Новые кристаллические формы ингибиторов дипептидилпептидазы-iv

Новые кристаллические формы ингибиторов дипептидилпептидазы-iv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам ингибитора дипептидилпептидазы-IV. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина, который представляет собой сильнодействующий, имеющий долговременное действие ингибитор дипептидилпептидазы-IV. Эти новые кристаллические формы являются пригодными при лечении и предотвращении заболеваний и состояний, для которых показан ингибитор дипептидилпептидазы-IV, в частности, диабета 2 типа, тучности и высокого давления крови. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим новые кристаллические формы по настоящему изобретению, пригодным для использования при лечении диабета 2 типа, тучности и высокого давления крови, а также к способам получения таких форм и их фармацевтических композиций.

Уровень техники

Ингибирование дипептидилпептидазы-IV (DP-IV), фермента, который дезактивирует как глюкозазависимый инсулинотропный пептид (GIP), так и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), представляет собой новый подход к лечению и предотвращению диабета 2 типа, также известного как не-инсулинзависимый сахарный диабет (NIDDM). Терапевтический потенциал ингибиторов DP-IV для лечения диабета 2 типа рассмотрен в C.F. Deacon and J.J. Hoist, "Dipeptidyl paptidase IV inhibition as an approach to treatment and prevention of Type 2 diabetes: historical perspective," Biochem. Biophys. Res. Commun., 294: 1-4 (2000); K. Augustyns, et al., "Dipeptidyl paptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of Type 2 diabetes," Expert. Opin. Ther. Patents. 13: 499-510 (2003); D.J. Drucker, "Therapeutic potential dipeptidyl paptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes," Expert Opin. Investig. Drugs. 12: 87-100 (2003); и M.A. Nauck et al., "Incretins and Their Analogues as New Antidiabetic Drugs," Drug News Perspect. 16: 413-422 (2003).

WO 2010/056708 (опубликованная 20 мая 2010), Merck & Co., описывает класс аминотетрагидропиранов, которые представляют собой сильнодействующие ингибиторы DP-IV и по этой причине пригодны для лечения диабета 2 типа. Конкретно в WO 2010/056708 описывается (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин.

Однако авторы обнаружили теперь новые кристаллические формы (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина (Соединение I).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам ингибитора дипептидилпептидазы-IV (DP-IV) (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина (Соединение I). Определенные кристаллические формы имеют преимущества при получении фармацевтических композиций (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина, таких как простота обработки и кристаллизации, манипуляций, стабильность в стрессовых условиях и дозировании. В частности, они демонстрируют улучшенные физико-химические свойства, такие как стабильность в стрессовых условиях, которые делают их особенно пригодными для использования при изготовлении разнообразных фармацевтических дозированных форм. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим их новые формы, а также к способам их использования в качестве ингибиторов DP-IV, в частности, для предотвращения или лечения диабета 2 типа, тучности и высокого давления крови.

В определенных вариантах осуществления, в настоящем документе описаны фармацевтические композиции, содержащие кристаллический (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин и фармацевтически приемлемый носитель.

Краткое описание фигур

Фиг.1 представляет собой картину дифракции рентгеновского излучения для кристаллической формы I Соединения I.

Фиг.2 представляет собой кривую термогравиметрического анализа (TGA) для кристаллической формы I Соединения I.

Фиг.3 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы I Соединения I.

Фиг.4 представляет собой спектр твердотельного ЯМР для кристаллической формы I Соединения I.

Фиг.5 представляет собой ИК-спектры для кристаллической формы II Соединения I.

Фиг.6 представляет собой картину дифракции рентгеновского излучения для кристаллической формы II Соединения I.

Фиг.7 представляет собой кривую термогравиметрического анализа (TGA) для кристаллической формы II Соединения I.

Фиг.8 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы II Соединения I.

Фиг.9 представляет собой спектр твердотельного ЯМР для кристаллической формы II Соединения I.

Фиг.10 представляет собой ИК спектр кристаллической формы II Соединения I.

Фиг.11 представляет собой картину дифракции рентгеновского излучения для кристаллической формы ΙII Соединения I.

Фиг.12 представляет собой кривую термогравиметрического анализа (TGA) для кристаллической формы III Соединения I.

Фиг.13 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы III Соединения I.

Фиг.14 представляет собой картину дифракции рентгеновского излучения для кристаллической формы IV Соединения I.

Фиг.15 представляет собой кривую термогравиметрического (TGA) для кристаллической формы IV Соединения I.

Фиг.16 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для кристаллической формы IV Соединения

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к кристаллическому (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амину Соединения I:

Если не приводится конкретного обозначения формы, термин "кристаллический (2R,35',5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин" относится ко всем кристаллическим формам (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина, описанного в настоящем документе. Кристаллические формы, описанные в настоящем документе, существуют в виде безводного свободного основания (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина.

Один из вариантов осуществления кристаллических форм, описанных в настоящем документе, представляет собой (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин (Форма I). Форма I дополнительно описывается ниже.

Другой вариант осуществления кристаллических форм, описанных в настоящем документе, представляет собой (2R,3S,5R)-2-(2,5- дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин (Форма II). Форма II дополнительно описывается ниже.

Еще один вариант осуществления кристаллических форм, описанный в настоящем документе, представляет собой (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин (Форма III). Форма III дополнительно описывается ниже.

Еще один вариант осуществления кристаллических форм, описанный в настоящем документе, представляет собой (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин (Форма IV). Форма IV дополнительно описывается ниже.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения предлагает конкретное лекарственное вещество, которое содержит, по меньшей мере, одну из кристаллических форм, описанных в настоящем документе. Под "лекарственным веществом" подразумевается активный фармацевтический ингредиент. Количество кристаллической формы в лекарственном веществе может количественно определяться посредством использования физических методов, таких как дифракция рентгеновского излучения на порошках, спектроскопия твердотельного ядерного магнитного резонанса фтора-19 с вращением образца под магическим углом (MAS), спектроскопия твердотельного ядерного магнитного резонанса углерода-13 с вращением образца под магическим углом и кросс-поляризацией (CPMAS), твердотельная инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием и Рамановская спектроскопия.

В некотором классе этого варианта осуществления, кристаллическая форма по настоящему изобретению составляет примерно от 5% примерно до 100% масс. от лекарственного вещества. Во втором классе этого варианта осуществления, кристаллическая форма по настоящему изобретению составляет примерно от 10% примерно до 100% масс. лекарственного вещества. В третьем классе этого варианта осуществления, кристаллическая форма по настоящему изобретению составляет примерно от 25% примерно до 100% масс. лекарственного вещества. В четвертом классе этого варианта осуществления, кристаллическая форма по настоящему изобретению составляет примерно от 50% примерно до 100% масс. лекарственного вещества. В пятом классе этого варианта осуществления, кристаллическая форма по настоящему изобретению составляет примерно от 75% примерно до 100% масс. лекарственного вещества. В шестом классе этого варианта осуществления, по существу все лекарственное вещество находится в кристаллической форме по настоящему изобретению, то есть, лекарственное вещество представляет собой по существу фазово-чистый кристалл.

В другом классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 5% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 10% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 15% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. В другом классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 20% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 25% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 30% масс лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. В другом классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 35% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 40% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 45% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. В другом классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 50% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 55% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 60% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. В другом классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 65% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 70% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 75% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. В другом классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 80% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 85% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 90% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. В другом классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 95% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению. Еще в одном классе этого варианта осуществления, по меньшей мере, 100% масс. лекарственного вещества представляет собой кристаллическую форму по настоящему изобретению.

Кристаллические формы по настоящему изобретению демонстрируют фармацевтические преимущества по сравнению с аморфным свободным основанием Соединения I, как описано в WO 2010/056708, при получении продукта фармацевтического лекарственного препарата, содержащего фармакологически активный ингредиент. В частности, улучшенная химическая и физическая стабильность кристаллических форм составляют преимущественные свойства при получении твердых фармацевтических дозированных форм, содержащих фармакологически активный ингредиент.

Кристаллические формы по настоящему изобретению, которые демонстрируют имеющие продолжительное действие, сильнодействующие свойства ингибирования DP-IV, являются особенно пригодными для использования при предотвращении или лечении диабета 2 типа, тучности и высокого давления крови.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает способ предотвращения или лечения клинических состояний, для которых показан ингибитор DP-IV, этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении, профилактически или терапевтически эффективного количества кристаллической формы по настоящему изобретению или его гидрата. Такие клинические состояние включают диабет, в частности, диабет 2 типа, гипергликемию, стойкость к инсулину и тучность.

Настоящее изобретение также предлагает использование кристаллической формы Соединения I по настоящему изобретению для предотвращения или лечения у млекопитающих клинических состояний, для которых показан ингибитор DP-IV, в частности, диабета 2 типа, гипергликемии, стойкости к инсулину и тучности.

Настоящее изобретение также предлагает использование кристаллической формы Соединения I по настоящему изобретению для получения лекарственного препарата для предотвращения или лечения у млекопитающих клинических состояний, для которых показан ингибитор DP-IV, в частности, диабета 2 типа, гипергликемии, стойкости к инсулину и тучности.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую форму, описанную в настоящем документе, в ассоциации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями, где активный фармацевтический ингредиент содержит детектируемое количество кристаллического (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина.

Во втором варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями, где активный фармацевтический ингредиент составляет примерно от 1% примерно до 100% масс. кристаллического (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина. В одном из классов этого второго варианта осуществления, активный фармацевтический ингредиент в таких композициях составляет примерно от 5% примерно до 100% масс. кристаллического (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)- ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина. Во втором классе этого варианта осуществления, активный фармацевтический ингредиент в таких композициях составляет примерно от 10% примерно до 100% масс. кристаллического (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина. В третьем классе этого варианта осуществления, активный фармацевтический ингредиент в таких композициях составляет примерно 25% примерно до 100% масс. кристаллического (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина. В четвертом классе этого варианта осуществления, активный фармацевтический ингредиент в таких композициях составляет примерно от 50% примерно до 100% масс. кристаллического (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина.

В третьем варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями, где активный фармацевтический ингредиент составляет, по меньшей мере, 1% масс. кристаллического (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина. В одном из классов этого второго варианта осуществления, активный фармацевтический ингредиент в таких композициях составляет примерно 5% масс. кристаллического (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина. Во втором классе этого варианта осуществления, активный фармацевтический ингредиент в таких композициях составляет, по меньшей мере, 10% масс. кристаллического (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина. В третьем классе этого варианта осуществления, активный фармацевтический ингредиент в таких композициях составляет, по меньшей мере, 25% масс. кристаллического (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина. В четвертом классе этого варианта осуществления, активный фармацевтический ингредиент в таких композициях составляет, по меньшей мере, 50% масс. кристаллического (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением являются удобными в стандартных дозированных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии, отмеряемые аэрозольные или жидкие спреи, капли, ампулы, аутоинжекторные устройства или суппозитории. Композиции предназначены для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения, или для введения посредством ингаляции или инсуфляции. Приготовление композиций в соответствии с настоящим изобретением может быть удобным осуществлять с помощью способов, известных в данной области, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences. 17th ed., 1995.

Режим дозирования выбирают в соответствии с разнообразными факторами, включая тип, вид, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, которое должно лечиться; способ введения и функционирование почек и печени пациента. Обычный врач, ветеринар или клиницист может легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предотвращения, противодействия или приостановки развития состояния.

Пероральные дозировки по настоящему изобретению, когда их используют для указанных воздействий, будут находиться в пределах примерно от 0,01 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) примерно до 100 мг кг/день, предпочтительно, от 0,01 до 10 мг/кг/день, а наиболее предпочтительно, от 0,1 до 5,0 мг кг/день. Для перорального введения, композиции предпочтительно предусматриваются в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 и 500 миллиграмм активного ингредиента, для симптоматического установления дозы для пациента, который должен лечиться. Лекарственный препарат, как правило, содержит примерно от 0,01 мг примерно до 500 мг активного ингредиента, предпочтительно, примерно от 1 мг примерно до 200 мг активного ингредиента. При внутривенном введении, наиболее предпочтительные дозы будут находиться в пределах примерно от 0,1 примерно до 10 мг/кг/минут при постоянной скорости вливания. Кристаллические формы по настоящему изобретению могут вводиться в виде одной ежедневной дозы, или общая ежедневная доза может вводиться в разделенных дозах - два, три или четыре раза в день. Однако, (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-ил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин представляет собой ингибитор DPP-IV, имеющий продолжительное действие. Преимущественно, кристаллические формы по настоящему изобретению могут вводиться в виде одной еженедельной дозы.

Кроме того, кристаллические формы по настоящему изобретению могут вводиться в интраназальной форме посредством местного применения соответствующих интраназальных носителей, или посредством трансдермальных способов, с использованием таких форм трансдермальных кожных пластырей, которые хорошо известны специалистам в данной области. При введении в форме трансдермальной системы доставки, введение дозы будет, разумеется, непрерывным, а не периодическим в течение всего режима дозирования.

В способах по настоящему изобретению, кристаллические формы, описанные в настоящем документе, могут образовывать активный фармацевтический ингредиент, и, как правило, вводятся в смеси с соответствующими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (совместно упоминаемыми в настоящем документе как материалы 'носители'), соответствующим образом выбираемыми в соответствии с предполагаемой формой введения, то есть, как пероральные таблетки, капсулы, эликсиры, сиропы, и тому подобное, и в соответствии с обычной фармацевтической практикой.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, компонент активного лекарственного средства может объединяться с пероральным нетоксичным, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальций фосфат, сульфат кальция, маннитол, сорбитол, и тому подобное; для перорального введения в жидкой форме, компонент перорального лекарственного средства может объединяться с любым пероральным нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерол, вода, и тому подобное. Кроме того, когда это желательно или необходимо, соответствующие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие агенты и окрашивающие агенты также могут включаться в смесь. Соответствующие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как смола акации, трагаканта или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски, и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу, и тому подобное.

Кристаллические формы Соединения I по настоящему изобретению, как обнаружено, обладают относительно высокой растворимостью в воде (примерно 2 мг/мл), что делает их особенно пригодными для приготовления препаратов, в особенности, интраназальных и внутривенных препаратов, которые требуют относительно концентрированных водных растворов активного фармацевтического ингредиента.

В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения и/или предотвращения клинических состояний, для которых показан ингибитор DP-IV, этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении, профилактически или терапевтически эффективного количества кристаллической формы Соединения I, как определено выше, в сочетании с другим агентом, пригодным для лечения диабета 2 типа, тучности и высокого давления крови.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать как таутомеры, такие как кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси охватываются соединениями структурной формулы I.

Термин "% энантиомерный избыток" (сокращенно "ee") должен означать, что % главного энантиомера уменьшает % дополнительного энантиомера. Таким образом, 70% энантиомерный избыток соответствует образованию 85% одного энантиомера и 15% другого. Термин "энантиомерный избыток" является синонимом термина "оптическая чистота".

Соединение I может быть получено с помощью следующих способов:

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1

трет-Бутил [(2R,3S)-5-оксо-2-(2,5-дифторфенил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат

Стадия A: трет-Бутил (1-[метокси(метил)амино]-1-оксопент-4-ин-2-ил)карбамат

В емкость с инертным газом загружают сложный этиловый эфир N,N-дифенил глицина (105,45 кг, 394,5 моль), тетрабутиламмоний бромид (14 кг, 43,4 моль) и пропаргилбензолсульфонат (94,45 кг, 481 моль), а затем MTBE (750 кг). Затем добавляют карбонат цезия (мелкодисперсный сорт, 390 кг, 1197 моль), и реакционную смесь перемешивают при 50-60°C в течение 1 дня. Затем загрузку охлаждают до 0-5°C, и медленно добавляют воду (422 кг). Далее, добавляют простой трет-бутилметиловый эфир (170 кг), и загрузку концентрируют до 473-578 л. Затем добавляют 462 кг раствора HCl (43 кг конц. HCl в 420 кг воды) для установления pH 1-2 при температуре ниже комнатной температуры. После 7 часов перемешивания, pH составляет 1,5, и органический слой отделяют и сливают.

Затем водный слой охлаждают до 5-10°C и медленно добавляют 28% водный раствор NaOH (151 кг) до достижения pH 13. Затем добавляют раствор Boc₂O (136 кг, 624 моль в 243 кг простого трет-бутилметилового эфира) при 5-10°C. Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов (pH 8), и медленно добавляют 17% водный раствор NaOH (126 кг), а затем дополнительный раствор Boc₂O (30,7 кг, 141 моль в 60 кг простого трет-бутилметилового эфира). Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов (pH 9), и медленно добавляют 17% водный раствор NaOH (98 кг) (pH 13) и перемешивают в течение дополнительных 12 часов (pH 10), а затем добавляют дополнительный Boc₂O (11 кг, 50 моль). После 4 часов перемешивания при комнатной температуре, слои разделяют (оставляют водный слой), и органические вещества экстрагируют 3% водным раствором NaOH (136 кг). Водные слои объединяют и добавляют к простому трет-бутилметиловому эфиру (338 кг). Затем добавляют 17% водный раствор HCl (362 кг) до тех пор, пока не достигнут pH 2. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют простым трет-бутилметиловым эфиром (420 кг). Объединенные органические слои промывают 10% соляным раствором (139 кг), сушат с помощью Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют до 105-158 л. Отгонка при постоянном объеме с помощью простого трет-бутилметилового эфира продолжается до достижения KF=0,4%.

К этому раствору добавляют карбонилдиимидазол (90 кг, 548 моль), и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем добавляют (MeO)MeNH₂Cl (48 кг, 492 моль), и реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов. Затем загрузку охлаждают до 0-5°C, и добавляют воду (80 кг). Затем загрузку затравливают с помощью 100 г затравки, и добавляют воду (450 кг). Суспензию перемешивают при 0-5°C в течение 3 часов, а затем фильтруют. Осадок на фильтре сушат в вакууме при 45-60°C в течение 2 дней с получением трет-бутил-(1-[метокси(метил)амино]-1-оксопент-4-ин-2-ил)карбамата.

Стадия B: трет-Бутил [1-(2,5-дифторфенил)-1-оксопент-4-ин-2-ил]карбамат

В емкость с инертным газом загружают дихлорметан (866 кг), и охлаждают ее до -20 - -10°C. Затем медленно добавляют раствор изопропилмагния хлорида в ТГФ (2M, 326,1 кг, 669 моль), а затем 1-бром-2,5-дифторбензол (120,1 кг, 622 моль). После 2 часов при этой температуре, медленно добавляют дополнительную загрузку изопропилмагния хлорида в ТГФ растворе (2M, 58,65 кг, 121 моль), и реакционную смесь состаривают в течение 1 часа. Затем осуществляют добавление по каплям дихлорметанового раствора трет-бутил(1-[метокси(метил)амино]-1-оксопент-4-ин-2-ил)карбамата (70,8 кг, 276 моль в 292 кг дихлорметана) в течение 2 часов при температуре от -20 до -20°C. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 10 часов. Затем осуществляют медленное гашение обратной реакции в водном растворе хлорида аммония а(175,6 кг в 1550 кг воды) при 5-10°C. Затем pH раствора доводят до ~7 посредством добавления 68 кг конц. HCl. Затем слои разделяют, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (414 кг). Затем объединенные органические слои сушат с помощью Na₂SO₄, фильтруют, обрабатывают активированным углем (10 кг), фильтруют и концентрируют до 71-141 л. Затем осуществляют замену растворителя вакуумной отгонки при постоянном объеме (71-141 л) на н-гептан для кристаллизации продукта. Затем суспензию охлаждают до 0°C и перемешивают 2 часа. Суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают н-гептаном, 2-пропанолом, а затем водой. Твердые продукты сушат в вакууме при 40-50°C в течение ночи с получением трет-бутил[1-(2,5-дифторфенил)-1-оксопент-4-ин-2-ил]карбамата.

Стадия C: трет-Бутил[(1S,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-1-гидроксипент-4-ин-2-ил]карбамат

В перемешиваемую емкость при продувке азотом загружают трет-бутил[1-(2,5-дифторфенил)-1-оксопент-4-ин-2-ил]карбамат (35,0 кг, 113 моль), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (38,0 кг, 339 моль) и ТГФ (465 кг). После растворения, добавляют хлор{[(1R,2R)-(-)-2-амино-1,2-дифенилэтил](пентафторфенил-сульфонил)амидо}-(п-цимен)рутений (II) (410 г, 576 ммоль). Емкость продувают вакуумом и обратно заполняют азотом, три раза. Затем добавляют муравьиную кислоту (26,7 кг, 580 моль), и реакционную смесь нагревают до 45°C в течение ночи.

Затем смесь концентрируют в вакууме до 210-280 л, а затем добавляют простой трет-бутилметиловый эфир (210 кг). После охлаждения до 0-10°C, добавляют 0,4% водный раствор HCl (52 кг) до достижения pH 4-6. После перемешивания и разделения слоев, водный слой опять экстрагируют простым трет-бутилметиловым эфиром (87 кг). Затем объединенные органические слои промывают 4% водным раствором NaHCO₃ (291 кг), а затем соляным раствором (216 кг). Полученные органические вещества сушат над Na₂SO₄, фильтруют через слой диоксида кремния и концентрируют до 70-105 л. Затем добавляют простой трет-бутилметиловый эфир (132 кг), с последующим дополнительным концентрированием загрузки до достижения KF (содержания воды по Карлу Фишеру)=0,1%. Далее, добавляют ДМФ (133 кг), и загрузку дополнительно концентрируют до 70-105 л. Полученный раствор в ДМФ составляет 165,6 кг, он содержит 19,4% трет-бутил[(1S,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-1-гидроксипент-4-ин-2-ил]карбамата (диастереомерное отношение 8,1/1 и ee 97,9%).

Стадия D: трет-Бутил[(1S,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-1-гидроксипент-4-ин-2-ил]карбамат

Это соединение получают, следуя такому же способу, как описано для Промежуточного соединения 1, Стадия C.

Стадия E: трет-Бутил [(1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-1-гидроксипент-4-ин-2-ил]карбамат

Это соединение получают, следуя такому же способу, как описано для Промежуточного соединения 1, Стадия D.

Стадия F: трет-Бутил [(1R,2R)-1-(2,5-дифторфенил)-1- гидроксипент-4-ин-2-ил]карбамат

Это соединение получают, следуя такому же способу, как описано для Промежуточного соединения 1, Стадия E.

Стадия G: трет-Бутил [(2R,3S)-2-(2,5-дифторфенил)-3,4-дигидро-2H-пиран-3-ил]карбамат

К 165,6 кг раствора трет-бутил[(1S,2S)-1-(2,5-дифторфенил)-1-гидроксипент-4-ин-2-ил]карбамата (19,4% масс./масс. в ДМФ, 103 моль) добавляют ДМФ (70 кг), 1-гидроксипирролидин-2,5-дион (5,95 кг, 51 моль), тетрабутиламмоний гексафторфосфат (5,20 кг, 13 моль) и NaHCO₃ (4,50 кг, 54 моль). Полученную реакционную смесь продувают вакуумом с обратным заполнением азотом, три раза, а затем перемешивают в течение 30-40 мин. Затем добавляют хлор(циклопентадиенил)бис(трифенилфосфин)рутений (II) (823 г, 1,13 моль) и трифенилфосфин (892 г, 3,40 моль), и реакционную смесь продувают вакуумом с обратным заполнением азотом, три раза. Затем реакционную смесь нагревают до 75-85°C в течение ночи. Для завершения реакции, добавляют дополнительный хлор(циклопентадиенил)бис-(трифенилфосфин)рутений (II) (826 г, 1,14 моль) и трифенилфосфин (892 г, 3,40 моль), и реакционную смесь нагревают при 75-85°C в течение дополнительных 12-16 часов.

После охлаждения до комнатной температуры, добавляют воду (250 кг) и простой трет-бутилметиловый эфир (210 кг). После перемешивания, слои отделяют и полученный водный слой экстрагируют простым трет-бутилметиловым эфиром (2 x 150 кг). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (4 x 220 кг). Затем органические вещества сушат с помощью Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт пропускают через слой диоксида кремния с использованием простого трет-бутилметилового эфира и н-гептана. Затем в полученном растворе осуществляют замену растворителя с помощью вакуумной отгонки и введения н-гептана в суспензию, 64-128 л в н-гептане. Эту суспензию нагревают для растворения при 90-110°C. Затем ее охлаждают в течение 2-3 часов до 0-10°C. Затем суспензию фильтруют, и полученный влажный осадок на фильтре сушат при 40-50°C и в вакууме с получением трет-бутил[(2R,3S)-2-(2,5-дифторфенил)-3,4-дигидро-2H-пиран-3-ил]карбамата.

Стадия H: трет-Бутил [(2R,3R)-(2,5-дифторфенил)-3,4-дигидро-2H-пиран-3-ил]карбамат

Это соединение получают, следуя такому же способу, как описано для Промежуточного соединения 1, Стадия G.

Стадия I: трет-Бутил [(2S,3S)-2-(2,5-дифторфенил)-3,4-дигидро-2H-пиран-3-ил]карбамат

Это соединение получают, следуя такому же способу, как описано для Промежуточного соединения 1, Стадия H.

Стадия J: трет-Бутил [(2S,3R)-2-(2,5-дифторфенил)-3,4-дигидро-2H-пиран-3-ил]карбамат

Это соединение получают, следуя такому же способу, как описано для Промежуточного соединения 1, Стадия I.

Стадия K: трет-Бутил [(2S,3R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат

К 64,0 кг (206 моль) трет-бутил[(2R,3S)-2-(2,5-дифторфенил)-3,4-дигидро-2H-пиран-3-ил]карбамата в перемешиваемой емкости добавляют простой трет-бутилметиловый эфир (500 кг). После растворения, раствор охлаждают до 0-5°C и добавляют 10M раствор комплекса боран-диметилсульфид (39 кг, 515 моль). После 1-3 часов перемешивания при этой температуре, медленно добавляют воду (35 кг), и раствор перемешивают в течение 2 часов при 0-10°C. Затем добавляют 3% водный раствор NaHCO₃ (900 кг) и 1% водный раствор NaOH (582 кг). Далее, добавляют порциями NaBO₃∙4H₂O (115,6 кг, 751 моль) в течение 1 часа при 0-10°C. После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при комнатной температуре, добавляют порциями дополнительный NaBO₃∙4H₂O (25,7 кг, 167 моль) в течение 1 часа при 0-10°C. Затем реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 6 часов при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (230 кг), и полученные органические вещества промывают 3% водным раствором NaHCO₃ (500 кг), а затем соляным раствором (376 кг). Объединенные водные слои дополнительно экстрагируют этилацетатом (2×325 кг). Затем органические вещества обрабатывают активированным углем (14,4 кг) в течение 2 часов при 50-60°C. После фильтрования, органические вещества концентрируют и осуществляют замену растворителя на н-гептан для образования суспензии кристаллов. Затем эту суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают н-гептаном. Затем этот влажный осадок на фильтре растворяют в этилацетате (99 кг) при 50-60°C. Затем добавляют н-гептан (251 кг), и загрузку охлаждают до 0°C. Затем полученную суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают н-гептаном. Затем твердые продукты сушат при 40-50°C в вакууме с получением трет-бутил[(2R,3S)-2-(2,5-дифторфенил)-5-гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамата.

Стадия L: трет-Бутил [(2R,3R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат

Это соединение получают, следуя такому же способу, как описано для Промежуточного соединения 1, Стадия K.

Стадия M: трет-Бутил [(2S,3R)-2-(2,5-дифторфенил)-5- гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат

Это соединение получают, следуя такому же способу, как описано для Промежуточного соединения 1, Стадия L.

Стадия N: трет-Бутил [(2S,3S)-2-(2,5-дифторфенил)-5- гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат

Э