируются сигналами от хемокинов и опосредовано сиалилом Льюиса X, связанным с молекулой белка клеточной адгезии слизистых, адресином-1 (MAdCAM). Сигнал от хемокинов вызывает изменение аффинности связывания интегрина α4β7 с MAdCAM-1 от низкой до высокой. Затем лейкоцит плотно прикрепляется и начинается процесс экстравазации через сосудистый эндотелий в окружающую ткань. Полагают, что данный процесс экстравазации происходит как при нормальной рециркуляции иммунных клеток, так и при воспалении (von Andrian et al., выше). Число α4β7⁺ клеток в инфильтратах и экспрессия лиганда MAdCAM-1 выше в участках хронического воспаления, например, в желудочно-кишечном тракте больных с UC или CD (Briskin et al., Am J Pathol. 151:97-110 (1997); Souza et al., Gut 45:856-63 (1999)). α4β7 связывается преимущественно с высоким эндотелием венул, экспрессирующим MAdCAM-1 и молекулу адгезии сосудистых клеток (VCAM-1), а также с фрагментом CS-1 молекулы внеклеточного матрикса, фибронектина (Chan et al., J Biol. Chem. 267:8366-70 (1992); Ruegg et al., J Cell Biol. 17:179-89 (1992); Berlin et al., Cell 74:185-95 (1993)). Вместе с конститутивно экспрессирующимся MAdCAM-1 в сосудах слизистой оболочки кишечника, интегрин α4β7 играет роль в избирательном тропизме лейкоцитов к ткани кишечника, но, по-видимому, не способствует транслокации лейкоцитов в периферические лимфоидные ткани или ЦНС. Наоборот, перемещение лимфоцитов в периферические лимфоидные органы ассоциировано с взаимодействием α4β1 и VCAM-1 (Yednock et al., Nature 356:63-6 (1992); Rice et al., Neurology 64:1336-42 (2005)).

Еще одним членом семейства интегринов β7, экспрессирующихся исключительно на Т-лимфоцитах и связанных с тканями слизистых оболочек, является интегрин αΕβ7, иначе известный как CD103. Интегрин αΕβ7 селективно связывается с Е-кадгерином на эпителиальных клетках и, как полагают, участвует в удержании Т-клеток в интраэпителиальном компартменте в ткани слизистой оболочки (Cepek et al., J Immunol. 150:3459-70 (1993); Karecla et al., Eur J Immunol. 25:852-6 (1995)). Опубликовано, что клетки αΕβ7⁺ в lamina propria (собственной пластинке слизистой оболочки), проявляют цитотоксичность в отношении эпителиальных клеток в состоянии стресса или инфицированных (Hadley et al., J Immunol. 159:3748-56 (1997); Buri et al., J Pathol. 206:178-85 (2005)). Экспрессия αΕβ7 увеличивается при CD (Elewaut et al., Acta Gastroenterol Belg 61:288-94 (1998); Oshitani et al., Int J Mol. Med. 12:715-9 (2003)), и было опубликовано, что лечение анти-αΕβ7 антителом ослабляет экспериментальный колит у мышей, указывая на роль αΕβ7⁺ лимфоцитов на экспериментальных моделях IBD (Ludviksson et al., J Immunol. 162:4975-82 (1999)).

Опубликовано, что введение моноклональных антител к альфаEбета7 предупреждает и ослабляет индуцированный иммунизацией колит у мышей IL-2^-/-, позволяя предположить, что начало и развитие воспалительного заболевания кишечника зависит от локализации CD4⁺ лимфоцитов lamina propria, экспрессирующих альфаEбета7, в толстом кишечнике (Ludviksson et al., J Immunol. 1999, 162(8):4975-82). Опубликовано, что анти-α4 антитела (натализумаб) эффективны для лечения больных с CD (Sandborn et al., N Engl J Med. 2005; 353:1912-25), и анти-α4β7 антитела ((MLN-02, MLN0002, ведолизумаб) эффективны для лечения пациентов с UC (Feagan et al., N Engl J Med. 2005; 352:2499-507). Эти результаты валидируют α4β7 в качестве терапевтической мишени и подтверждает идею о том, что взаимодействие между α4β7 и MAdCAM-1 опосредует патогенез IBD. Таким образом, антагонисты интегрина бета7 обладают большим потенциалом в качестве терапевтического средства для лечения IBD.

Ранее были описаны гуманизированные моноклональные антитела к β7-субъединице интегрина. См., например, международную патентную публикацию № WO 2006/026759. Одно из таких антител, rhuMAb Beta7 (этролизумаб), получено из крысиного моноклонального антитела FIB504 к β7 мыши/человека (Andrew et al. 1994). Оно было модифицировано включением каркасных областей тяжелой цепи IgG1 и легкой цепи κ1 человека. Международная патентная публикация № WO 2006/026759.

RhuMAb Beta7 связывается с α4β7 (Holzmann et al., Cell 56:37-46 (1989); Hu et al., Proc. Natl. Acad Sci USA 89:8254-8 (1992)) и αΕβ7 (Cepek et al., J Immunol. 150:3459-70 (1993)), которые соответственно регулируют транслокацию и сохранение субпопуляции лимфоцитов в слизистой оболочке кишечника. Клинические исследования показали эффективность антител к α4 (натализумаба) для лечения CD (Sandborn et al., N Engl J Med. 353:1912-25 (2005)), а также обнадеживающие результаты были опубликованы для антитела к α4β7 (LDP02/MLN02/MLN0002/ведолизумаба) при лечении UC (Feagan et al., N Engl J Med. 352:2499-507 (2005)). Эти данные способствуют валидации α4β7 в качестве потенциальной терапевтической мишени и подтверждают гипотезу о том, что взаимодействие между α4β7 и молекулой белка клеточной адгезии слизистых, адресином-1 (MadCAM 1), вносит свой вклад в патогенез воспалительных заболеваний кишечника (IBD).

В отличие от натализумаба, который связывается с α4 и, таким образом, связывается как с α4β1, так и с α4β7, rhuMAb Beta7 специфично связывается с β7-субъединицей α4β7 и αΕβ7 и не связывается с отдельными субъединицами интегринов, α4 или β1. Это было продемонстрировано неспособностью антитела ингибировать адгезию α4β1⁺α4β7^- клеток Ramos на молекулы адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM 1) в концентрации вплоть до 100 нМ. Важно отметить, что это свойство rhuMAb Beta7 указывает на его селективность: rhuMAb Beta7 не должно непосредственно влиять на субпопуляции T-клеток, экспрессирующие α4β1, но не β7.

Несколько доклинических исследований in vivo подтверждают кишечно-специфичные эффекты rhuMAb Beta7 на транслокацию лейкоцитов. У мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) с введенными CD45RB^высок.CD4⁺ Т-клетками (животная модель колита) антитело rhuMAb Beta7 блокировало привлечение радиоактивно-меченных лимфоцитов к воспаленной толстой кишке, но не блокировало привлечение к селезенке, периферическому лимфоидному органу. См., например, международную патентную публикацию № WO 2006/026759. Кроме того, химерное (мышь/крыса) антитело к мышиной β7-субъединице (анти-β7, muFIB504) не уменьшало гистологическую степень воспаления центральной нервной системы (ЦНС) или не улучшало выживаемость у мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефалитом (ЭАЭ), трансгенных по Т-клеточному рецептору к основному белку миелина (TCR-МВР), животной модели рассеянного склероза. Id. Кроме того, в двух исследованиях по безопасности на яванских макаках, rhuMAb Beta7 вызывало умеренное увеличение числа лимфоцитов периферической крови, что в основном являлось следствием значительного (примерно в три-шесть раз) увеличения CD45RA^-β7^высок. Т-клеток периферической крови, субпопуляции, фенотипически похожей на транслоцирующиеся в кишечник Т-клетки памяти или эффекторные Т-клетки в организме человека. См., например, международную патентную публикацию № WO 2009/140684; Stefanich et al., Br. J. Pharmacol, принята к публикации, doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01205.x). Напротив, rhuMAb Beta7 обладало минимальным или совсем не обладало эффектом на число CD45RA⁺β7^средн. Т-клеток периферической крови, субпопуляции, фенотипически похожей на наивные Т-клетки в организме человека, и не оказывало какого-либо эффекта на число CD45RA^-β7^низк. Т-клеток периферической крови, субпопуляции, фенотипически похожей на транслоцирующиеся в периферические лимфатические органы Т-клетки памяти или эффекторные Т-клетки в организме человека, что подтверждает специфичность rhuMAb Beta7 к субпопуляции лимфоцитов, транслоцирующейся в кишечник. Международная патентная публикация № WO 2009/140684; Stefanich et al., Br. J. Pharmacol, принята к публикации, doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01205.x).

Несмотря на то, что клинические исследования показали эффективность анти-α4 антитела (натализумаба) для лечения CD (Sandborn et al., N Engl J Med. 353:1912-25 (2005)), а также обнадеживающие результаты были получены для анти-α4β7 антитела (LDP02/MLN02/MLN0002/ведолизумаба) при лечении UC, все еще необходимы дополнительные методы лечения этих заболеваний. Например, лечение натализумабом было ассоциировано с подтвержденными случаями прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML) (и отдельно, со случаями рассеянного склероза) у пациентов с болезнью Крона, которые получали лечение натализумабом и иммуносупрессорами. PML представляет собой потенциально смертельное неврологическое заболевание, связанное с реактивацией полиомавируса (JC-вируса) и активной репликацией вируса в мозге. Не существует надежной профилактики или адекватного лечения PML при ее возникновении. Одним из ограничений лечения ведолизумабом является его внутривенное введение, что может быть неудобным для пациента, а также может быть связано с нежелательными или побочными эффектами, например, побочными реакциями инфузии. Соответственно, необходимы улучшенные терапевтические подходы к лечению желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как IBD, например, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, а также более предпочтительные режимы дозирования.

Изобретение, описанное в настоящем описании, соответствует некоторым из описанных выше потребностей и обеспечивает другие преимущества.

Все приведенные в настоящем описании ссылки, включая патентные заявки и публикации, полностью включены посредством ссылки для любых целей.

Краткое изложение сущности изобретения

Способы по настоящему изобретению основаны по меньшей мере, частично, на открытии того, что терапевтически эффективное количество антагонистов интегрина бета7, таких как анти-бета7 антитела, включая rhuMAb Beta7 (этролизумаб), можно вводить подкожно, также как и внутривенно.

Соответственно, в одном аспекте изобретение относится к способам лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний у млекопитающего субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества антагониста интегрина бета7. В некоторых вариантах осуществления изобретения млекопитающим субъектом является пациент. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонист интегрина бета7 вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонист интегрина бета7 вводят подкожно. В одном аспекте желудочно-кишечное воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника. В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительным заболеванием кишечника является язвенный колит (UC) или болезнь Крона (CD). В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонист интегрина бета7 представляет собой моноклональное анти-бета7 антитело. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело выбрано из химерного антитела, антитела человека и гуманизированного антитела. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело представляет собой фрагмент антитела. В некоторых вариантах осуществления анти-бета7 антитело содержит шесть гипервариабельных участков (HVR), в которых:

(i) HVR-L1 содержит аминокислотную последовательность A1-A11, где A1-A11 представляет собой RASESVDTYLH (SEQ ID NO:1); RASESVDSLLH (SEQ ID NO:7), RASESVDTLLH (SEQ ID NO:8) или RASESVDDLLH (SEQ ID NO:9), или вариант SEQ ID NO:1, 7, 8 или 9 (SEQ ID NO:26), где аминокислота A2 выбрана из группы, состоящей из A, G, S, T и V, и/или аминокислота A3 выбрана из группы, состоящей из S, G, I, K, N, P, Q, R и Т, и/или аминокислота А4 выбрана из группы, состоящей из Е, V, Q, А, D, G, H, I, K, L, N и R, и/или аминокислота A5 выбрана из группы, состоящей из S, Y, A, D, G, H, I, K, N, P, R, Т и V, и/или аминокислота A6 выбрана из группы, состоящей из V, R, I, A, G, K, L, M и Q, и/или аминокислота A7 выбрана из группы, состоящей из D, V, S, A, E, G, H, I, K, L, N, P, S и Т, и/или аминокислота A8 выбрана из группы, состоящей из D, G, N, E, T, P и S, и/или аминокислота A9 выбрана из группы, состоящей из L, Y, I и М, и/или аминокислота А10 выбрана из группы, состоящей из L, A, I, M и V, и/или аминокислота A11 выбрана из группы, состоящей из H, Y, F и S;

(ii) HVR-L2 содержит аминокислотную последовательность В1-В8, где В1-В8 представляет собой KYASQSIS (SEQ ID NO:2), RYASQSIS (SEQ ID NO:20) или XaaYASQSIS (SEQ ID NO:21, где Xaa представляет собой любую аминокислоту), или вариант SEQ ID NO:2, 20 или 21 (SEQ ID NO:27), где аминокислота B1 выбрана из группы, состоящей из K, R, N, V, A, F, Q, H, P, I, L, Y и Xaa (где Xaa представляет собой любую аминокислоту), и/или аминокислота B4 выбрана из группы, состоящей из S и D, и/или аминокислота B5 выбрана из группы, состоящей из Q и S, и/или аминокислота B6 выбрана из группы, состоящей из S, D, L и R, и/или аминокислота B7 выбрана из группы, состоящей из I, V, Е и К;

(iii) HVR-L3 содержит аминокислотную последовательность С1-С9, где С1-С9 представляет собой QQGNSLPNT (SEQ ID NO:3) или вариант SEQ ID NO:3 (SEQ ID NO:28), где аминокислота C8 выбрана из группы, состоящей из N, V, W, Y, R, S, T, A, F, H, I, L и M;

(iv) HVR-H1 содержит аминокислотную последовательность D1-D10, где D1-D10 представляет собой GFFITNNYWG (SEQ ID NO:4);

(v) HVR-H2 содержит аминокислотную последовательность Е1-Е17, где Е1-Е17 представляет собой GYISYSGSTSYNPSLKS (SEQ ID NO:5) или вариант SEQ ID NO:5 (SEQ ID NO:29), где аминокислота Е2 выбрана из группы, состоящей из Y, F, V и D, и/или аминокислота E6 выбрана из группы, состоящей из S и G, и/или аминокислота E10 выбрана из группы, состоящей из S и Y, и/или аминокислота E12 выбрана из группы, состоящей из N, Т, А и D, и/или аминокислота 13 выбрана из группы, состоящей из P, H, D и A, и/или аминокислота Е15 выбрана из группы, состоящей из L и V, и/или аминокислота E17 выбрана из группы, состоящей из S и G; и

(vi) HVR-H3 содержит аминокислотную последовательность F2-F11, где F2-F11 представляет собой MTGSSGYFDF (SEQ ID NO:6) или RTGSSGYFDF (SEQ ID NO:19); или содержит аминокислотную последовательность F1-F11, где F1-F11 представляет собой AMTGSSGYFDF (SEQ ID NO:16), ARTGSSGYFDF (SEQ ID NO:17) или AQTGSSGYFDF (SEQ ID NO:18), или вариант SEQ ID NO:6, 16, 17, 18 или 19 (SEQ ID NO:30), где аминокислотой F2 является R, M, A, E, G, Q, S, и/или аминокислота F11 выбрана из группы, состоящей из F и Y. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело содержит три последовательности гипервариабельных областей тяжелой цепи (HVR-H1-H3) и три последовательности гипервариабельных областей легкой цепи (HVR-L1-L3), где:

(i) HVR-L1 содержит SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8 или SEQ ID NO:9;

(ii) HVR-L2 содержит SEQ ID NO:2;

(iii) HVR-L3 содержит SEQ ID NO:3;

(iv) HVR-H1 содержит SEQ ID NO:4;

(v) HVR-H2 содержит SEQ ID NO:5; и

(vi) HVR-H3 содержит SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:16, или SEQ ID NO:17, или SEQ ID NO:19.

В другом аспекте изобретение относится к способам подкожного введения терапевтически эффективного количества анти-бета7 антител в расчете на массу. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в дозировке 0,5 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в дозировке 1,5 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в дозировке 3,0 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в дозировке 4,0 мг/кг. В одном аспекте анти-бета7 антитело вводят через равные интервалы времени. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят каждые две недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят каждые шесть недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят каждые восемь недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение двух месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение трех месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение шести месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение 18 месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение 24 месяцев. В некоторых вариантах изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение всей жизни субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антителом является rhuMAb Beta7 (этролизумаб).

В еще одном аспекте изобретение относится к способам подкожного введения терапевтически эффективного количества анти-бета7 антител в фиксированной дозе. В некоторых вариантах анти-бета7 антитело вводят в фиксированной дозе от 50 мг до 450 мг. В некоторых вариантах осуществления фиксированная доза составляет 50 мг. В некоторых таких вариантах осуществления фиксированная доза составляет 100 мг. В некоторых таких вариантах осуществления фиксированная доза составляет 150 мг. В некоторых таких вариантах осуществления фиксированная доза составляет 200 мг. В некоторых таких вариантах осуществления фиксированная доза составляет 300 мг. В некоторых вариантах осуществления фиксированная доза составляет 350 мг. В некоторых таких вариантах осуществления фиксированная доза составляет 400 мг. В некоторых таких вариантах осуществления фиксированная доза составляет 420 мг. В некоторых таких вариантах осуществления фиксированная доза составляет 450 мг. В одном аспекте анти-бета7 антитело вводят через равные интервалы времени. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят каждые две недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят каждые шесть недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят каждые восемь недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение двух месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение трех месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение шести месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение 18 месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение 24 месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение всей жизни субъекта. В некоторых вариантах осуществления анти-бета7 антителом является rhuMAb Beta7 (этролизумаб).

В еще одном аспекте изобретение относится к способам введения терапевтически эффективного количества анти-бета7 антитела в фиксированной дозе, где введение включает введение первой ударной дозы и введение по меньшей мере одной последующей поддерживающей дозы, причем каждую из ударной дозы и по меньшей мере одной поддерживающей дозы вводят в фиксированной дозе. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударную дозу анти-бета7 антитела вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударную дозу анти-бета7 антитела вводят подкожно. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одну последующую поддерживающую дозу анти-бета7 антитела вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одну последующую поддерживающую дозу анти-бета7 антитела вводят подкожно. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждую из ударной дозы и по меньшей мере одной последующей поддерживающей дозы вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждую из ударной дозы и по меньшей мере одной последующей поддерживающей дозы вводят подкожно. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударную дозу вводят внутривенно, и каждую из по меньшей мере одной последующей поддерживающей дозы вводят подкожно. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет от 400 мг до 450 мг и поддерживающая доза составляет от 50 мг до 350 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 400 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 420 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 430 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 450 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая доза составляет 50 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая доза составляет 100 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая доза составляет 150 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая доза составляет 200 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая доза составляет 300 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения поддерживающая доза составляет 350 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 400 мг и поддерживающая доза составляет 50 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 400 мг и поддерживающая доза составляет 100 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 400 мг и поддерживающая доза составляет 150 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 400 мг и поддерживающая доза составляет 200 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 400 мг и поддерживающая доза составляет 300 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 400 мг и поддерживающая доза составляет 350 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 420 мг и поддерживающая доза составляет 50 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 420 мг и поддерживающая доза составляет 100 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 420 мг и поддерживающая доза составляет 150 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 420 мг и поддерживающая доза составляет 200 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 420 мг и поддерживающая доза составляет 300 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 420 мг и поддерживающая доза составляет 350 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 430 мг и поддерживающая доза составляет 50 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 430 мг и поддерживающая доза составляет 100 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 430 мг и поддерживающая доза составляет 150 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 430 мг и поддерживающая доза составляет 200 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 430 мг и поддерживающая доза составляет 300 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 430 мг и поддерживающая доза составляет 350 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 450 мг и поддерживающая доза составляет 50 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 450 мг и поддерживающая доза составляет 100 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 450 мг и поддерживающая доза составляет 150 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 450 мг и поддерживающая доза составляет 200 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 450 мг и поддерживающая доза составляет 300 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения ударная доза составляет 450 мг и поддерживающая доза составляет 350 мг. В некоторых вариантах осуществления анти-бета7 антителом является rhuMAb Beta7 (этролизумаб).

В другом аспекте изобретение относится к способам подкожного введения терапевтически эффективного количества анти-бета7 антител в ударной дозе с последующей одной или несколькими поддерживающими дозами. В некоторых вариантах осуществления изобретения первую поддерживающую дозу вводят в тот же день, что и ударную дозу. В некоторых вариантах осуществления изобретения первую поддерживающую дозу вводят через один день после ударной дозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения первую поддерживающую дозу вводят через одну неделю после ударной дозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения первую поддерживающую дозу вводят через две недели после ударной дозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения первую поддерживающую дозу вводят через четыре недели после ударной дозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения вторую и каждую последующую поддерживающую дозу вводят каждые две недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения вторую и каждую последующую поддерживающую дозу вводят каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения вторую и каждую последующую поддерживающую дозу вводят каждые восемь недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения первую поддерживающую дозу вводят через две недели после ударной дозы, вторую поддерживающую дозу вводят через две недели после первой поддерживающей дозы, и каждую последующую поддерживающую дозу вводят каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение двух месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение трех месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение шести месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение 18 месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение 24 месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антитело вводят в течение всей жизни субъекта. В некоторых вариантах осуществления анти-бета7 антителом является rhuMAb Beta7 (этролизумаб).

В еще одном аспекте изобретение относится к изделию, содержащему антагонист интегрина бета7. В некоторых вариантах осуществления изобретения изделие включает предварительно заполненный шприц или устройство для автоматических инъекций, содержащее 2 мл (150 мг) антагониста интегрина бета7. В некоторых вариантах осуществления изделие включает предварительно заполненный шприц или устройство для автоматических инъекций, содержащее 1 мл (180 мг) антагониста интегрина бета7. В некоторых вариантах осуществления антагонистом интегрина бета7 является анти-бета7 антитело или rhuMAb Beta7 (этролизумаб).

В еще одном аспекте изобретение относится к способам подкожного введения терапевтически эффективного количества антагониста интегрина бета7 по меньшей мере с одним дополнительным соединением. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одно дополнительное соединение выбрано из 5-аминосалициловой кислоты (5-ASA), азатиоприна (AZA), 6-меркаптопурина (6-МР) и метотрексата.

В другом аспекте изобретение относится к способам подкожного введения терапевтически эффективного количества антагониста интегрина бета7, когда субъект или пациент ранее не отвечал по меньшей мере на один биологический агент. В некоторых вариантах осуществления изобретения биологический агент выбран из адалимумаба, этанерцепта, инфликсимаба, голимумаба, цертолизумаба пегола, натализумаба и ведолизумаба. В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонистом интегрина бета7 является анти-бета7 антитело или rhuMAb Beta7 (этролизумаб).

В еще одном аспекте изобретение относится к способам подкожного введения терапевтически эффективного количества антагониста интегрина бета7 с помощью устройства для самоинъекций. В некоторых вариантах осуществления изобретения устройство для самоинъекций выбрано из предварительно заполненного шприца, устройства с микроиглой, устройства для автоматических инъекций и безыгольного устройства для инъекций. В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонистом интегрина бета7 является анти-бета7 антитело или rhuMAb Beta7 (этролизумаб).

В еще одном аспекте изобретение относится к способам, вызывающим ремиссию у пациента с язвенным колитом. Такие способы включают введение анти-бета7 антитела в любой дозировке или в соответствии с любым режимом дозирования, указанными выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-бета7 антителом является rhuMAb Beta7 (этролизумаб). В некоторых вариантах осуществления изобретения ремиссия у пациента наступает, когда абсолютный индекс клинических проявлений по шкале Мейо (индекс Мейо) ≤2, и ни один индивидуальный показатель не превышает 1, что также называют клинической ремиссией. В некоторых вариантах осуществления изобретения ремиссия у пациента возникает по меньшей мере на 10-й неделе после начала лечения анти-бета7 антителом. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациенты, которым вводили анти-бета7 антитело, как описано выше, сохраняют клиническую ремиссии после ее начала и продолжают оставаться в ремиссии в течение некоторого периода времени, что также известно как устойчивая ремиссия. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения устойчивая ремиссия составляет 8 недель после начала ремиссии, или составляет 30 недель после начала ремиссии, или составляет 50 недель после начала ремиссии, или составляет 54 недели или более длительный период времени после начала ремиссии. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациенты, которым вводили анти-бета7 антитело в любой дозировке или в соответствии с любым режимом дозирования, указанными выше, находятся в устойчивой ремиссии без использования стероидов. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациенты, находящиеся в устойчивой ремиссии без использования стероидов, прекращают применение кортикостероидов на 30-й неделе после начала ремиссии и находятся в ремиссии через 50 недель или 54 недели, или в течение большего периода времени после начала ремиссии. В некоторых вариантах осуществления изобретения у пациентов, которым вводили анти-бета7 антитело, как описано выше, наблюдается сокращение времени обострений или снижение частоты обострений в течение определенного периода времени. В некоторых вариантах осуществления изобретения у пациентов, которым вводили анти-бета7 антитело, как описано выше, наблюдается заживление слизистой оболочки кишечника. В некоторых вариантах осуществления изобретения определено, что пациенты, у которых наблюдается заживление слизистой оболочки, имеют значения 0 или 1 эндоскопического показателя по оценке гибкой сигмоидоскопии. В некоторых вариантах осуществления анти-бета7 антителом является rhuMAb Beta7 (этролизумаб).

Краткое описание фигур

На фиг.1 показ