Смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов

Смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к применению соединений в качестве антацидов. Кроме того, оно относится к применению указанных соединений для лечения состояний или заболеваний, связанных с неблагоприятными уровнями кислоты в желудке, таких как пептическая язва, диспепсия, изжога и кислотный рефлюкс.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Два основных продукта, секретируемых желудком, хлористоводородная кислота и пепсин (протеаза), оба принимают участие в расщеплении белков. Хлористоводородная кислота способствует растворению частиц пищи и обеспечивает оптимальную величину pH для активности пепсина. Частое повышение уровней желудочной кислоты и пепсина может привести к повреждению слизистой желудка, что, в свою очередь, может вызвать расщепление клеток слизистой оболочки и развитие пептической язвы. Термин «пептическая язва» обозначает изъязвление мембраны слизистой оболочки, при этом слизистая желудка (при язве желудка) или двенадцатиперстной кишки (при язве двенадцатиперстной кишки) подвергается действию кислотных компонентов желудка. При попадании хлористоводородной кислоты из желудка на обнаженные нервы при язве происходит передача болевого сигнала в центральную нервную систему. Желудочная кислота может также вызвать язву пищевода.

Антациды снижают интенсивность симптомов пептической язвы за счет нейтрализации среды желудка, т.е. они нейтрализуют желудочную кислоту, повышая величину pH и снижая кислотность желудка. Антациды приводят также к ослаблению изжоги (попадание хлористоводородной кислоты из желудка в пищевод). В статье Playle и др. описано, что антациды на основе гидротальцида (MgAl) снижают интенсивность симптомов за счет ингибирования активности пепсина и защищают слизистую оболочку за счет их способности имитировать свойства геля слизистой оболочки желудка.

Примеры антацидов включают Al(OH)₃, Mg(OH)₂, карбонат кальция и гидротальцид MgAl. Несмотря на эффективность, при введении антацидов возникает ряд новых проблем.

Некоторые антациды приостанавливают расщепление белков в желудке за счет повышения величины pH до приблизительно 7, что может привести к необратимой инактивации пепсина. Присутствие нерасщепленного белка в желудочно-кишечном тракте может вызвать множество проблем, включая газообразование, вздутие брюшной полости и запор. Присутствие пищи также может приводить к повышению величины pH желудка и уровней гастрина, следовательно, комбинация пищи и некоторых антацидов может привести к внезапному повышению величины pH в желудке более 7 перед опорожнением желудка и повторному снижению pH. Существует необходимость в том, чтобы соединение, используемое для лечения язвы желудка, не только проявляло эффективность в качестве кислотного буферного агента, но и не приводило бы к внезапным изменениям величин pH желудка. Кроме того, антацид должен ингибировать пепсин, но не настолько, чтобы инактивировать его необратимо.

Другая проблема, возникающая при применении антацидов, заключается в «рикошетном эффекте кислоты» вследствие «биологического переключателя» или механизма обратной связи, существующих в желудке. Например, если величина pH в желудке повышается, то возникает стимуляция гормона гастрина, который, в свою очередь, стимулирует дальнейшую секрецию кислоты, при которой еще в большей степени повышается концентрация желудочной кислоты. Таким образом, указанный эффект может приводить к положительной петле обратной связи, и в связи с этим требуется дополнительное количество антацидов. Данное явление связано с антацидами, которые характеризуются наиболее быстрым действием, в результате pH внезапно повышается до более высокой величины (обычно более 5).

Известно также, что избыточное количество кислоты (обычно при pH менее 3) может вызывать обострение состояния язвы, боль может возникать при раздражении кислотой нервных окончаний при язве. Таким образом, оптимальный интервал, в котором антацид должен оказывать буферное действие на величину pH желудка, составляет от 3 до 4,5, если антациды вводят в отсутствии пищи, и pH не должен превышать 7 в присутствии пищи.

Известно, что применение некоторых антацидов вызывает следующие проблемы:

- Гидроксиды магния характеризуются слабительными свойствами, могут высвобождать значительные количества магния и вызывать внезапное повышение величины pH в желудке (т.е. более 7).

- Периодическое введение высоких уровней карбонатов (образующихся обычно из некоторых антацидов на основе карбонатов, таких как карбонат кальция) может вызвать алкалоз.

- Гидротальциты MgFe или MgAl могут содержать карбонаты, но обычно на более низком уровне (менее 100 г CO₃/кг), по сравнению с содержанием в CaCO₃ (600 г CO₃/кг) или MgCO₃ (710 г CO₃/кг).

- Известно, что гидротальциты MgAl не вызывают рикошетного эффекта кислоты и защищают слизистую оболочку. Однако, при введении антацидов на основе алюминия, происходит абсорбция Al³⁺, что может привести к накоплению алюминия в организме до токсичных уровней.

- Некоторые антациды содержат большое количество натрия и их не следует вводить пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.

Предпочтительными являются материалы на основе гидротальцитов, поскольку они оказывают двойное действие. Предполагается, что желудочная кислота быстро взаимодействует с гидротальцитом по механизму анионообменной нейтрализации с образованием хлорида соединения. Затем минерал взаимодействует с физиологической жидкостью, при этом происходит медленное разрушение минеральной структуры, обеспечивая продолжительное буферное действие. Такое двойное действие соединения обеспечивает быстрое снижение интенсивности симптомов острого расстройства пищеварения и пролонгированное действие, которое требуется при рецидивах расстройств пищеварения.

Повышение площади поверхности кристаллитов или частиц гидротальцита может привести к повышению скорости реакции. Чем выше размер кристаллитов или частиц, тем больше времени требуется для растворения гидротальцита под действием кислоты на ионы гидроксида. Кроме того, предполагается, что частицы небольшого размера быстрее диспергируются в пище. Таким образом, буферное действие зависит от размера частиц и кристаллитов.

Другим важным фактором при получении таблеток, содержащих антациды, является их распадаемость. Антациты не абсорбируются в кровь, а скорее действуют местным способом в желудочно-кишечном тракте, и их вводят в виде твердой неорганической формы. В указанных случаях распадаемость таблеток должна обеспечивать образование частиц антацида с увеличенной площадью поверхности. Увеличенная площадь поверхности обычно образуется при разжевывании таблетки.

При таблетировании гидротальцита MgAl значительно снижается его способность к нейтрализации кислоты и скорость нейтрализации кислоты за счет снижения доступной площади поверхности частиц в результате прессования таблеток.

В связи с этим в настоящее время коммерческие формы гидротальцитов выпускают только в форме жевательных таблеток или жидких суспензий. Коммерческие формы гидротальцитов MgAl включают таблетки или жидкости Talcid Plus и жидкости Ultacit, Talidat и Altacit Plus.

Время пребывания в желудке жевательных таблеток и жидких суспензий значительно меньше по сравнению с другими лекарственными формами, такими как нежевательные таблетки. Продолжительность действия антацида в значительной степени зависит от скорости опорожнения желудка. При введении на пустой желудок антацид нейтрализует кислоту только в течение от 30 до 60 мин, поскольку антацид быстро покидает желудок, в то время как при введении с пищей защитное действие составляет 2 или 3 ч. Однако, эффективность некоторых антацидов может снижаться в присутствии пищи, поскольку взаимодействие лекарственного средства с пищей конкурирует с антацидным эффектом.

Порошкообразные гидротальциты обычно характеризуются низкой текучестью, прежде всего, если они представляют собой тонко измельченные порошки, однако применение более крупнодисперсных материалов приводит к ингибированию антацидного действия (см. табл.1). Порошки с низкой текучестью обычно характеризуются липкостью, высоким соотношением Хауснера, углами трения о стенки от средних до высоких значений, значительным сдвигом при прессовании. Низкая текучесть приводит к проблемам при заполнении капсул или получении таблеток в промышленном масштабе, прежде всего, если требуется высокое содержание материала на основе гидротальцита в лекарственной форме.

Жевательные таблетки, содержащие антациды, могут характеризоваться неприятным вкусом за счет известкования, горького или металлического вкуса, зернистости, сухости и вяжущих свойств указанных материалов. Применение жевательных таблеток может приводить к стоматологическим проблемам и вызывает затруднения при маскировании вкуса активного ингредиента. Кроме того, пациенты обычно не пережевывают таблетки до однородной консистенции, что может изменить эффективность антацида. Недостатки жидких суспензий заключаются в их нестабильности при хранении и применении, а также в неудобстве при транспортировке. Кроме того, указанные лекарственные формы обеспечивают доставку активного ингредиента с большей скоростью, что, в свою очередь, может повысить возможность рикошетного эффекта кислоты.

Предполагалось наносить на антацидные таблетки покрытие, которое не растворяется в ротовой полости, но растворяется в желудке. Однако, большинство покрытий растворяется в кишечнике, а не в желудке, что приводит к доставке антацида в несоответствующий отдел организма. Кроме того, хотя можно использовать покрытие, которое растворяется именно в желудке, скорость растворения является недостаточной, чтобы обеспечивать достаточное время нейтрализации желудочной кислоты перед удалением антацида из желудка. Однако, если скорость растворения является слишком высокой, то pH исходной желудочной кислоты может повыситься слишком быстро, вызывая таким образом так называемый рикошетный эффект кислоты.

Антагонисты рецептора H₂ или ингибиторы протонного насоса блокируют продуцирование кислоты в желудке в течение нескольких часов. Однако риск развития более тяжелых побочных эффектов может являться более высоким при распределении указанных лекарственных средств во всем организме с кровотоком. Таким образом, антагонист ингибиторов рецептора H₂ или протонного насоса, в основном не может заменить антациды с меньшим риском развития побочных эффектов.

Краткое описание сущности настоящего изобретения

Таким образом, в первом объекте настоящего изобретения предлагается применение смешанного соединения металлов для получения лекарственного средства, предназначенного для нейтрализации или буферного действия на желудочную кислоту, причем смешанное соединение металлов включает

по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия и

по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,

где

(A) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):

M 1 − a I I M a I I I O b A c n − ⋅ z H 2 O                                                             ( I )

где M^II обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,

M^III обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,

A^n- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,

2+a равно 2b+Σcn,

Σcn<0,9a, и

z равно 2 или менее,

и/или

(Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:

(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,

(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и

(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.

Во втором объекте настоящего изобретения предлагается применение смешанного соединения металлов, предназначенного для получения лекарственного средства для лечения состояния или заболевания, связанного с неблагоприятными уровнями кислоты в желудке, причем смешанное соединение металлов включает

по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия и

по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,

где

(А) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):

M 1 − a I I M a I I I O b A c n − ⋅ z H 2 O                                                             ( I )

где M^II обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,

M^III обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,

A^n- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,

2+a равно 2b+Σcn,

Σcn<0,9а, и

z равно 2 или менее,

и/или

(Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:

(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,

(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и

(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.

В третьем объекте настоящего изобретения предлагается смешанное соединение металлов, предназначенного для нейтрализации или буферного действия на желудочную кислоту, причем смешанное соединение металлов включает

по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия и

по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,

где

(А) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):

M 1 − a I I M a I I I O b A c n − ⋅ z H 2 O                                                             ( I )

где M^II обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,

M^III обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,

A^n- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,

2+a равно 2b+Σcn,

Σcn<0,9а, и

z равно 2 или менее,

и/или

(Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:

(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,

(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и

(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.

В четвертом объекте настоящего изобретения предлагается смешанное соединение металлов, предназначенное для лечения состояния или заболевания, связанного с неблагоприятными уровнями кислоты в желудке, причем смешанное соединение металлов включает

по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия и

по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,

где

(А) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):

M 1 − a I I M a I I I O b A c n − ⋅ z H 2 O                                                             ( I )

где M^II обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,

M^III обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,

A^n- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,

2+a равно 2b+Σcn,

Σcn<0,9а, и

z равно 2 или менее,

и/или

(Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:

(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,

(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и

(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.

Термины «гранулы» и «гранулированный материал» используются в контексте настоящего изобретения взаимозаменяемо.

Неожиданно было установлено, что смешанные соединения металлов, используемые согласно настоящему изобретению, придают антацидам одно или более следующих свойств:

- нежевательная форма,

- высокое содержание активного ингредиента,

- отсутствие высвобождения или снижение высвобождения алюминия,

- снижение высвобождения ионов магния, кальция, железа, цинка или карбонатов,

- поддержание pH желудка в не слишком кислотном или не слишком щелочном интервале (буферное действие в интервале pH от 3 до 4,5),

- отсутствие или снижение рикошетного эффекта кислоты,

- возможность введения с пищей или в ее отсутствии,

- отсутствие влияния на переваривание пищи,

- обеспечение защиты слизистой оболочки,

- обеспечение низкого уровня натрия (т.е. содержание менее 1 ммоля / в таблетке или / в 10 мл дозы),

- медленное высвобождение из желудка,

- быстрота действия, высокая буферная емкость и высокая продолжительность действия,

- возможность получения таблеток малого размера.

Содержание воды в гранулах, предназначенных для применения согласно настоящему изобретению, определяли в виде содержания нековалентно связанной воды в составе гранул. Следовательно, указанная нековалентно связанная вода не включает ковалентно связанную воду. Ковалентно связанную воду называют также структурированной водой.

Количество нековалентно связанной воды определяют с использованием ИК-весов. Определение влаги проводят на ИК-весах Satorius МА30 при 75°C с автоматическим модулем для определения конечного значения. Способ определения влажности на весах Satorius соответствуют высушиванию до постоянного веса при 105°C в печи. Массовый эквивалент нековалентно связанной воды можно рассчитать в массовых процентах в расчете на массу гранул.

В одном объекте настоящего изобретения предлагается гранулированный материал в виде стандартной лекарственной формы для перорального введения, включающей водостойкие капсулы, содержащие гранулированный материал, описанный в данном контексте.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается гранулированный материал в виде стандартной лекарственной формы для перорального введения, включающей прессованные таблетки из гранулированного материала, описанного в данном контексте. В предпочтительном варианте на таблетки наносят водостойкое покрытие.

Предпочтительные способы получения гранулированного материала и другие предпочтительные объекты стандартных лекарственных форм описаны в заявке WO 2007088343.

Водостойкая капсула, предназначенная для применения по настоящему изобретению, является твердой желатиновой капсулой. В случае водостойких капсул термин «водостойкий» обозначает, что при хранении в течение 4 недель при 40°C и относительной влажности 75% поглощение воды стандартной лекарственной формой (т.е. капсулой, содержащей гранулы по первому объекту настоящего изобретения) за счет изменения уровня влажности в предпочтительном варианте составляет менее 10 мас.%, в более предпочтительном варианте менее 5 мас.% в расчете на массу стандартной лекарственной формы. Преимущество указанных капсул заключается в обеспечении стабилизации уровня влажности гранул при хранении.

На таблетки, предназначенные для применения по настоящему изобретению, в предпочтительном варианте наносят водостойкое покрытие с целью исключить проникновение влаги внутрь таблетки или потерю влаги из таблетки при хранении. Однако, водостойкое покрытие должно обеспечивать распадение таблетки через пригодный период времени после введения, чтобы смешанное соединение металлов проявляло эффективность в кишечнике пациента. Термин «водостойкий» обозначает, что при хранении в течение 4 недель при 40°C и относительной влажности 75% поглощение воды таблеткой с покрытием за счет изменения уровня влажности в предпочтительном варианте составляет менее 10 мас.%, в более предпочтительном варианте менее 5 мас.% в расчете на массу таблетки с покрытием. В предпочтительном варианте термин «водостойкий» обозначает, что при хранении в течение 12 месяцев при 30°C и относительной влажности 65% поглощение воды таблеткой с покрытием за счет изменения уровня влажности в предпочтительном варианте составляет менее 10 мас.%, в более предпочтительном варианте менее 5 мас.% в расчете на массу таблетки с покрытием. В еще более предпочтительном аспекте термин «водостойкий» обозначает, что при хранении в течение 12 месяцев при 30°C и относительной влажности 65% поглощение воды таблеткой с покрытием за счет изменения уровня влажности в предпочтительном варианте составляет менее 10 мас.%, в более предпочтительном варианте менее 5 мас.% в расчете на массу таблетки с покрытием. В наиболее предпочтительном варианте термин «водостойкий» обозначает, что при хранении в течение 12 месяцев при 40°C и относительной влажности 75% поглощение воды таблеткой с покрытием за счет изменения уровня влажности в предпочтительном варианте составляет менее 10 мас.%, в более предпочтительном варианте менее 5 мас.% в расчете на массу таблетки с покрытием.

Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Как описано выше, в настоящем изобретении предлагается применение смешанного соединения металлов для получения лекарственного средства, предназначенного для нейтрализации или буферного действия на желудочную кислоту, причем смешанное соединение металлов включает

по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия и

по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия, где

(A) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):

M 1 − a I I M a I I I O b A c n − ⋅ z H 2 O                                                             ( I )

где M^II обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,

M^III обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,

A^n- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,

2+a равно 2b+Σcn,

Σcn<0,9а, и

z равно 2 или менее,

и/или

(B) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:

(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,

(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и

(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.

Величину с для каждого аниона определяют по необходимости нейтрализации заряда по формуле 2+a=2b+Σcn.

Следует понимать, что в одном предпочтительном объекте смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):

M 1 − a I I M a I I I O b A c n − ⋅ z H 2 O                                                             ( I )

где M^II обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,

M^III обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,

A^n- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,

2+a равно 2b+Σcn,

Σcn<0,9а, и

z равно 2 или менее.

Соединение формулы (I) обычно получают при нагревании исходного материала, включающего слоистые двойные гидроксиды, гидротальцит или пирораурит при температуре от 200°C до 600°C, предпочтительно при температуре от 250°C до 500°C.

Исходный материал предпочтительно включает соединение формулы (II):

M 1 − x I I M x I I I ( O H ) 2 A y n − ⋅ m H 2 O                                                             ( I I )

где M^II обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,

M^III обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,

A^n- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,

x=Σyn

0<x≤0,4,

0<y≤1 и

0<m≤10.

В формуле (I) величина z обычно равна 2 или менее, более предпочтительно 1,8 или менее, еще более предпочтительно 1,5 или менее. Величина z равна 1 или менее.

В формуле (I) величина а равна от 0,2 до 0,4. В формуле (I) a<0,3. Величина a равна от 0,1 до 0,4, предпочтительно от 0,2 до 0,45.

Предпочтительно величина а равна от 0,1 до 0,34, более предпочтительно от 0,2 до 0,34.

В формуле (I) величина b обычно равна 1,5 или менее, предпочтительно 1,2 или менее. Величина b предпочтительно равна более 0,2, более предпочтительно более 0,4, еще более предпочтительно более 0,6, наиболее предпочтительно более 0,9.

Если a≤0,3, то предпочтительно, чтобы Σcn составляла менее 0,7а. Таким образом, в формуле (I) в одном объекте 0,03a<Σcn<0,7а. В другом объекте в формуле (I) 0,03a<Σcn<0,5а.

Величину с для каждого аниона определяют по необходимости нейтрализации заряда по формуле 2+a=2b+Σcn.

Следует понимать, что в одном предпочтительном объекте смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:

(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,

(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и

(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала. Величину с для каждого аниона определяют по необходимости нейтрализации заряда по формуле 2+a=2b+Σcn.

Смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала предпочтительно формулы (III):

M 1 − x I I M x I I I ( O H ) 2 A y n − ⋅ m H 2 O                                                             ( I I )

где M^II обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,

M^III обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,

A^n- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,

x=Σyn

0<x≤0,4,

0<y≤1 и

0<m≤10.

В одном предпочтительном объекте 0<x≤0,4. В одном предпочтительном объекте 0,1<x≤0,4, при этом 0,2<x≤0,4, или 0,3<x ≤0,4. Следует понимать, что x=[M^III]/([M^II+[M^III]), где [M^II] обозначает число молей M^II на моль соединения формулы I, а [M^III] обозначает число молей M^III на моль соединения формулы I.

В одном предпочтительном объекте 0<y≤1. Предпочтительно 0<y≤0,8. Предпочтительно 0<y≤0,6. Предпочтительно 0<y≤0,4. Предпочтительно 0,05<y≤0,3. Предпочтительно 0,05<y≤0,2. Предпочтительно 0,1<y≤0,2. Предпочтительно 0,15<y≤0,2.

В одном предпочтительном объекте 0≤m≤10. Предпочтительно 0≤m≤8. Предпочтительно 0≤m≤6. Предпочтительно 0≤m≤4. Предпочтительно 0<m<2. Предпочтительно 0,1≤m≤2. Предпочтительно 0,5≤m≤2.

Предпочтительно 1≤m≤2. Предпочтительно 1≤m≤1,5. Предпочтительно 1≤m≤1,4. Предпочтительно 1,2≤m≤1,4. Предпочтительно m приблизительно равно 1,4.

Предпочтительно 0<x≤0,4, 0<y≤1 и 0<m≤10.

Следует понимать, что каждую предпочтительную величину x, y и m можно использовать в комбинации. Таким образом, любая комбинация каждой величины, описанная в таблице ниже, включена в объем настоящего изобретения и предлагается в настоящем изобретении.

X	y	m
0,1<x≤0,4	0<y≤0,8	0≤m≤10
0,2<x≤0,4	0<y≤0,6	0≤m≤8
0,3<x≤0,4	0<y≤0,4	0≤m≤6
0,3≤x≤0,4	0,05<y≤0,3	0≤m≤4
0<x≤0,4	0,05<y≤0,2	0≤m≤2
	0,1<y≤0,2	0,1≤m≤2
	0,15<y≤0,2	0,5≤m≤2
		1≤m≤2
		1≤m≤1,5
		1≤m≤1,4
		1,1≤m≤1.4

В приведенной выше формуле (III), если A обозначает более одного аниона, то валентность (n) каждого из них может изменяться. "Σny" обозначает сумму числа молей каждого аниона, умноженную на их соответствующую валентность.

Размер кристаллитов

Размер порошкообразных кристаллитов соединений формулы (II) или (III) определяли по уширению линий на порошковых рентгенограммах и рассчитывали с использованием так называемого уравнения Шерера (приборные факторы уширения не учитывали). Уширение линий зависит от среднего размера кристаллитов.

В большинстве случаев размер кристаллитов соединений формулы (II) или (III) предпочтительно составляет менее 200 Å, более предпочтительно менее 175 Å, еще более предпочтительно менее 150 Å, наиболее предпочтительно менее 100 Å.

В большинстве случаев кристаллиты меньшего размера получают из нерастущих кристаллов. Нерастущие кристаллы получают при исключении гидротермического процесса созревания кристаллов (т.е. процесса, при котором реакционную суспензию нагревают или выдерживают в течение длительного периода времени).

Предпочтительно соединение формулы (I) получают из свежеприготовленного соединения формулы (II).

Гранулы

Гранулы для применения по настоящему изобретению составляют по крайней мере 50 мас.%, предпочтительно по крайней мере 60 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 70 мас.% и наиболее предпочтительно по крайней мере 75 мас.% смешанного соединения металлов.

Гранулы по настоящему изобретению включают от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды, предпочтительно от 5 до 10 мас.%.

Остальная часть гранул может включать фармацевтически приемлемый носитель для смешанного соединения металлов, предпочтительно эксципиент или смесь эксципиентов, обеспечивающих образование стабильных гранул. Гранулы могут содержать не более 47 мас.% эксципиента. Предпочтительно гранулы включают от 5 до 47 мас.% эксципиента, более предпочтительно от 10 до 47 мас.% эксципиента, наиболее предпочтительно от 15 до 47 мас.% эксципиента.

Смешанное соединение металлов в форме гранулированного материала в идеальном случае содержит менее 15 мас.% кристаллогидратной воды. Предпочтительное количество кристаллогидратной воды составляет менее 10 мас.%.

Размер гранул

Обычно диаметр по крайней мере 90 мас.% гранул составляет менее 1180 мкм по данным просеивания.

Обычно диаметр по крайней мере 50 мас.% гранул составляет менее 710 мкм по данным просеивания.

Более предпочтительно диаметр по крайней мере 50 мас.% гранул составляет от 106 до 1180 мкм, предпочтительно от 106 до 500 мкм.

Еще более предпочтительно диаметр по крайней мере 70 мас.% гранул составляет от 106 до 1180 мкм, предпочтительно от 106 до 500 мкм.

Предпочтительно среднемассовый диаметр частиц гранул составляет от 200 до 400 мкм.

Более крупные гранулы могут обеспечивать замедление буферного действия на pH (табл.1). Присутствие слишком большой доли гранул с диаметром менее 106 мкм может вызвать проблемы в связи с низкой текучестью гранул. Предпочтительно диаметр по крайней мере 50 мас.% гранул составляет менее 106 мкм по данным просеивания, более предпочтительно по крайней мере 80 мас.%.

Состав гранул

Пригодные эксципиенты, которые можно добавлять в состав гранул, включают стандартные твердые разбавители, такие как, например, лактоза, крахмал или тальк, а также материалы, полученные из животных или растительных белков, такие как желатина, декстрины и соя, белки из пшеницы и семян подорожника, камеди, такие как аравийская, гуаровая, агаровая и ксантановая камеди, полисахариды, альгинаты, карбоксиметилцеллюлозы, каррагинаны, декстраны, пектины, синтетические полимеры, такие как поливнилпирролидон, полипептид/белок или комплексы полисахаридов, такие как комплекс желатин/аравийская камедь, сахара, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза и трегалоза, циклические сахара, такие как циклодекстрин, неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикаты алюминия, и аминокислоты, содержащие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин.

Термин «эксципиент», использованный в данном контексте, включает также вспомогательные компоненты, такие как агенты для структурирования таблетки или адгезивы, дезинтегрирующие агенты или агенты, способствующие набуханию.

Пригодные агенты для структурирования таблеток включают аравийскую камедь, альгинов