Способ диагностики волчанки у человека

Способ диагностики волчанки у человека

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/278510, зарегистрированной 7 октября, 2009, которая таким образом полностью включена в настоящий документ путем ссылки.

Список последовательностей

Настоящая заявка содержит список последовательностей, которые поданы в ASCII-формате через EFS-Web и, таким образом, полностью включены путем ссылки. Указанная ASCII-копия, созданная 27 декабря 2010, имеет название P4325R1W.txt и размер 3576 байт.

Область техники

Изобретение относится к способам идентификации, диагностики, прогнозирования и оценки риска развития волчанки, а также к способам лечения волчанки. Также изобретение относится к способам идентификации эффективных противоволчаночных терапевтических средств и предсказания ответной реакции на противоволчаночные терапевтические средства.

Предпосылки создания изобретения

Волчанка представляет собой аутоиммунное заболевание, затрагивающее, по оценкам, примерно 1 миллион американцев, в первую очередь, женщин в возрасте от 20 до 40 лет. Волчанка характеризуется выработкой антител, поражающих соединительную ткань. Основной формой волчанки является системная волчанка (системная красная волчанка, SLE). SLE является хроническим аутоиммунным заболеванием с сильными генетическими, а также экзогенными составляющими (см., например, Hochberg M.C, Dubois' Lupus Erythematosus. 5^th ed., Wallace D.J, Hahn B.H, eds. Baltimore: Williams and Wilkins (1997); Wakeland E.K, et al., Immunity 2001; 15(3):397-408; Nath S.K, et al., Curr. Opin. Immunol. 2004; 16(6):794-800; D'Cruz et al., Lancet (2007), 369:587-596). Известны различные другие формы волчанки, включая, без ограничений, кожную красную волчанку (CLE), волчаночный нефрит (LN) и неонатальную волчанку.

Волчанка в отсутствие лечения может привести к смерти по мере своего развития, начиная от поражений кожи и суставов и до поражений внутренних органов, включая легкие, сердце и почки (причем заболевание почек представляет собой основную проблему), поэтому проведение ранней и точной диагностики и/или оценки риска развития волчанки является особенно важным. Волчанка в основном проявляется в виде серии обострений, перемежающихся с неострыми периодами или отсутствием проявлений заболевания. Поражение почек, измеряемое по уровню протеинурии в моче, является одним из острых поражений, ассоциированных с патогенностью SLE, и отвечает по меньшей мере за 50% смертности и распространенности заболевания.

Клинически, SLE представляет собой гетерогенное заболевание, отличающееся присутствием высокоаффинных аутоантител. Аутоантитела играют важную роль в патогенезе SLE, а различные клинические проявления болезни являются следствием отложения содержащих антитела иммунных комплексов в кровеносных сосудах, приводящему к воспалению в почках, мозге и коже. Аутоантитела также обладают прямыми патогенными эффектами, способствуя гемолитической анемии и тромбоцитопении. SLE ассоциирована с продукцией антинуклеарных антител, циркулирующих иммунных комплексов и активацией системы комплемента. Частота распространения SLE составляет примерно 1 случай заболевания на 700 женщин в возрасте между 20 и 60 годами. Многочисленные аутоантитела различной специфичности присутствуют у пациентов с SLE. У них часто продуцируются аутоантитела к ДНК, Ro и тромбоцитам, которые способны вызывать клинические признаки заболевания, такие как гломерулонефрит, серозит, полная сердечная блокада у новорожденных и гематологические аномалии. Эти аутоантитела возможно также связаны с расстройствами центральной нервной системы. Arbuckle и др. описывают выработку аутоантител до клинического начала SLE (Arbuckle et al. N. Engl. J. Med. 349(16):1526-1533 (2003)). Точная диагностика волчанки, включая SLE, является сложной, что вынуждает клиницистов прибегать к классификационному подходу, основанному на мультифакторных признаках и симптомах (Gill et al., American Family Physician 68(11):2179-2186(2003)).

Одной из наиболее трудных проблем в клиническом ведении комплексных аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, является точная и ранняя идентификация заболевания у пациента. С целью идентификации генетических факторов, способствующих восприимчивости к SLE, за эти годы были изучены множество сцепленных и представляющих интерес генов. Гаплотипы, несущие аллели DRB1*0301 и DRB1*1501, безусловно ассоциированы с заболеванием, также как и присутствие антител к ядерным аутоантигенам. См., например, Goldberg M.A, et al., Arthritis Rheum. 19(2):129-32 (1976); Graham R.R, et al., Am J Hum Genet. 71(3):543-53 (2002); и Graham R.R, et al., Eur J Hum Genet. 15(8):823-30 (2007). Позднее было обнаружено, что варианты интерферон-регулирующего фактора 5 (IRF5) и сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 4 (STAT4) являются существенными факторами риска SLE. См., например, Sigurdsson S, et al., Am J Hum Genet. 76(3):528-37 (2005); Graham R.R, et al., Nat Genet. 38(5):550-55 (2006); Graham R.R, et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 104(16):6758-63 (2007); and Remmers E.F, et al., N Engl. J Med. 357(10):977-86 (2007). Идентификация IRF5 и STAT4 в качестве генов риска SLE поддерживает концепцию, что в некоторых случаях, сигнальный путь интерферона (IFN) I типа играет важную роль в патогенезе SLE. Интерферон I типа присутствует в сыворотке пациентов с SLE, а продукция IFN связана с присутствием антител и содержащих нуклеиновые кислоты иммунных комплексов (подробно описано в Ronnblom et al., J Exp. Med. 194:F59 (2001); также см. Baechler E.C, et al., Curr Opin Immunol. 16(6):801-07 (2004); Banchereau J, et al., Immunity 25(3):383-92 (2006); Miyagi et al., J Exp. Med. 204(10):2383-96 (2007)). У большинства пациентов с SLE наблюдается характерная картина выраженной экспрессии гена интерферона I типа в клетках крови (Baechler et al., Proc Natl. Acad. Sci USA 100:2610 (2003); Bennett et al., J Exp. Med. 197:711 (2003)), и они имеют повышенный уровень индуцируемых интерфероном цитокинов и хемокинов в сыворотке (Bauer et al., PLoS Med 3:e491 (2006)). Иммунные комплексы, содержащие собственную ДНК и РНК, стимулируют экспрессию толл-подобных рецепторов (TLR) 7 и 9 дендритными клетками и продукцию интерферона I типа В-клетками, которая дополнительно стимулирует образование иммунных комплексов (подробно описано в Marshak-Rothstein et al., Annu Rev Immunol. 25, 419 (2007)).

Кроме того, с целью идентификации надежных биомаркеров для диагностических и прогностических целей был проведен ряд исследований. Однако не было идентифицировано никаких клинически валидированных диагностических маркеров, например, биомаркеров, которые обеспечивали возможность клиницистам или другим специалистам точно определять патофизиологические аспекты SLE, клиническую активность, ответ на терапию, прогноз или риск развития заболевания, хотя был идентифицирован ряд представляющих интерес генов и аллелей (вариантов), которые предположительно вносят вклад в восприимчивость к SLE. Например, были опубликованы по меньшей мере 13 общих аллелей, которые вносят вклад в риск SLE у индивидуумов европейского происхождения ((Kyogoku et al., Am J Hum Genet 75(3):504-7 (2004); Sigurdsson et al., Am J Hum Genet 76(3):528-37 (2005); Graham et al., Nat Genet 38(5):550-55 (2006); Graham et al., Proc. Natl. Acad Sci USA 104(16):6758-63 (2007); Remmers et al., N Engl J Med 357(10):977-86 (2007); Cunninghame Graham et al., Nat Genet 40(1):83-89 (2008); Harley et al., Nat Genet 40(2):204-10 (2008); Hom et al., N Engl J Med 358(9):900-9 (2009); Kozyrev et al., Nat Genet 40(2):211-6 (2008); Nath et al., Genet 40(2): 152-4 (2008); Sawalha et al., PLoS ONE 3(3):e1727 (2008)). Потенциальные каузальные аллели известны для HLA-DR3, HLA-DR2, FCGR2A, PTPN22, ITGAM и BANK1 ((Kyogoku et al., Am J Hum Genet 75(3):504-7 (2004); Kozyrev et al., Nat Genet 40(2):211-6 (2008); Nath et al., Nat Genet 40(2):152-4 (2008)), в то время как гаплотипы риска для IRF5, TNFSF4 и BLK возможно вносят вклад в SLE путем влияния на уровень экспрессии мРНК и белка ((Sigurdsson et al., Am J Hum Genet 76(3):528-37 (2005); Graham et al, Nat Genet 38(5):550-55 (2006); Graham et al., Proc. Natl. Acad Sci USA 104(16):6758-63 (2007); Cunninghame Graham et al., Nat Genet 40(1):83-89 (2008); Horn et al., N Engl J Med 358(9):900-9 (2008)). Для STAT4, KIAA1542, IRAK1, PXK и других генов, таких как BLK, еще не определены каузальные аллели, вызывающие SLE ((Remmers et al, N Engl J Med 357(10):977-86 (2007); Harley et al., Nat Genet 40(2):204-10 (2008); Hom et al., N Engl J Med 358(9):900-9 (2008); Sawalha et al., PLoS ONE 3(3):e1727 (2008)). Эти и другие генетические вариации, ассоциированные с волчанкой, также описаны в международной патентной заявке № PCT/US2008/064430 (международная патентная публикация № WO 2008/144761). Хотя вклад такой генетической вариабельности в различные аспекты риска и заболеваемости SLE, которые описаны на сегодняшний день, является важным, необходимо получить больше информации о вкладе генетической вариабельности, например, в значительную клиническую гетерогенность SLE.

Поэтому было бы предпочтительно иметь дополнительные способы молекулярной диагностики, которые можно использовать для объективной идентификации присутствия заболевания и/или его классификации у пациента, для определения патофизиологических аспектов волчанки, клинической активности, ответа на терапию, прогноза или риска развития волчанки. В дополнение, было бы предпочтительно иметь молекулярно-диагностические маркеры, ассоциированные с различными клиническими и/или патофизиологическими, и/или другими биологическими признаками заболевания. Таким образом, постоянно необходима идентификация новых рисков локусов и полиморфизмов, ассоциированных с риском волчанки или других аутоиммунных заболеваний. Такие ассоциации были бы очень полезны для идентификации волчанки у пациентов или для определения склонности к развитию заболевания. Такие ассоциации также были бы очень полезны для идентификации патофизиологических аспектов волчанки, клинической активности, ответа на терапию или прогноза. В дополнение, статистически и биологически значимую и воспроизводимую информацию относительно таких ассоциаций можно было бы использовать в качестве одного из составляющих при идентификации определенных субпопуляций пациентов, для которых бы ожидался значительный эффект от лечения конкретным терапевтическим средством, например, когда терапевтическое средство имеет, или в клинических исследованиях показано, что имеет, терапевтический эффект на такую определенную субпопуляцию пациентов с волчанкой.

Описанное в настоящем документе изобретение отвечает вышеуказанным требованиям, а также предусматривает другие эффекты.

Все, цитируемые в настоящем документе ссылки, включая патентные заявки и публикации, полностью включены путем ссылки для любых целей.

Краткое изложение сущности изобретения

Приведенные способы основаны, по меньшей мере частично, на открытии набора новых локусов, которые ассоциированы с SLE, и которые вносят вклад в риск возникновения заболевания (локусы риска SLE). В дополнение приведен набор аллелей, ассоциированных с данными локусами риска SLE. Также включена каузальная аллель в BLK-локусе, которая ассоциирована с биологическими эффектами, увеличивающими риск SLE. В дополнение приведены локусы риска, ассоциированные с другими аутоиммунными заболеваниями.

Один аспект относится к способу идентификации волчанки у субъекта, включающему детектирование в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия вариации в локусе риска SLE; в котором локусом риска SLE является BLK, в котором вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции однонуклеотидного полиморфизма (SNP), в котором SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), в котором вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека, и в котором субъект предположительно страдает волчанкой. В одном варианте осуществления изобретения детектирование включает осуществление способа, выбранного из метода удлинения праймера; метода аллель-специфичного удлинения праймера; метода аллель-специфичного включения нуклеотидов; метода аллель-специфичной гибридизации олигонуклеотидов; метода с использованием 5'-нуклеаз; метода с использованием молекулярных маячков; и метода лигирования олигонуклеотидов.

Другой аспект относится к способу идентификации волчанки у пациента, включающему детектирование в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4; в котором вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 4, и в котором субъект предположительно страдает волчанкой. В некоторых вариантах осуществления изобретения вариацию детектируют по меньшей мере в двух локусах, или по меньшей мере в трех локусах, или по меньшей мере в четырех локусах, или по меньшей мере в пяти локусах, или по меньшей мере в десяти локусах, или по меньшей мере в 13 локусах или в 26 локусах. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один локус выбран из TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 и IL10. В одном варианте осуществления изобретения вариация по меньшей мере в одном локусе включает SNP, указанный в таблице 4. В некоторых вариантах осуществления изобретения присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4 (причем вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 4), детектируют в комбинации с присутствием вариации в BLK-локусе риска SLE, причем вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, причем SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), причем вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека. В одном варианте осуществления изобретения детектирование включает осуществление способа, выбранного из метода удлинения праймера; метода аллель-специфичного удлинения праймера; метода аллель-специфичного включения нуклеотидов; метода аллель-специфичной гибридизации олигонуклеотидов; метода с использованием 5'-нуклеаз; метода с использованием молекулярных маячков; и метода лигирования олигонуклеотидов.

Еще один аспект относится к способу идентификации волчанки у субъекта, включающему детектирование в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6; в котором вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 6, и в котором субъект предположительно страдает волчанкой. В некоторых вариантах осуществления изобретения вариацию детектируют по меньшей мере в двух локусах или по меньшей мере в трех локусах, или по меньшей мере в четырех локусах, или в пяти локусах. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один локус выбран из IFIH1, CFB, CLEC16A, IL12B и SH2B3. В одном варианте осуществления изобретения вариация по меньшей мере в одном локусе включает SNP, указанный в таблице 6. В некоторых вариантах осуществления изобретения присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6 (причем вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 6), детектируют в комбинации с присутствием вариации BLK-локусе риска SLE, причем вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, причем SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), причем вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека. В одном варианте осуществления изобретения детектирование включает осуществление способа, выбранного из метода удлинения праймера; метода аллель-специфичного удлинения праймера; метода аллель-специфичного включения нуклеотидов; метода аллель-специфичной гибридизации олигонуклеотидов; метода с использованием 5'-нуклеаз; метода с использованием молекулярных маячков; и метода лигирования олигонуклеотидов.

Еще один аспект относится к способу идентификации волчанки у субъекта, включающему детектирование в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, и присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6; в котором вариация в каждом локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP для каждого локуса, указанного в таблице 4 и 6, и в котором субъект предположительно страдает волчанкой. В некоторых вариантах осуществления изобретения вариацию детектируют по меньшей мере в трех локусах, или по меньшей мере в четырех локусах, или по меньшей мере в пяти локусах, или по меньшей мере в семи локусах, или по меньшей мере в десяти локусах. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один локус, указанный в таблице 4, выбран из TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 и IL10, а по меньшей мере один локус, указанный в таблице 6, выбран из IFIH1, CFB, CLEC16A, IL12B и SH2B3. В одном варианте осуществления изобретения вариация по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, и вариация по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 6, включает SNP, указанные в таблицах 4 и 6, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4 (причем вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 4), и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6 (причем вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 6), детектируют в комбинации с присутствием вариации в BLK-локусе риска SLE, причем вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, причем SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), причем вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека. В одном варианте осуществления изобретения детектирование включает осуществление способа, выбранного из метода удлинения праймера; метода аллель-специфичного удлинения праймера; метода аллель-специфичного включения нуклеотидов; метода аллель-специфичной гибридизации олигонуклеотидов; метода с использованием 5'-нуклеаз; метода с использованием молекулярных маячков; и метода лигирования олигонуклеотидов.

Один аспект относится к способу прогнозирования ответной реакции субъекта с волчанкой на противоволчаночное терапевтическое средство, включающему определение, содержит ли субъект вариацию в локусе риска SLE; в котором локусом риска является BLK, в котором вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, в котором SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), в котором вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека, в котором присутствие вариации в BLK-локусе риска SLE указывает на ответную реакцию субъекта на терапевтическое средство.

Другой аспект относится к способу прогнозирования ответной реакции субъекта с волчанкой на противоволчаночное терапевтическое средство, включающему определение, содержит ли субъект вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4; в котором вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 4, в котором присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе указывает на ответную реакцию субъекта на терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект содержит вариацию по меньшей мере в двух локусах, или по меньшей мере в трех локусах, или по меньшей мере в четырех локусах, или по меньшей мере в пяти локусах, или по меньшей мере в десяти локусах, или по меньшей мере в 13 локусах, или в 26 локусах. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один локус выбран из TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 и IL10. В одном варианте осуществления изобретения вариация по меньшей мере в одном локусе включает SNP, указанный в таблице 4. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает определение, содержит ли субъект вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, причем вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 4, в комбинации с вариацией в BLK-локусе риска SLE, причем вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, причем SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), причем вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека, причем присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, и присутствие вариации в BLK-локусе риска SLE указывает на ответную реакцию субъекта на терапевтическое средство.

Еще один аспект относится к способу прогнозирования ответной реакции субъекта с волчанкой на противоволчаночное терапевтическое средство, включающеу определение, содержит ли субъект вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6; в котором вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 6, в котором присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе указывает на ответную реакцию субъекта на терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект содержит вариацию по меньшей мере в двух локусах, или по меньшей мере в трех локусах, или по меньшей мере в четырех локусах, или в пяти локусах. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один локус выбран из IFIH1, CFB, CLEC16A, IL12B и SH2B3. В одном варианте осуществления изобретения вариация по меньшей мере в одном локусе включает SNP, указанный в таблице 6. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает определение, содержит ли субъект вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6 (причем вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 6), в комбинации с вариацией в BLK-локусе риска SLE, причем вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, причем SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), причем вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека, причем присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 6, и присутствие вариации в BLK-локусе риска SLE указывает на ответную реакцию субъекта на терапевтическое средство.

Дополнительный аспект относится к способу прогнозирования ответной реакции субъекта с волчанкой на противоволчаночное терапевтическое средство, включающему определение, содержит ли субъект вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, причем вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 4, и вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6, причем вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 6; в котором присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 6, указывает на ответную реакцию субъекта на терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект содержит вариацию по меньшей мере в трех локусах, или по меньшей мере в четырех локусах, или по меньшей мере в пяти локусах, или по меньшей мере в семи локусах, или по меньшей мере в десяти локусах. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один локус, указанный в таблице 4, выбран из TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 и IL10, а по меньшей мере один локус, указанный в таблице 6, выбран из IFIH1, CFB, CLEC16A, IL12B и SH2B3. В одном варианте осуществления изобретения вариация по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, и вариация по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 6, включает SNP, указанные в таблицах 4 и 6, соответственно. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает определение, содержит ли субъект вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, причем вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 4, и вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6, причем вариация по меньшей мере в одном локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP по меньшей мере для одного локуса, указанного в таблице 6, в комбинации с вариацией в BLK-локусе риска SLE, причем вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, причем SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), причем вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека, причем присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 6, а также присутствие вариации в BLK-локусе риска SLE указывает на ответную реакцию субъекта на терапевтическое средство.

Еще один аспект относится к способу диагностики или прогнозирования волчанки у субъекта, включющему детектирование в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия вариации в локусе риска SLE; в котором локусом риска SLE является BLK, в котором вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, в котором SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), в котором вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека, и присутствие вариации в BLK-локусе является диагнозом или прогнозом волчанки у субъекта.

Еще один аспект относится к способу диагностики или прогнозирования волчанки у субъекта, включющему детектирование в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4; в котором: известно, что биологический образец содержит, или предположительно содержит нуклеиновую кислоту, содержащую вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4; вариация по меньшей мере в одном локусе содержит или расположена в нуклеотидной позиции, соответствующей SNP, указанному в таблице 4; и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе является диагнозом или прогнозом волчанки у субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения вариацию детектируют по меньшей мере в двух локусах, или по меньшей мере в трех локусах, или по меньшей мере в четырех локусах, или по меньшей мере в пяти локусах, или по меньшей мере в десяти локусах, или по меньшей мере в 13 локусах, или в 26 локусах. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один локус риска SLE выбран из TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 и IL10. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает детектирование присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, в комбинации с присутствием вариации в BLK-локусе риска SLE; причем: известно, что биологический образец содержит, или предположительно содержит нуклеиновую кислоту, содержащую вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, и вариацию в BLK-локусе, вариация по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, содержит или расположена в нуклеотидной позиции, соответствующей SNP, указанному в таблице 4, и вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, причем SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), причем вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека, и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, и присутствие вариации в BLK-локусе является диагнозом или прогнозом волчанки у субъекта.

Еще один дополнительный аспект относится к способу диагностики или прогнозирования волчанки у субъекта, включающий детектирование в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6; в котором: известно, что биологический образец содержит, или предположительно содержит нуклеиновую кислоту, содержащую вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6; вариация по меньшей мере в одном локусе содержит или расположена в нуклеотидной позиции, соответствующей SNP, указанному в таблице 6; и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе является диагнозом или прогнозом волчанки у субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения вариацию детектируют по меньшей мере в двух локусах, или по меньшей мере в трех локусах, или по меньшей мере в четырех локусах, или в пяти локусах. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один локус риска SLE выбран из IFIH1, CFB, CLEC16A, IL12B и SH2B3. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает детектирование присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6, в комбинации с присутствием вариации в BLK-локусе риска SLE; причем: известно, что биологический образец содержит, или предположительно содержит нуклеиновую кислоту, содержащую вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6, и вариацию в BLK-локусе; вариация по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 6, содержит или расположена в нуклеотидной позиции, соответствующей SNP, указанному в таблице 6, и вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, причем SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), причем вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека; и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 6, и присутствие вариации в BLK-локусе является диагнозом или прогнозом волчанки у субъекта.

Еще один аспект относится к способу диагностики или прогнозирования волчанки у субъекта, причем способ включает детектирование в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, и присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6; в котором: известно, что биологический образец содержит, или предположительно содержит нуклеиновую кислоту, содержащую вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, и вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6; вариация по меньшей мере в одном локусе содержит или расположена в нуклеотидной позиции, соответствующей SNP, указанным в таблицах 4 и 6, соответственно; и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 6, является диагнозом или прогнозом волчанки у субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения вариацию детектируют по меньшей мере в трех локусах, или по меньшей мере в четырех локусах, или по меньшей мере в пяти локусах, или по меньшей мере в семи локусах, или по меньшей мере в десяти локусах. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один локус риска SLE, указанный в таблице 4, выбран из TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 и IL10, и по меньшей мере один локус риска SLE, указанный в таблице 6, выбран из IFIH1, CFB, CLEC16A, IL12B и SH2B3. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает детектирование присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, и присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6, в комбинации с присутствием вариации в BLK-локусе риска SLE; причем: известно, что биологический образец содержит, или предположительно содержит нуклеиновую кислоту, содержащую вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, и вариацию по меньшей мере в локусе риска SLE, указанном в таблице 6, и вариацию в BLK-локусе; вариация по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, содержит или расположена в нуклеотидной позиции, соответствующей SNP, указанному в таблице 4, и вариация по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 6, содержит или расположена в нуклеотидной позиции, соответствующей SNP, указанному в таблице 6, и вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, причем SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), причем вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека; и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 6, и присутствие вариации в BLK-локусе является диагнозом или прогнозом волчанки у субъекта.

Другой аспект относится к способу, помогающему диагностике или прогнозированию волчанки у субъекта, причем способ включает детектирование в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия вариации в локусе риска SLE; в котором локусом риска SLE является BLK, в котором вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, в котором SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), в котором вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека, и присутствие вариации в BLK-локусе является диагнозом или прогнозом волчанки у субъекта.

Еще один аспект относится к способу, помогающему диагностике или прогнозированию волчанки у субъекта, причем способ включает детектирование в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4; в котором: известно, что биологический образец содержит, или предположительно содержит нуклеиновую кислоту, содержащую вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4; вариация по меньшей мере в одном локусе содержит или расположена в нуклеотидной позиции, соответствующей SNP, указанному в таблице 4; и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе является диагнозом или прогнозом волчанки у субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения вариацию детектируют по меньшей мере в двух локусах, или по меньшей мере в трех локусах, или по меньшей мере в четырех локусах, или по меньшей мере в пяти локусах, или по меньшей мере в десяти локусах, или по меньшей мере в 13 локусах, или в 26 локусах. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один локус риска SLE выбран из TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 и IL10. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает детектирование присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, в комбинации с присутствием вариации в BLK-локусе риска SLE; причем: известно, что биологический образец содержит, или предположительно содержит нуклеиновую кислоту, содержащую вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 4, и вариацию в BLK-локусе; вариация по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, содержит или расположена в нуклеотидной позиции, соответствующей SNP, указанному в таблице 4, и вариация в BLK-локусе встречается в нуклеотидной позиции, соответствующей позиции SNP, причем SNP является rs922483 (SEQ ID NO:13), причем вариация представляет собой тимин на участке 11389322 на хромосоме 8 человека; и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе, указанном в таблице 4, и присутствие вариации в BLK-локусе является диагнозом или прогнозом волчанки у субъекта.

Еще один дополнительный аспект относится к способу, помогающему диагностике или прогнозированию волчанки у субъекта, причем способ включает детектирование в биологическом образце, полученном от субъекта, присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6; в котором: известно, что биологический образец содержит, или предположительно содержит нуклеиновую кислоту, содержащую вариацию по меньшей мере в одном локусе риска SLE, указанном в таблице 6; вариация по меньшей мере в одном локусе содержит или расположена в нуклеотидной позиции, соответствующей SNP, указанному в таблице 6; и присутствие вариации по меньшей мере в одном локусе является диагнозом или прогнозом волчанки у субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения вариацию детектируют по меньшей мере в двух локусах, или по меньшей мере в трех локусах, или по меньшей мере в четырех локусах, или в пяти локусах. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один локус риска SLE выбран из IFIH1, CFB, CLEC16A, IL12B и SH2B3. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает детектирование присутствия вариации по меньшей мере в одном локусе рис