Применение агента, обладающего модифицирующими свойствами в отношении гормонов надпочечников

Применение агента, обладающего модифицирующими свойствами в отношении гормонов надпочечников

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению соединения, обладающего модифицирующими свойствами в отношении гормонов надпочечников, при болезненных состояниях, характеризующихся повышенными уровнями гормонов стресса и/или пониженными уровнями андрогенных гормонов.

Предпосылки к созданию изобретения

Образование стероидов в надпочечниках происходит при посредстве в большой степени родственных и контролируемых ферментов цитохром-Р450. Ингибирование альдостеронсинтазы или фермента цитохром Р45011 B2 (CYP11 B2) представляет собой новую фармакологическую стратегию понижения избыточных уровней альдостерона. Альдостерон представляет собой минералокортикоид, синтезируемый в основном в надпочечниках и выделяемый в систему кровообращения с целью контроля в эпителии почек натрий-калиевого баланса и, тем самым, гомеостаза воды и кровяного давления, а также, в неэпителиальной ткани сердца и почек, образования внеклеточного матрикса и ремоделирования органов. Альдостеронсинтаза опосредует в надпочечниках терминальное и лимитирующее скорость превращение 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон через гидроксилирование по 11-бета-положению, превращение кортикостерона в 18-гидроксикортикостерон посредством гидроксилирования метильной группы в положении 18 и, наконец, превращение 18-гидроксикортикостерона в альдостерон посредством образования оксометильной группы в положении 18. Активность и экспрессия фермента преимущественно регулируются ангиотензинном II, калием и адренокортикотропином. Данные регуляторы альдостеронсинтазы чувствительны к действиям альдостерона и физиологическому циркадному ритму, создавая благодаря этому петлю эндокринной обратной связи. Ангиотензин II вырабатывается в результате стимуляции активности ренина, инициируемой потерей натрия и снижением кровяного давления вследствие гипоальдостеронемических состояний. Калий удерживается в обмен на потерю натрия при гипоальдостеронемических состояниях. Наконец, адренокортикотропин выделяется гипофизом в ответ на низкие уровни глюкокортикоидов и циркадный ритм. Таким образом, селективному ингибированию альдостеронсинтазы и снижению секреции альдостерона противодействуют стимуляция ренина и генерация ангиотензина II, равно как и удерживание калия, причем повышенные уровни как ангиотензина II, так и калия являются действенными стимуляторами активности альдостеронсинтазы и, таким образом, секреции альдостерона. При ингибировании альдостеронсинтазы циркадный ритм притупляется в отношении альдостерона, но уровни адренокортикотропина не претерпевают существенных изменений, поскольку главными регуляторами секреции адренокортикотропина являются глюкокортикоиды. Лимитирующим скорость секреции кортизола ферментом является надпочечниковый фермент 11-бетагидроксилаза или цитохром Р45011 B1 (CYP11 B1), преобразующий 11-дезоксикортизол в кортизол. Уровни кортизола контролируются с помощью гипоталамическо-гипофизарно-надпочечниковой петли обратной связи посредством контроля высвобождения адренокортикотропина (АСТН). Адренокортикотропин стимулирует в надпочечниках ранние и поздние стероидогенные реакции, приводящие к синтезу кортизола, но также и дегидроэпиандростерон и андростендион (см. Фиг.1 - диаграмма стероидогенеза в надпочечниках). Ответственный за выработку кортизола фермент CYP11 B1 демонстрирует высокую гомологичность последовательности, составляющую 95%, на уровне аминокислот по отношению к ответственному за выработку альдостерона ферменту CYP11 B2. Таким образом, соединение, мишенью которого будет являться альдостеронсинтаза с целью снижения избыточной секреции альдостерона, должно быть проверено на селективность в отношении ферментов.

Краткое описание изобретения

В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, характеризующегося повышенными уровнями гормонов стресса и/или пониженными уровнями андрогенных гормонов у пациента, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения сердечной недостаточности, кахексии, острого коронарного синдрома, хронического стрессового синдрома, синдрома Кушинга или метаболического синдрома, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения расстройства или заболевания, характеризующегося повышенными уровнями гормонов стресса и/или пониженными уровнями андрогенных гормонов у пациента.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания, характеризуемого повышенными уровнями гормонов стресса и/или пониженными уровнями андрогенных гормонов у пациента.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения расстройства или заболевания, выбранного из сердечной недостаточности, кахексии, острого коронарного синдрома, хронического стрессового синдрома, синдрома Кушинга или метаболического синдрома.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания, выбранного из сердечной недостаточности, кахексии, острого коронарного синдрома, хронического стрессового синдрома, синдрома Кушинга или метаболического синдрома.

Подробное описание изобретения

Соединения, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, имеют следующую формулу (I)

,

в которой:

n равно 1 или 3;

R представляет собой водород или -C(O)N(R_a)(R_b), где R_a и R_b независимо представляют собой -(С₁-С₄)алкил или -(С₁-С₄)алкил(С₅-С₇)арил, причем каждый из R_a и R_b может быть необязательно замещен -(С₁-С₄)алкоксигруппой;

R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, галоген, цианогруппу или -(С₆-С₁₀)арил, где указанный -(С₆-С₁₀)арил может быть необязательно замещен галогеном при условии, что не более чем один из R₁, R₂ и R₃ обозначает водород; и

R₄ и R₅ представляют собой водород; или их фармацевтически приемлемая соль.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, соединение формулы (I) представляет собой 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрил формулы (II).

При использовании в настоящем изобретении, термин «алкил» относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному остатку. Алкил предпочтительно включает от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкилов включают, не ограничиваясь перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и им подобные.

При использовании в настоящем изобретении, термин «алкоксигруппа» относится к остатку алкил-O-, в котором алкил отвечает вышеприведенному определению. Типичные примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь перечисленным, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилкосигруппу, циклопропилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и им подобные. При использовании в настоящем изобретении, термин «низшая алкоксигруппа» относится к алкоксигруппам, содержащим примерно 1-7, предпочтительно примерно 1-4, атомов углерода.

Термин «арил» относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим 6-20 атомов углерода в своей циклической части. Арил предпочтительно представляет собой (С₆-С₁₀)арил. Примеры, не являющиеся ограничивающими, включают фенил, бифенил, нафтил или тетрагидронафтил, каждый из которых может быть необязательно замещен 1-4 заместителями, такими как алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппа, алкоксигруппа, ацил, алкил-С(O)-O-, арил-O-, гетероарил-O-, аминогруппа, HS-, алкил-S-, арил-S-, нитрогруппа, цианогруппа, карбоксигруппа, алкил-О-С(О)-, карбамоил, алкил-S(O)-, сульфонил, сульфонамидная группа, гетероциклил и им подобные, где R независимо от других представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, арилалкил-, гетероарилалкил- и им подобные.

Кроме того, термин «арил», как он употребляется в контексте, относится к ароматическому заместителю, который может представлять собой одиночный ароматический цикл или несколько ароматических циклов, конденсированных, связанных ковалентно или связанных с общей группой, такой как метиленовый или этиленовый остаток. Общая связующая группа также может представлять собой карбонил, как в бензофеноне, или кислород, как в дифениловом эфире, или азот, как в дифениламине.

При использовании в настоящем изобретении, термин «галоген» или «гало» относится к фтору, хлору, брому и йоду.

При использовании в настоящем изобретении, термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, сохраняющим биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и не являющимся нежелательными биологически или в иных отношениях. Во многих случаях, соединения по настоящему изобретению способны образовывать соли с кислотами и/или основаниями, благодаря присутствию аминогрупп и/или карбоксильных групп, или же сходных с ними групп. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, с участием которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и им подобные. Органические кислоты, с участием которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, n-толуолсульфокислоту, салициловую кислоту и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли с основаниями могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, с участием которых могут быть получены соли, включают, например, основные соединения натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и им подобных. Особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, с участием которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и им подобные, такие как, в частности, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипроиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, основного или кислотного остатка, с помощью общепринятых химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены посредством взаимодействия этих соединений в свободной кислотной форме со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, гидрокарбонат натрия, кальция, магния или калия или им подобные), или же посредством взаимодействия этих соединений в свободной основной форме со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Подобные взаимодействия, как правило, осуществляют в воде или в органическом растворителе, или же в смеси двух растворителей. Как правило, предпочтительными являются, если они употребимы, неводные среды, такие как диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Списки других подходящих солей могут быть найдены, например, в справочнике Remington's Pharmaceutical Sciences, издание 20-е, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), содержание которого включено в настоящую заявку в качестве ссылки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой дигидрофосфатную соль 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила.

При использовании в настоящем изобретении, термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и всевозможные растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические агенты, средства, замедляющие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, наполнители, дезинтегранты, скользящие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, такие как вещества и их комбинации, как то должно быть известно специалисту, располагающему стандартными знаниями в соответствующей области (см., например, справочник. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание. Mack Printing Company, 1990, стр.1289-1329, содержание которого включено в настоящую заявку в качестве ссылки). За исключением несовместимости в какой-либо мере с активным ингредиентом какого-либо общепринятого носителя, подразумевается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.

Термин «терапевтически эффективное количество» соединения по настоящему изобретению относится к такому количеству соединения по настоящему изобретению, которое вызывает у пациента биологический или медицинский ответ, или улучшает симптомы, замедляет или задерживает развитие заболевания, или предотвращает заболевание и т.п. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, не ограничивающем его, термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении пациенту достаточно эффективно для:

(1) по крайней мере, частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения состояния, или расстройства, или заболевания, (i) характеризующегося избыточными уровнями гормонов стресса и/или недостаточными уровнями андрогенных гормонов, или (ii) связанного с действиями избыточных уровней гормонов стресса и/или недостаточных уровней андрогенных гормонов, или (iii) характеризующегося анормальной активностью избыточных уровней гормонов стресса и/или недостаточных уровней андрогенных гормонов; или

(2) понижения или ингибирования активности избыточных уровней гормонов стресса и/или снижения или ингибирования активности стероидогенных ферментов, косвенно приводящей к недостаточным уровням андрогенных гормонов; или

(3) понижения или ингибирования синтеза избыточно вырабатываемых уровней гормонов стресса и/или повышения уровней андрогенных гормонов.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, не являющемся ограничивающим, термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или в ткань, или в неклеточный биологический материал, или в среду достаточно эффективно для по крайней мере частичного понижения или ингибирования действий избыточных уровней гормонов стресса и/или повышения уровней андрогенных гормонов, или для по крайней мере частичного понижения или ингибирования синтеза избыточно вырабатываемых уровней гормонов стресса и/или повышения уровней андрогенных гормонов.

При использовании в настоящем изобретении, термин «пациент» относится к животному. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения животное является млекопитающим. Термин «пациент» также относится, например, к приматам (например, людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и им подобным. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения пациент является человеком.

Как это подразумевается в настоящей патентной заявке, уровни гормонов, измеряемые у пациента, могут находиться в любом образце, полученном от данного пациента. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, уровни измеряют в образце крови. В другом варианте осуществления настоящего изобретения уровни определяют в образце плазмы.

При использовании в настоящем изобретении, термин «расстройство» или «заболевание» относится к любому нарушению или патологии функции, болезненному физическому или психическому состоянию. См. справочник Borland's Illustrated Medical Dictionary (W.B. Saunders Co., 27-е издание, 1988).

При использовании в настоящем изобретении, термин «лечить» или «лечение» какого-либо заболевания или расстройства относится в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения к частичному или полному облегчению течения заболевания или расстройства (т.е. остановки или снижения развития заболевания или по крайней мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления настоящего изобретения, термин «лечить» или «лечение» относится к частичному или полному улучшению по крайней мере одного физического параметра, который может не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, термин «лечить» или «лечение» относится к физической (например, стабилизации ощущаемого симптома), физиологической (например, стабилизации физического параметра) модуляции заболевания, или расстройства, или их обоих. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, термин «лечить» или «лечение» относится к предотвращению или задержке начала, или развития, или прогресса заболевания или расстройства.

При использовании в настоящем изобретении, формы единственного числа и схожие термины, используемые здесь (в особенности, в формуле изобретения), следует понимать как охватывающие и единственное, и множественное число, если только иное не указано или не вызывает явных противоречий. Перечисление диапазонов величин предназначено лишь служить способом краткой ссылки по отдельности на каждое отдельное значение, попадающее в указанный диапазон. Если иное не указано, каждое отдельное значение включено в настоящее описание, как если бы оно было отдельно упомянуто здесь. Все описываемые способы могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если иное не указано или не вызывает явных противоречий. Присутствующее использование любого и всевозможных примеров или же выражений, подразумевающих примеры (например, «такой как»), предназначено лишь для лучшего освещения настоящего изобретения и не устанавливает ограничений на объем изобретения, помимо содержащихся в формуле изобретения. Никакие выражения в настоящей заявке не должны истолковываться как указывающие на какой-либо не охватываемый формулой изобретения элемент, существенный для практического осуществления изобретения.

Любой асимметрический атом углерода соединений по настоящему изобретению может присутствовать в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители при атомах, образующих ненасыщенные связи, могут, если это возможно, находиться в цис (Z)- или транс (E)-форме. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме одного из возможных изомеров или их смей, например в виде химически чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.

Любые получаемые смеси изомеров могут быть разделены на основании физико-химических различий составляющих на чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или дробной кристаллизации.

Любые получаемые рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы с помощью известных способов, например, посредством разделения их диастереомерных солей, получаемых с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы может подобным образом быть задействован имидазолильный остаток, например, посредством дробной кристаллизации соли, образуемой с оптически активной кислотой, например с винной кислотой, диацетилвинной кислотой ди-O,O'-n-толилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфокислотой. Рацемические продукты могут также быть разделены с помощью хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), использующей хиральный адсорбент.

Помимо этого, настоящее изобретение подразумевает, что соединения формулы (I) включают свободную форму, солевую форму или их пролекарственные производные. Соединения могут быть получены в форме гидратов или включать растворители, примененные для их кристаллизации.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы или изготовлены и охарактеризованы с помощью способов, описанных в WO 2007/024945, содержание которой включено в настоящую заявку в качестве ссылки во всей своей полноте и составляет ее часть.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, способы включают применение соединений формулы (I) для лечения описанных выше заболеваний или расстройств, где соединения, включая изомеры, оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно включая изомеры, оптические изомеры, выбраны из:

4'-фтор-6-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрила,

3-бром-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бензонитрила,

5-(2-хлор-4-цианофенил)-N-(4-метоксибензил)-N-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоксамида,

(4-фторбензил)метиламида 5-(4-циано-2-метоксифенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты,

4-(6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила,

5-(3-фтор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазола,

4-фторбензилового эфира 5-(2-хлор-4-цианофенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты,

5-(2-бром-4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а]азепина,

2-бром-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-a]азепин-5-ил)бензонитрила,

3-пиридин-3-ил-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бензонитрила и

3-хлор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-a]азепин-5-ил)бензонитрила,

в частности, выбраны из

4'-фтор-6-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрила,

3-бром-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бензонитрила,

5-(2-хлор-4-цианофенил)-N-(4-метоксибензил)-N-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоксамида и

4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрила.

Предпочтительно, соединение формулы (I), как описано здесь, имеет формулу 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила или является его фармацевтически приемлемой солью, в частности дигидрофосфатом (4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила. Соль соединения формулы (I), как описано здесь, предпочтительно фосфатная соль, такая как дигидрофосфат, может быть получена с помощью стандартных способов, известных специалисту в соответствующей области технике, например, см. Chem. Commun., 2007, 419-421 (2007); в Development of a pharmaceutical cocrystal of a monophosphate salt with phosphoric acid (Разработка фармацевтического сокристалла монофосфатной соли с фосфорной кислотой) Alex M. Chen, Martha E. Ellison, Andrey Peresypkin, Robert M. Wenslow, Narayan Variankaval, Cecile G. Savarin, Theresa K. Natishan, David J. Mathre, Peter G. Dormer, Danielle H. Euler, Richard G. Ball, Zhixiong Ye, Yaling Wang и Ivan Santos; в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Справочник по фармацевтическим солям: свойства, выбор и применение) под ред. Р. Heinrich Stahl и Camile G. Wermuth. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, Цюрих, Швейцария, и Wiley-VCH, Вайнхайм, Германия, 2002; в Organic Process Research & Development, 2000, 4, 427-435, Salt Selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities (Методики выбора и оптимизации солей для новых фармацевтических химических веществ) Richard J. Bastin, Michael J. Bowker и Bryan J. Slater; в Advanced Drug Delivery Reviews 56 (2004) 275-300, High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids Sherry L. Morissette, Orn Almarsson, Matthew L. Peterson, Julius F. Remenar, Michael J. Read, Anthony V. Lemmo, Steve Ellis, Michael J. Cima, Colin R. Gardner; и в Journal of Pharmaceutical Sciences, т.96, №.5, май 2007, Structure, Solubility, Screening, and Synthesis of Molecular Salts (Структура, растворимость, скрининг и синтез молекулярных солей). Black, S.N., Collier, E.A., Davey, R.J. и Roberts, R.J.

Согласно настоящему изобретению, соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой при введении пациенту плейотропный модификатор стероидогенеза в надпочечниках. Соединение формулы (I) поддерживает или понижает уровни кортизола при введении пациенту. Соединение формулы (I) повышает уровни 11-дезоксикортизола при введении пациенту. Соединение формулы (I) повышает уровни адренокортикотропина при введении пациенту. Соединение формулы (I) повышает уровни 11-дезоксикортикостерона. Соединение формулы (I) повышает уровни надпочечниковых андрогенов при введении пациенту.

В примере 1 показано, что соединение формулы (I), а именно дигидрофосфат (4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила, представляет собой при введении пациенту плейотропный модификатор стероидогенеза в надпочечниках. На Фиг.1 показано, что дигидрофосфат 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила поддерживает или понижает уровни кортизола при введении пациенту. Также показано, что дигидрофосфат 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила повышает уровни 11-дезоксикортизола при введении пациенту. Дигидрофосфат 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила повышает уровни адренокортикотропина при введении пациенту. Дигидрофосфат 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила повышает уровни 11-дезоксикортикостерона. Дигидрофосфат 4-[(5R)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил]-3-фторбензонитрила повышает уровни надпочечниковых андрогенов при введении пациенту.

Клиническая значимость повышенных уровней гормонов стресса и/или пониженных уровней андрогенных гормонов была продемонстрирована для нижеследующих состояний:

(i) хроническая сердечная недостаточность;

(ii) хроническая сердечная недостаточность с пониженной переносимостью физической нагрузки;

(iii) хроническая сердечная недостаточность с мышечной слабостью;

(iv) сердечная кахексия;

(v) кахексия, вызванная хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ);

(vi) кахексия, вызванная циррозом;

(vii) кахексия, вызванная опухолью;

(viii) кахексия, вызванная вирусом (ВИЧ);

(ix) острая сердечная недостаточность;

(x) острая декомпенсированная сердечная недостаточность;

(xi) острый коронарный синдром;

(xii) хронический стрессовый синдром;

(xiii) синдром Кушинга;

(xiv) метаболический синдром;

(xv) гиперкортизолемия.

(i) Хроническая сердечная недостаточность, равно как и состояния хронической сердечной недостаточности с пониженной переносимостью физической нагрузки (ii) и мышечной слабостью (iii), характеризуется повышенными уровнями альдостерона в плазме, как было показано Bolger и др., Circulation 2002; 106: 92-99. Повышенное соотношение плазмы к дегидроэпиандростерону было также продемонстрировано Anker и др., European Heart Journal 1999; 20: 683-693, а пониженные уровни андрогенов были продемонстрированы Jankowaska и др., Circulation 2006; 114: 1829-1837.

(iv) Сердечная кахексия представляет собой серьезное осложнение хронической сердечной недостаточности, поскольку пациенты страдают от общей потери жировой ткани, мышечной ткани и костной ткани. Пациенты, страдающие сердечной кахексией, демонстрируют повышенные уровни альдостерона и кортизола в плазме, равно как и пониженные уровни дегидроэпиандростерона, как это описано Anker и др., Circulation 1997; 96: 526-534 и проиллюстрировано в международной заявке на изобретение WO 2000/21509 и заявке на изобретение США US 2009/0023639.

(v) Кахексия, вызванная ХОЗЛ, кахексия вызванная циррозом (vi), кахексия, вызванная опухолью (vii), и кахексия, вызванная вирусом (ВИЧ) (viii), характеризуются повышенными уровнями альдостерона в плазме, как это описано в документах WO 2000/21509 или US 2009/0023639, и подвергаются лечению анаболическим андрогеном или производными андрогенов, как сообщалось в Yeh и др., Chest 2002; 122: 421-428 и в Cuerda и др., Nutrition Clinical Practice 2005 20; 93-97.

(ix-x) Кортизол в плазме позволяет предсказывать события, связанные с сердечной деятельностью, такие как смерть и госпитализация, у пациентов с сердечной недостаточностью согласно Yamaji и др.. Circulation Heart Failure 2009; 2: 608-613.

(xi) Инфаркт миокарда повышает уровни кортизола, влияющие на сердечное ремоделирование, как указывается Mihailidu и др., Hypertension 2009, в печати. Сила кортизолового ответа связана с размером произошедшего инфаркта, как показано Bain и др., International Journal of Cardiology 1992; 27: 145-150.

(xii) Хронические стрессовые расстройства с их физическими и психологическими последствиями оказались связаны с избыточными уровнями альдостерона и кортизола согласно Kubzansky и Adier, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2009; 5: 1-7. В частности, избыточная и незатухающая секреция кортизола может приводить к депрессии, гипергликемии и подавлению иммунной системы.

(xiii) Термин «синдром Кушинга» описывает состояния хронически избыточной выработки кортизола. Избыток кортизола может являться прямым следствием опухоли коры надпочечников или вторичным следствием опухоли гипофиза (болезнь Кушинга) или эктопической опухоли, выделяющей адренокортикотропин, как было проиллюстрировано в Boscaro и Arnaldi, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009; 94: 3121-3131.

(xiv) Термин «метаболический синдром» определяет состояние метаболической дерегуляции, характеризуемой резистентностью к инсулину и предрасположенностью к диабету типа 2, центральному и висцеральному ожирению, гипертензии и дислипидемии. Метаболическая дерегуляция может быть вызвана лежащим в ее основе эндокринным дисбалансом, опосредованным надпочечниковыми стероидами альдостероном и кортизолом, как сообщалось Kidamby и др., Hypertension 2007, 49: 704-711.

(xv) Термин «гиперкортизолемия» относится к состояниям, характеризуемым высокими уровнями кортизола в кровообращении. Высокие уровни кортизола в плазме могут вносить непосредственный вклад в патологическое состояние, представлять собой признак патологического состояния или же иметь непатологическую природу.

Объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, или же любой другой его формы, как то обсуждалось выше, с модифицирующими свойствами в отношении гормонов надпочечников для лечения состояний, характеризующихся избыточными уровнями гормонов стресса и/или недостаточными уровнями андрогенных гормонов, таких как сердечная недостаточность, кахексия, острый коронарный синдром, хронический стрессовый синдром, гиперкортизолемия, синдром Кушинга или метаболический синдром, в частности, сердечной недостаточности кахексии, острого коронарного синдрома, хронического стрессового синдрома, синдрома Кушинга или метаболического синдрома. Сердечная недостаточность может представлять собой острую сердечную недостаточность и хроническую сердечную недостаточность. Острая сердечная недостаточность может представлять собой острую декомпенсированную сердечную недостаточность. Хроническая сердечная недостаточность может быть связана с пониженной переносимостью физической нагрузки и/или с мышечной слабостью. Кахексия может представлять собой сердечную кахексию, кахексию, вызванную ХОЗЛ, кахексию, вызванную циррозом, кахексию, вызванную опухолью, или кахексию, вызванную вирусом (ВИЧ). Хронический стрессовый синдром может включать депрессию, гипергликемию и подавление иммунитета. Синдром Кушинга может включать гиперкортизолизм вследствие опухоли коры надпочечников, гипофиза или эктопической опухоли. Метаболический синдром может включать ожирение, диабет, гипертензию, дислипидемию и атеросклероз. Соединения формулы (I) обладают модифицирующими свойствами в отношении гормонов надпочечников при заболеваниях или состояниях, характеризующихся повышенными уровнями гормонов стресса и/или пониженными уровнями андрогенных гормонов, как это показано в экспериментальной части.

Объектом настоящего изобретения является способ понижения или поддержания уровней кортизола у пациента посредством введения терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I).

Объектом настоящего изобретения является способ лечения расстройства, заболевания или состояния, характеризуемого пониженными или недостаточными уровнями андрогенных гормонов у пациента, посредством введения терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I).

Объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении расстройства, заболевания или состояния, характеризуемого пониженными или недостаточными уровнями андрогенных гормонов.

Объектом настоящего изобретения является способ лечения расстройства, заболевания или состояния, характеризующегося избыточными уровнями гормонов стресса, такими как уровни альдостерона и кортизола, у пациента, посредством введения терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I).

Объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении расстройства, заболевания или состояния, характеризующегося избыточными уровнями гормонов стресса, такими как уровни альдостерона и кортизола.

Объектом настоящего изобретения является способ повышения или поддержания уровней 11-дезоксикортизола у пациента посредством введения терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I).

Объектом настоящего изобретения является способ повышения или поддержания уровней адренокортикотропина у пациента посредством введения терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I).

Объектом настоящего изобретения является способ повышения или поддержания уровней 11-дезоксикортикостерона у пациента посредством введения терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I).

Объектом настоящего изобретения является способ повышения или поддержания уровней надпочечниковых андрогенов у пациента посредством введения терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I).

Объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) в качестве плейотропного модификатора стероидогенеза в надпочечниках у пациента.

Объектом настоящего изобретения также является применение соединения согласно формуле (I) для изготовления фармацевтической композиции для лечения расстройства, заболевания или состояния, характеризующегося избыточными уровнями гормонов стресса и/или недостаточными уровнями андрогенных гормонов.

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно формуле (I) для применения для лечения расстройства, заболевания или состояния, характеризующегося избыточными уровнями гормонов стресса и/или недостаточными уровнями андрогенных гормонов. Подобные заболевания или расстройства могут представлять собой сердечную недостаточность, кахексию, острый коронарный синдром, хронический стрессовый синдром, гиперкортизолемию, синдром Кушинга или метаболический синдром.

Объектом настоящего изобретения также является применение соединения по настоящему изобретению для изготовления фармацевтической композиции для лечения расстройств