N-гетероарильные соединения
Патент 2596185
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/435 - содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
- A61K31/47 - хинолины; изохинолины
- A61P33/10 - антигельминтные средства
- C07D213/74 - амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители
- C07D215/46 - с углеводородными радикалами, замещенными атомами азота, связанными с вышеуказанными атомами азота
- C07D237/20 - атомы азота (нитрогруппы C07D237/12)
- C07D239/42 - один атом азота (с нитрогруппами C07D239/30; бензолсульфамидопиримидины C07D239/69)
- C07D251/40 - атомы азота
- C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)
- C07D491/04 - орто-конденсированные системы
- C07D495/04 - орто-конденсированные системы
N-гетероарильные соединения
Иллюстрации
Изобретение относится к N-гетероарильным соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или N-оксидам общей формулы (I), где R1: галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилокси, С1-С6-алкилтио, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкилокси-С1-С6-алкил, C1-С6-алкил-карбонил, SF5, С1-С6-алкилсульфонил, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, R2: водород, С1-С6-алкил, R3, R4 и R7 водород, С1-С6-алкил, R5: водород, C1-С6-алкил, C1-С6-ацил или С1-С6-алкилоксикарбонил, R6: водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил, фенил, фенил-С1-С6-алкил, n=1-3, X: карбонильная, тиокарбонильная или сульфонильная группа, А является связью, Е является связью или NR9, где R9 - водород, В представляет собой N, D представляет собой N или CR11, где R11 - водород, Y1 представляет собой С или N, где С замещен R12, который является водородом, С1-С6-алкилом, C1-С6-галоалкилом, нитро, Y2 представляет собой С или N, где С замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-С6-алкилом, С1-С6-галоалкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, нитрило, ди(С1-С6-алкил)амино, N-пирролидинилом, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, С1-С6-алкиламино-карбонилом, С1-С6-алкоксикарбонилом, Y3 представляет собой С, где С замещен R14, который является водородом, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, С1-С6-алкилкарбонилом, 1,3-диоксоланом, являющимся незамещенным или замещенным С1-С6-алкилом, Y4 представляет собой С или N, где С замещен R15, который является водородом, С1-С6-алкилом, причем два из Y1, Y2 и Y4 могут представлять собой N, или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы, выбранной из фенила, тиофена, имидазола, пиридина, фурана, 1,4-диоксана, триазола, и где по меньшей мере один из В и D является атомом азота. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), промежуточным соединениям формул (1-IV), (3-IV), (4-II), способу лечения гельминтной инфекции, соединениям формулы (Iа), применению соединения формулы (I) и (Ia). Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении паразитарных инфекций. 11 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 18 пр.
Реферат
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым N-гетероарильным соединениям, которые применимы в качестве лекарственных средств, получению таких соединений и применению таких соединений. Лекарственное средство предпочтительно может применяться для лечения паразитарных инфекций, таких как гельминтные инфекции, и в особенности для лечения паразитарных заболеваний, например, вызванных гельминтными инфекциями. Настоящее изобретение также относится к применениям соединений для изготовления лекарственных средств и лечения, включающего введение соединений животным, нуждающимся в таком лечении. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и наборам, включающим указанные соединения.
Уровень техники
Паразитарные болезни вызывают у животных большие страдания и приводят к экономическим потерям во всем мире. Таким образом, лечение паразитарных инфекций остается важной общемировой задачей. Патогенные организмы включают гельминтов, таких как нематоды, цестоды и трематоды. Указанные организмы могут поражать, например, желудок, кишечный тракт, лимфатическую систему, мышечные ткани, почки, печень, легкие, сердце и мозг животных.
Существует много известных лекарственных средств (или "противогельминтных средств"), доступных для лечения различных паразитарных гельминтных инфекций, см., например, Q.A., et al., "Veterinary anthelmintics: old and new," Review: Trends in Parasitology, 20(10), 456-61 (October 2004). Указанные противогельминтные средства применяются для специфического лечения при инфекциях, вызываемых нематодами, цестодами или трематодами, или имеют более широкий противогельминтный спектр. Примером противогельминтного средства со специфичным действием против цестод (ленточных червей) является празиквантел. Некоторые первичные нематоцидные соединения, такие как фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, албендазол, обладают более широким спектром действия, чем только против нематод, и также позволяют лечить цестодные инфекции. Клозантел, рафоксанид и триклабендазол являются примерами специфичных соединений для лечения инфекций, вызываемых трематодами (сосальщиками).
Хотя многие паразитарные инфекции можно лечить с помощью известных лекарственных средств, эволюционное развитие устойчивости у паразитов может приводить к тому, что такие лекарственные средства с течением времени устаревают, см., например, Jabbar, A., et al., "Anthelmintic resistance: the state of play revisited," Life Sciences, 79, 2413-31 (2006). Кроме того, известные лекарственные средства могут иметь другие недостатки, например, ограниченный спектр действия и необходимость повторных курсов лечения.
В WO 2008/028689 A1 некоторые N-(1-фталазин-1-илпиперидин-4-ил)амиды описаны в качестве модуляторов EP2 рецептора. В WO 2008/028691 A1 раскрыты в качестве EP2 рецепторов некоторые N-(1-гетарил-пиперидин-4-ил)(гет)ариламиды.
Таким образом, сохраняется потребность в новых лекарственных средствах, таких как противопаразитарные средства, которые гарантируют безопасное, эффективное и удобное лечение широкого спектра паразитарных гельминтных инфекций в течение длительного периода времени.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В нескольких словах, настоящее изобретение относится к соединениям, которые в общем могут применяться в качестве лекарственного средства для животных. Соединения соответствуют по структуре формуле (I) или ее фармацевтически приемлемым солям, сольватам, N-оксидам или пролекарствам:
Формула (I)
где
R1 является галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилкарбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, SF5, C1-C6-алкил-сульфонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,
R2 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкил-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,
R3 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом,
R4 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом предпочтительно водородом,
R5 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, ацилом или C1-C6-алкилоксикарбонилом,
R6 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, тиол-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидрокси, C1-C6-алкилокси или циклоалкилокси,
R7 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, или R6 соединен с R8 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, и R7 соединен с R9 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, где одна или обе указанных C1-C3-алкиленовых группы необязательно замещены одним или несколькими C1-C6-алкильными или циклоалкильными радикалами,
n является целым числом от 1 до 3,
X является карбонильной, тиокарбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильной группой,
A является связью или NR8, где R8 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
E является связью или NR9, где R9 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
B представляет собой N или CR10, где R10 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
D представляет собой N или CR11, где R11 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)-амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C1-C6-галоалкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)-аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,
Y2 представляет собой C или N, где C замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C1-C6-галоалкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,
Y3 представляет собой C или N, где C замещен R14, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)-амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C1-C6-галоалкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,
Y4 представляет собой C или N, где C замещен R15, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-C1-C6-галоалкил-карбонилтио, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)-аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,
или Y1 и Y2 и/или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы,
и где по меньшей мере один из B и D является атомом азота.
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или N-оксидам:
Формула (Ia)
где
R1 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, C1-C6-алкилокси, циклоалкилокси, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, циклоалкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-циклоалкилом, циклоалкилокси-циклоалкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, циклоалкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-циклоалкилом, циклоалкилтио-циклоалкилом, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, ди-(циклоалкил)амино, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, циклоалкиламино-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламино-циклоалкилом, циклоалкиламино-циклоалкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-циклоалкилом, ди-(циклоалкил)амино-C1-C6-алкилом, ди-(циклоалкил)амино-циклоалкилом, C1-C6-алкил-карбонилом, циклоалкилкарбонилом, C1-C6-алкилокси-карбонилом, циклоалкокси-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора, или R1 является фенилом, фуранилом, имидазолинилом или тиофенилом, где каждое из колец необязательно замещено одним или несколькими радикалами из группы C1-C6-алкила, циклоалкила и галогена, предпочтительно фтора,
R2 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, C1-C6-алкилокси, циклоалкилокси, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси C1-C6-алкилом, циклоалкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-циклоалкилом, циклоалкилокси-циклоалкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, циклоалкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-циклоалкилом, циклоалкилтио-циклоалкилом, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, ди-(циклоалкил)амино, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, циклоалкиламино-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламино-циклоалкилом, циклоалкиламино-циклоалкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-циклоалкилом, ди-(циклоалкил)амино-C1-C6-алкилом, ди-(циклоалкил)амино-циклоалкилом, C1-C6-алкилкарбонилом, циклоалкилкарбонилом, C1-C6-алкилокси-карбонилом, циклоалкокси-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора, или R1 является фенилом, фуранилом, имидазолинилом или тиофенилом, где каждое из колец необязательно замещено одним или несколькими радикалами из группы C1-C6-алкила, циклоалкила и галогена, предпочтительно фтора, предпочтительно R2 является водородом,
R3 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом,
R4 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом,
R5 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом или ацилом,
R6 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, тиол-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидроксилом, C1-C6-алкилокси или циклоалкокси,
R7 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом,
или R6 и R7 вместе представляют собой оксогруппу или тиоксо-группу, или R6 соединен с R8 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, и R7 соединен с R9 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, где одна или обе указанных C1-C3-алкиленовых групп необязательно замещены одним или несколькими C1-C6-алкильным или циклоалкильным радикалом,
n является целым числом от 1 до 3,
X является карбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильной группой,
A является связью или NR8, где R8 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
E является связью или NR9, где R9 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
B представляет собой N или CR10, где R10 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
D представляет собой N или CR11, где R11 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, циклоалкиламино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, циклоалкилтио, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,
Y2 представляет собой C или N, где C замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-алкоксикарбонилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, циклоалкиламино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, циклоалкилтио, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,
Y3 представляет собой C или N, где C замещен R14, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, циклоалкиламино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, циклоалкилтио, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,
Y4 представляет собой C или N, где C замещен R15, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, циклоалкиламино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, циклоалкилтио, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,
или Y1 и Y2 и/или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы,
и где по меньшей мере один из B и D является атомом азота,
для лечения гельминтной инфекции.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые сольваты, N-оксиды, соли и пролекарства в дальнейшем в совокупности именуются как "соединение(я) согласно настоящему изобретению".
Применение соединений согласно формуле (Ia) и их фармацевтически приемлемых сольватов, N-оксидов и солей в дальнейшем именуется "применением согласно изобретению". Соединения согласно формуле (Ia) в дальнейшем именуются как "соединение(я), соответствующее применению согласно изобретению".
Настоящее изобретение направлено, частично, на новое соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые сольваты, N-оксиды и соли, и его применение в качестве лекарственного средства, предпочтительно лекарственного средства для животных, например для лечения паразитарных инфекций, таких как гельминтные инфекции, у животных. Настоящее изобретение также направлено, частично, на применение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых сольватов, N-оксидов и солей для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, включая заболевания, вызванные такими инфекциями (например, паразитозы, вызванные гельминтной инфекцией), у животных.
Настоящее изобретение также направлено, частично, на способы получения новых N-гетероарильных соединений и их промежуточных соединений. Предпочтительные варианты осуществления, определенные в настоящем описании в отношении соединений, аналогично представляют предпочтительные варианты осуществления для промежуточных соединений.
Настоящее изобретение также направлено, частично, на фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции включают: a) по меньшей мере одно N-гетероарильное соединение согласно настоящему изобретению, и b) по меньшей мере одно вспомогательное вещество, и/или по меньшей мере одно действующее вещество (предпочтительно противогельминтное соединение), которое отличается по структуре от компонента a).
Настоящее изобретение также направлено, частично, на способы лечения паразитарной инфекции у животных, в особенности лечения паразитозов, вызванных гельминтной инфекцией. Способы включают введение животному по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также направлено, частично, на набор. Набор включает по меньшей мере одно N-гетероарильное соединение согласно настоящему изобретению. Кроме того, набор включает по меньшей мере один другой компонент, например, другой компонент (например, вспомогательное вещество или действующее вещество) и/или устройство для комбинирования соединения с другим компонентом, и/или устройство для введения соединения, и/или диагностическое приспособление.
Другие эффекты заявленного изобретения будут очевидны квалифицированному специалисту при прочтении настоящего описания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Соединения согласно настоящему изобретению
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (Ib) и их фармацевтически приемлемым сольватам, N-оксидам, солям и пролекарствам, а также их применению в качестве пролекарства.
Формула (Ib)
В соединениях формулы (Ib) радикалы, индексы и группы имеют следующие значения:
R1 является галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилкарбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,
R2 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкил-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,
R3 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом,
R4 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом,
R5 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом или ацилом,
R6 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкилом, C1- C1-C6-алкилокси-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, тиол-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидрокси, C1-C6-алкилокси или циклоалкилокси,
R7 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом,
или R6 соединен с R8 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, и R7 соединен с R9 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, где одна или обе указанных C1-C3-алкиленовых группы необязательно замещены одним или несколькими C1-C6-алкильными или циклоалкильными радикалами,
n является целым числом от 1 до 3,
X является карбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильной группой,
A является связью или NR8, где R8 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
E является связью или NR9, где R9 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
B представляет собой N или CR10, где R10 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
D представляет собой N или CR11, где R11 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,
Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,
Y2 представляет собой C или N, где C замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,
Y3 представляет собой C или N, где C замещен R14, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,
Y4 представляет собой C или N, где C замещен R15, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,
или Y1 и Y2 и/или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы, и где по меньшей мере один из B и D является атомом азота.
В отношении соединения формулы (Ib), радикалы, индексы и группы могут иметь следующее дополнительное значение (приводящее к соединениям, указанным ниже как "дополнительное соединение(я)"):
Первое дополнительное соединение, в котором R1 представляет собой SF5, второе дополнительное соединение, в котором X является тиокарбонилом, и третье дополнительное соединение, в котором R1 представляет собой SF5, а X является тиокарбонилом.
В отношении следующего дополнительного соединения любого из дополнительных соединений, указанных выше или ниже, R1 может быть C1-C6-алкил-сульфонилом.
В отношении следующего дополнительного соединения любого из дополнительных соединений, указанных выше или ниже, R5 является C1-C6-алкилоксикарбонилом.
В отношении следующих дополнительных соединений любого из дополнительных соединений, указанных выше или ниже, Y1 представляет собой C, где C замещен R12, который является C1-C6-алкенилом или циклоалкилом, или циклоалкилокси, или циклоалкиламино, или (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, или циклоалкилтио или C1-C6-галоалкилтио.
В отношении следующих дополнительных соединений любого из дополнительных соединений, указанных выше или ниже, Y2 представляет собой C, где C замещен R13, который является C1-C6-алкенилом или циклоалкилом, или циклоалкилокси, или циклоалкиламино, или (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, или циклоалкилтио или C1-C6-галоалкилтио.
В отношении следующих дополнительных соединений любого из дополнительных соединений, указанных выше или ниже, Y3 представляет собой C, где C замещен R14, который является C1-C6-алкенилом или циклоалкилом, или циклоалкилокси, или циклоалкиламино, или (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, или циклоалкилтио или C1-C6-галоалкилтио.
В отношении следующих дополнительных соединений любого из дополнительных соединений, указанных выше, Y4 представляет собой C, где C замещен R15, который является C1-C6-алкенилом или циклоалкилом, или циклоалкилокси, или циклоалкиламино, или (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, или циклоалкилтио или C1-C6-галоалкилтио.
Соединения согласно формуле (Ib) и дополнительные соединения также включены в термины "соединения согласно настоящему изобретению".
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым сольватам, N-оксидам, солям и пролекарствам, а также к их применению в качестве лекарственного средства. В соединениях формулы (I) радикалы, индексы и группы имеют следующие значения:
R1 является галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилкарбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, SF5, C1-C6-алкил-сульфонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,
R2 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкил-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,
R3 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом.
X является карбонильной, тиокарбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильной группой.
R4 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом.
R5 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, ацилом или C1-C6-алкилоксикарбонилом.
R6 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, тиол-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидрокси, C1-C6-алкилокси или циклоалкилокси. Предпочтительно R6 является водородом, C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонил