Способ подавления снижения вязкости жидкого водного агента

Способ подавления снижения вязкости жидкого водного агента

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Изобретение в основном касается подавления снижения вязкости водного раствора макромолекулярного полисахарида и, в частности, подавления снижения вязкости жидкого водного препарата, содержащего гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

ПРЕДПОСЫЛКИ

[0002] Гиалуроновая кислота представляет собой линейный макромолекулярный полисахарид, образованный большим количеством молекул D-N-ацетилглюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, которые связаны друг с другом поочередно. Из-за своей высокой вязкости и свойства удержания влаги водные растворы, содержащие гиалуроновую кислоту или ее соль, широко используются в жидких водных препаратах для различных применений. Однако известно, что вязкость водного раствора, содержащего гиалуроновую кислоту или ее соль, если pH раствора доведен до нейтральной области, будет снижаться при долгосрочном хранении по некоторым причинам, например, в результате разложения гиалуроновой кислоты и, следовательно, недостаток такого раствора заключается в том, что он не может сохранять свою вязкость в течение длительного времени.

[0003] Известны некоторые способы подавления снижения во времени вязкости жидких водных препаратов, содержащих гиалуроновую кислоту, а именно добавление к таким жидким водным препаратам, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, включающей полиолы, поликарбоновые кислоты, соли поликарбоновых кислот и сахариды, в качестве стабилизатора (патентный документ 1); добавление жирорастворимого витамина для подавления разложения гиалуроновой кислоты (патентный документ 2) и добавление глюкуроновой кислоты или ее соли с металлом (патентный документ 3), соответственно. Однако так как могут иметься различные ограничения в отношении состава жидкого водного препарата, содержащего гиалуроновую кислоту, в зависимости от его применений или способов применения, эти традиционные способы не достаточно полно соответствуют требованиям подавления снижения вязкости во времени.

[0004] С другой стороны, известно, что можно облегчить боль и зуд на местах воздействия, таких как глаз или носовая полость, вызванные пранопрофен-содержащим жидким фармацевтическим препаратом для внешнего применения, добавляя к нему мукополисахариды, например, хондроитинсульфат или гиалуроновую кислоту (патентный документ 4); и что гиалуронат натрия добавляют к жидким водным композициям, содержащим одно из различных лекарственных средств, например, пранопрофен, с целью предотвращения осаждения посторонних веществ при их длительном хранении (патентный документ 5). Однако ничего не упоминается о вязкости какой-либо из этих композиций.

ДОКУМЕНТЫ-ПРОТОТИПЫ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0005] Патентный документ 1: публикация JP патентной заявки № H10-072376.

Патентный документ 2: публикация JP патентной заявки № 2004-359629.

Патентный документ 3: WO № 2008/050776.

Патентный документ 4: публикация JP патентной заявки № 2005-289899.

Патентный документ 5: публикация JP патентной заявки № 2010-132608.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, ПОДЛЕЖАЩИЕ РЕШЕНИЮ ПОСРЕДСТВОМ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] В отличие от упоминаемых выше предпосылок настоящее изобретение имеет в качестве своей цели обеспечение новых средств подавления снижения во времени вязкости жидкого водного препарата, содержащего гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

[0007] При исследовании, касающемся указанной выше цели, заявитель неожиданно обнаружил, что пранопрофен или его фармацевтически приемлемая соль обладает активностью по подавлению снижения во времени вязкости жидкого водного препарата, содержащего гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и выполнил настоящее изобретение, проведя дополнительное исследование. Таким образом, настоящее изобретение касается следующего.

[0008] (1) Способ подавления снижения вязкости жидкого водного препарата, содержащего гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, включающий добавление к жидкому водному препарату пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли.

(2) Способ по приведенному выше п.1, где фармацевтически приемлемая соль гиалуроновой кислоты представляет собой гиалуронат натрия.

(3) Способ по приведенному выше п.1 или 2, включающий дополнительное добавление эдетовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

(4) Способ по приведенному выше п.3, где фармацевтически приемлемая соль эдетовой кислоты представляет собой натриевую соль эдетовой кислоты.

(5) Способ по одному из приведенных выше пп.1-4, где концентрация гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет 0,001-1,0% мас./об.

(6) Способ по одному из приведенных выше пп.1-5, где добавление пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли производят таким образом, что концентрация пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли в жидком водном препарате составляет 0,001-1,0% мас./об.

(7) Способ по одному из приведенных выше пп.1-6, где добавление пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли производят таким образом, что его соотношении в комбинации соответствует 0,05-25 частям мас. на 1 часть мас. гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

(8) Способ по одному из приведенных выше пп.1-7, где жидкий водный препарат представляет собой глазные капли.

(9) Агент для подавления снижения вязкости жидкого водного препарата, где указанный агент содержит пранопрофен или его фармацевтически приемлемую соль, и где жидкий водный препарат представляет собой жидкий водный препарат, содержащий гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Описанное выше настоящее изобретение касается новых средств для поддержания стабильной вязкости жидкого водного препарата, содержащего гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, посредством подавления снижения вязкости препарата во времени, даже если его хранят в течение длительного времени.

СПОСОБ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010] В настоящем изобретении наличие и степень «снижения вязкости» жидкого водного препарата оценивают по снижению кинематической вязкости (измеряемой при 20°C) жидкого водного препарата после его статического хранения в течение 4 недель при 60°C по сравнению с кинематической вязкостью жидкого водного препарата до начала хранения.

[0011] В настоящем изобретении подавление снижения вязкости жидкого водного препарата, содержащего гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соли, детектируют по тому факту, что по сравнению со степенью сохранения вязкости жидкого водного препарата после выдерживания в конкретных условиях в течение определенного периода времени более высокую степень сохранения вязкости демонстрирует жидкий водный препарат, дополнительно содержащий (по сравнению с предыдущим) один или более предварительно определенных подавляющих компонентов (пранопрофена, или его фармацевтически приемлемой соли, или их комбинации с эдетовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью), после выдерживания в тех же условиях и в течение такого же периода времени. Выражение «степень сохранения вязкости» обозначает здесь величину, определяемую по следующей формуле:

Степень сохранения вязкости (%) = (кинематическая вязкость после хранения-1)/(кинематическая вязкость до хранения - 1)×100

[0012] В настоящем изобретении выражение «содержащий гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль» не ограничено случаем, когда содержится только гиалуроновая кислота или только фармацевтически приемлемая соль гиалуроновой кислоты, а также включает случай, когда содержатся оба соединения, гиалуроновая кислота и ее фармацевтически приемлемая соль в одно и то же время. То же самое применимо к выражениям «добавление пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли» и «дополнительное добавление эдетовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли».

[0013] Хотя неясны верхний или нижний пределы концентрации гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в жидком водном препарате, подавление снижения вязкости которого предполагается посредством настоящего изобретения, предпочтительным является диапазон 0,001-1,0% мас./об. Причина в том, что при концентрации гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли ниже 0,001% мас./об. результирующая начальная вязкость слишком мала, и такая вязкость не имеет важного технического значения для жидкого водного препарата, а если концентрация выше 1,0% мас./об., то результирующий жидкий водный препарат является слишком вязким для приготовления его без сложностей, делая препарат малопригодным. Концентрация гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в жидком водном препарате более предпочтительно составляет 0,002-0,5% мас./об., еще более предпочтительно 0,005-0,5% мас./об., еще более предпочтительно 0,005-0,3% мас./об., и наиболее предпочтительно 0,02-0,3% мас./об.

[0014] В настоящем изобретении отсутствуют особые ограничения в отношении молекулярной массы гиалуроновой кислоты. Сейчас доступна гиалуроновая кислота, имеющая средневесовую молекулярную массу около 400000-4000000, настоящее изобретение можно применять для подавления снижения вязкости жидкого водного препарата, содержащего такую гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

[0015] Хотя в настоящем изобретении особо предпочтительной фармацевтически приемлемой солью гиалуроновой кислоты является натриевая соль, это не является ограничением, и в примеры предпочтительных солей включены также другие соли, такие как соль калия, соль кальция и соль магния.

[0016] Кроме того, в настоящем изобретении термин «концентрация» или «массовая доля(и)», используемый в отношении гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, если его используют в отношении жидкого водного препарата, содержащего оба вещества, гиалуроновую кислоту и ее фармацевтически приемлемую соль, обозначает «концентрацию» или «массовую долю(и)» суммы гиалуроновой кислоты и ее фармацевтически приемлемой соли.

[0017] Пранопрофен (химическое название: (2RS)-2-(10H-9-окса-1-азаантрацен-6-ил)пропановая кислота) или его фармацевтически приемлемая соль является нестероидным противовоспалительным агентом с широким диапазоном безопасности. Примеры фармацевтически приемлемых солей пранопрофена включают, но не ограничены этим, соль натрия и соль калия.

[0018] В настоящем изобретении пранопрофен или его фармацевтически приемлемая соль действует как агент подавления снижения во времени вязкости жидкого водного препарата гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Концентрацию пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли в жидком водном препарате можно задать такой, как требуется, но предпочтительно концентрация составляет 0,001-1,0% мас./об. Вообще, если концентрация выше 1,0% мас./об., то приготовление препарата становится сложным, тогда как если концентрация ниже 0,001% мас./об., то результирующий эффект по стабилизации вязкости является неудовлетворительным. Концентрация пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли в жидком водном препарате предпочтительно составляет 0,005-0,5% мас./об., более предпочтительно 0,05-0,1% мас./об. Кроме того, среди пранопрофена или его фармацевтически приемлемых солей особо предпочтительным является пранопрофен.

[0019] Кроме того, термин «концентрация» или «массовая доля(и)», используемый в отношении пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли, если применяют к случаю, когда добавляют оба соединения, пранопрофен и его фармацевтически приемлемую соль, касается «концентрации» или «массовой доли(ей)» суммы пранопрофена и его фармацевтически приемлемой соли.

[0020] Заявитель обнаружил, что эдетовая кислота (известная также как этилендиаминтетрауксусная кислота) или ее фармацевтически приемлемая соль в комбинации с пранопрофеном или его фармацевтически приемлемой солью дополнительно усиливает эффект подавления снижения вязкости по сравнению с пранопрофеном, применяемым отдельно. Примеры эдетовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли включают, но не ограничены этим, соль натрия и соль калия. Особо предпочтительной является натриевая соль эдетовой кислоты. Эдетовая кислота образует соли с 1-4 ионами натрия. Хотя можно использовать любую из этих солей, если pH жидкого водного препарата отрегулирован до желаемого уровня, предпочтительным является динатрийэдетат, с учетом простоты обращения с ним. Кроме того, так как эдетовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль действует, дополнительно усиливая эффект пранопрофена по подавлению снижения вязкости при условии, что ее добавляют к гиалуроновой кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли наряду с пранопрофеном, эти компоненты можно добавлять с целью получения жидкого водного препарата.

[0021] В настоящем изобретении концентрация эдетовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли (хотя ее можно устанавливать по желанию) предпочтительно составляет 0,0005-0,3% мас./об., более предпочтительно 0,001-0,2% мас./об., еще более предпочтительно 0,002-0,1% мас./об. и особо предпочтительно 0,005-0,08% мас./об.

[0022] В настоящем изобретении можно добавлять к комбинации пранопрофен или его фармацевтически приемлемую соль, соблюдая соотношение предпочтительно 0,05-25 мас. долей, более предпочтительно 0,1-20 мас. долей, еще более предпочтительно 0,15-10 мас. долей и особо предпочтительно 0,17-5 мас. долей на одну мас. долю гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, содержащейся в жидком водном препарате.

[0023] В настоящем изобретении можно добавлять к комбинации эдетовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, соблюдая соотношение предпочтительно 0,01-16 мас. долей, более предпочтительно 0,02-10 мас. долей, еще более предпочтительно 0,03-0,5 мас. долей на одну мас. долю гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, содержащейся в жидком водном препарате.

[0024] Жидкий водный препарат по настоящему изобретению, может дополнительно содержать, если требуется, буферы, pH-регулирующие агенты, агенты изотоничности, агенты, способствующие растворению, консерванты, загустители, хелатирующие агенты, отличные от эдетовой кислоты или ее солей, освежающие агенты и другие добавки, обычно используемые в жидких водных препаратах, пока они не мешают эффекту настоящего изобретения.

[0025] Примеры буферов включают, но не ограничены этим, фосфатный буфер, боратный буфер, цитратный буфер, тартратный буфер, ацетатный буфер и аминокислоты.

[0026] Примеры pH-регулирующих агентов включают, но не ограничены этим, соляную кислоту, борную кислоту, аминоэтилсульфоновую кислоту, ε-аминокапроновую кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, буру, триэтаноламин, моноэтаноламин, диизопропаноламин, серную кислоту, фосфорную кислоту, полифосфорную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, глюконовую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, глюконолактон, ацетат аммония и подобные.

[0027] Примеры агентов изотоничности включают, но не ограничены этим, сахариды, такие как сорбит, глюкоза, манит и циклодекстрин; полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль; соли, такие как динатрийгидрофосфат, натрийдигидрофосфат, калийдигидрофосфат, натрийгидросульфит, сульфит натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид магния, ацетат калия, ацетат натрия, натрийгидрокарбонат, карбонат натрия, тиосульфат натрия, сульфат магния; и борную кислоту.

[0028] Примеры агентов, способствующих растворению, включают, но не ограничены этим, неионные ПАВ, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, тилоксапол, плюроник; полиолы, такие как глицерин, макрогол.

[0029] Примеры консервантов включают, но не ограничены этим, алкилдиаминоэтилглицингидрохлорид, бензоат натрия и этанол; соли четвертичного аммония, такие как, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид и цетилпиридинийхлорид; пара-гидроксибензоаты, такие как метил-пара-гидроксибензоат, этил-пара-гидроксибензоат, пропил-пара-гидроксибензоат, бутил-пара-гидроксибензоат; бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, сорбиновая кислота, тимеросал, хлорбутанол и натрий дегидроуксусная кислота.

[0030] Примеры загустителей включают, но не ограничены этим, водорастворимые макромолекулярные соединения, такие как поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и поливиниловый спирт; соединения на основе целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы.

[0031] Примеры хелатирующих агентов, отличных от эдетовой кислоты, включают, но не ограничены этим, лимонную кислоту, полифосфорную кислоту, гексаметафосфат натрия, метафосфат, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту, тригидроксиметиламинометан, нитрилотриуксусную кислоту и 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.

[0032] Примеры освежителей включают, но не ограничены этим, 1-ментол, борнеол, камфору и эвкалиптовое масло.

[0033] В настоящем изобретении жидкий водный препарат может дополнительно содержать, если требуется, сосудосуживающие средства, такие как нафазолин и его соли (гидрохлорид, нитрат), тетрагидрозолингидрохлорид, фенилэфрингидрохлорид, эпинефрин и его гидрохлорид, эфедрингидрохлорид и метилэфедрингидрохлорид; противовоспалительные агенты, такие как дикалийглицирризинат, аллантоин, ε-аминокапроновая кислота, витамины; аминокислоты; антихолинэстеразы, такие как неостигминметилсулфат.

[0034] Примеры витаминов включают, но не ограничены этим, витамины А, такие как ретинал, ретинол, ретиноевая кислота, каротин, дегидроретинал и ликопен; витамиы В, такие как тиамин, тиаминдисульфид, дицетиамин, октотиамин, цикотиамин, бисибутиамин, бисбентиамин, просултиамин, бенфотиамин, фурсултиамин, рибофлавин, флавинадениндинуклеотид, пиридоксин, пиридоксингидрохлорид, пиридоксал, гидроксокобаламин, цианокобаламин, метилкобаламин, деоксиаденозилкобаламин, фолиевая кислота, тетрагидрофолиевая кислота, дигидрофолиевая кислота, никотиновая кислота, никотинамид, никотиновый спирт, пантотеновая кислота, пантенол, биотин, холин и инозитол; витамины С, такие как аскорбиновая кислота и ее производные и эриторбовая кислота и ее производные; витамины D, такие как эргокальциферол, холекальциферол, гидроксихолекальциферол и дигидротахистерол; витамины Е, такие как токоферол и его производные (например, токоферолацетат) и производные убихинона; другие витамины, такие как карнитин, феруловая кислота, γ-оризанол, оротовая кислота, рутин, эриоцитрин и гесперидин.

[0035] Примеры аминокислот включают, но не ограничены этим, лейцин, изолейцин, валин, метионин, треонин, аланина, фенилаланин, триптофан, лизин, глицин и аспарагин, аспарагиновую кислоту, серин, глютамин, глютаминовую кислоту, пролин, тирозин, цистеин, гистидин, орнитин, гидроксипролин, гидроксилизин, глицилглицин, аминоэтилсульфоновая кислота (таурин).

[0036] В настоящем изобретении не имеется особых ограничений в отношении pH жидкого водного препарата до тех пор, пока он является приемлемым для места применения в организме. Однако обычно pH равен 4,5-9,0, предпочтительно 6,0-8,0 и более предпочтительно 7,0-8,0.

ПРИМЕРЫ

[0037] Хотя настоящее изобретение описано ниже более подробно со ссылкой на примеры, это не означает, что настоящее изобретение ограничено данными примерами.

[0038] Кроме того, в представленных ниже примерах используемый пранопрофен представляет собой Pranoprofen (JP Pharmacopoeia) производства API Corporation, и используемый гидрат динатрийэдетата представляет собой Sodium Edetate Hydrate (JP Pharmacopoeia) производства Kanto Chemical Co., Inc., соответственно.

[0039] Согласно формулам, представленным в таблицах 1-7, готовят жидкие водные препараты, содержащие гиалуронат натрия (средневесовая молекулярная масса 1040000, Seikagaku Corporation) industrial co., Ltd.). pH каждого жидкого водного препарата доводят до 7,5. Жидкие водные препараты (15 мл каждого препарата) распределяют по 15 мл контейнерам из полиэтилентерефталата (ПЭТ, марка RT543), контейнеры закупоривают и хранят при 60°C в течение 4 недель. Определяют вязкость (кинематическую вязкость) каждого жидкого водного препарата до и после хранения согласно «методу I определения вязкости <2.53>: определение вязкости при помощи капиллярного трубчатого вискозиметра» в работе General Tests, Processes and Apparatus, Japanese Pharmacopoeia (издание пятнадцатое) при 20°C, применяя вискозиметр типа Ubbelohde, и рассчитывают степень сохранения вязкости (%) по следующей формуле.

Степень сохранения вязкости (%) = (кинематическая вязкость после хранения-1)/(кинематическая вязкость до хранения-1)×100

[0040] 1. Подавляющий эффект пранопрофена на снижение вязкости.

Как видно из таблицы 1, по сравнению с жидким водным препаратом формулы 3, содержащим гиалуронат натрия, но не содержащим пранопрофена, жидкие водные препараты формул 1 и 2, которые представляют собой препараты, содержащие в дополнение к указанному выше 0,05 И 0,1% мас./об. пранопрофена, соответственно, демонстрируют заметное подавление снижения вязкости во времени.

[0041]

Таблица 1
Формула (% мас./об.)	Формула 1	Формула 2	Формула 3
Гиалуронат натрия	0,1	0,1	0,1
Пранопрофен	0,05	0,1	-
Борная кислота	1,6	1,6	1,6
Борах	0,65	0,65	0,65
Очищенная вода	Достаточное количество	Достаточное количество	Достаточное количество
Степень сохранения вязкости (%)	36	43	29

[0042] 2. Подавляющий эффект пранопрофена и натриевой соли эдетовой кислоты на снижение вязкости.

Как видно из приведенной ниже таблицы 2, жидкие водные препараты формул 4 и 5, которые представляют собой препараты, дополнительно содержащие натриевую соль эдетовой кислоты по сравнению с формулами 1 и 2, соответственно, получают и хранят в течение 4 недель при 60°C, и сравнивают их степени сохранения вязкости. В результате обнаружено, что комбинация пранопрофена с натриевой солью эдетовой кислоты дает еще более заметное подавление снижения вязкости.

[0043]

Таблица 2
Формула (% мас./об.)	Формула 1	Формула 4	Формула 2	Формула 5
Гиалуронат натрия	0,1	0,1	0,1	0,1
Пранопрофен	0,05	0,05	0,1	0,1
Гидрат динатрийэдетата	-	0,01	-	0,1
Борная кислота	1,6	1,6	1,6	1,6
Борах	0,65	0,65	0,65	0,65
Очищенная вода	Достаточное количество	Достаточное количество	Достаточное количество	Достаточное количество
Степень сохранения вязкости (%)	36	40	43	46

[0044] 3. Исследование собственного подавляющего эффекта эдетата натрия на снижение вязкости.

Для оценки собственного эффекта эдетата натрия на снижение вязкости жидкого водного препарата, содержащего гиалуронат натрия, жидкий водный препарат формулы 3E, показан в таблице 3 (препарат, дополнительно содержащий 0,01% мас./об. гидрата динатрийэдетата, по сравнению с указанным выше препаратом формулы 3 без пранопрофена) готовят, хранят в течение 4 недель при 60°C аналогичным образом, как описано выше, определяют степень сохранения вязкости и результаты сравнивают с результатом, полученным выше для формулы 3.

[0045]

Таблица 3
Формула (% мас./об.)	Формула 3	Формула 3Е
Гиалуронат натрия	0,1	0,1
Пранопрофен	-	-
Гидрат динатрийэдетата	-	0,01
Борная кислота	1,6	1,6
Борах	0,65	0,65
Очищенная вода	Достаточное количество	Достаточное количество
Степень сохранения вязкости (%)	29	21

[0046] Как видно из таблицы 3, при сравнении с формулой 3, которая соответствует препарату, не содержащему пранопрофена, препарат формулы 3Е, дополнительно содержащий 0,01% мас./об. гидрата динатрийэдетата, демонстрирует уменьшенную степень сохранения вязкости, указывающую, что сама натриевая соль эдетовой кислоты не оказывает влияния на подавление снижения вязкости жидкого водного препарата, содержащего гиалуронат натрия. Тем не менее в таблице 2 показано, что по сравнению с упоминаемыми выше препаратами формул 1 и 2, содержащими 0,1% мас./об. пранопрофена, но не содержащими натриевой соли эдетовой кислоты, препараты формул 4 и 5, т.е. препараты, дополнительно содержащие по сравнению с предыдущими 0,01% мас./об. гидрата динатрийэдетата, демонстрируют высокую степень сохранения вязкости. Считают, что это обусловлено некоторым видом синергетического эффекта, имеющего место при комбинации пранопрофена и натриевой соли эдетовой кислоты.

[0047] 4. Подавляющий эффект на снижение вязкости при различных концентрациях гиалуроната натрия.

Согласно приведенным ниже таблицам 4-6, готовят жидкие водные препараты, содержащие гиалуронат натрия при различных концентрациях, и жидкие водные препараты, дополнительно содержащие пранопрофен, а также гидрат динатриэдетата, соответственно, хранят их в течение 4 недель при 60°C и сравнивают их степени сохранения вязкости. В результате, как видно из таблиц 4-6, наблюдают заметный подавляющий эффект пранопрофена на снижение вязкости, а также еще более заметный подавляющий эффект комбинации пранопрофена с натриевой солью гиалуроновой кислоты при каждой концентрации гиалуроната натрия.

[0048]

Таблица 4
Формула (% мас./об.)	Формула 6	Формула 7	Формула 8
Гиалуронат натрия	0,02	0,02	0,02
Пранопрофен	0,1	0,1	-
Гидрат динатрийэдетата	-	0,01	-
Борная кислота	1,6	1,6	1,6
Борах	0,65	0,65	0,65
Очищенная вода	Достаточное количество	Достаточное количество	Достаточное количество
Степень сохранения вязкости (%)	49	56	29

[0049]

Таблица 5
Формула (% мас./об.)	Формула 9	Формула 10	Формула 11
Гиалуронат натрия	0,05	0,05	0,05
Пранопрофен	0,1	0,1	-
Гидрат динатрийэдетата	-	0,01	-
Борная кислота	1,6	1,6	1,6

Борах	0,65	0,65	0,65
Очищенная вода	Достаточное количество	Достаточное количество	Достаточное количество
Степень сохранения вязкости (%)	43	47	25

[0050]

Таблица 6
Формула (% мас./об.)	Формула 12	Формула 13	Формула 14
Гиалуронат натрия	0,3	0,3	0,3
Пранопрофен	0,1	0,1	-
Гидрат динатрийэдетата	-	0,01	-
Борная кислота	1,6	1,6	1,6
Борах	0,65	0,65	0,65
Очищенная вода	Достаточное количество	Достаточное количество	Достаточное количество
Степень сохранения вязкости (%)	20	25	13

[0051] 5. Исследование влияния изменения буфера на эффект подавления снижения вязкости.

Готовят соответствующие жидкие водные препараты согласно формулам 15 и 16 из таблицы 7, по которым получают препараты, заменяя буфер, используемый в формулах 1 и 4, фосфатным буфером, и согласно формуле 17, когда получают препарат, удаляя пранопрофен из формулы 16, хранят препараты 4 недели при 60°C и исследуют их степени сохранения вязкости. В результате обнаружено, что степень сохранения вязкости жидких водных препаратов по формулам 15 и 16 по существу сравнима со степенью жидких водных препаратов по формулам 1 и 4, соответственно, и что замена боратного буфера на фосфатный буфер не оказывает существенного влияния на эффект подавления снижения вязкости, демонстрируемый пранопрофеном самим по себе, комбинацией пранопрофена и натриевой соли эдетовой кислоты или натриевой солью эдетовой кислоты самой по себе.

Кроме того, обнаружено, что степень сохранения вязкости жидкого водного препарата, соответствующего формуле 17, который представляет собой препарат, содержащий натриевую соль эдетовой кислоты, но не содержащий пранопрофена, составляет всего 25%. С другой стороны, соответствующее значение для формулы 3 (боратный буфер; такая же концентрация гиалуроната натрия), которая представляет препарат, не содержащий ингредиента подавления снижения вязкости, составляет 29%. Сравнение этих результатов показывает, что эдетовая кислота, используемая сама по себе, не оказывает подавляющего эффекта на снижение вязкости.

[0052]

Таблица 7
Формула (% мас./об.)	Формула 15	Формула 16	Формула 17
Гиалуронат натрия	0,1	0,1	0,1
Пранопрофен	0,05	0,05	-
Гидрат динатрийэдетата	-	0,01	0,01
Додекагидрат динатрийгидрофосфата	0,32	0,32	0,32
Дигидрат натрийдигидрофосфата	0,02	0,02	0,02
Очищенная вода	Достаточное количество	Достаточное количество	Достаточное количество
Степень сохранения вязкости (%)	39	43	25

[0053] 6. Оценка подавляющего эффекта пранопрофена на снижение вязкости жидких водных препаратов, содержащих гиалуроновую кислоту при низких концентрациях.

Согласно приведенной ниже таблице 8, готовят жидкие водные препараты, содержащие гиалуронат натрия (средневесовая молекулярная масса 3220000, Hyaluronsan HA-QSE, производства Kewpie Corp.) при меньших концентрациях, чем в приведенных выше препаратах. Доводят pH каждого жидкого водного препарата до 7,5. Аналогичным образом, как в предыдущих примерах, распределяют жидкие водные препараты (15 мл каждого) по 15 мл полиэтилентерефталатным (ПЭТ) контейнерам, контейнеры закупоривают и хранят в течение 4 недель при 60°C. Вязкость (кинематическую вязкость) каждого жидкого водного препарата определяют до и после хранения аналогичным образом, как в предыдущих экспериментах, рассчитывают их степени сохранения вязкости и сравнивают результаты.

[0054]

Таблица 8
Формула(% мас./об.)	Формула 18	Формула 19	Формула 20	Формула 21	Формула 22	Формула 23
Гиалуронат натрия	0,001	0,001	0,002	0,002	0,005	0,005
Пранопрофен	0,05	-	0,05	-	0,05	-
Борная кислота	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6
Борах	0,65	0,65	0,65	0,65	0,65	0,65
Очищенная вода	Достаточное количество	Достаточное количество	Достаточное количество	Достаточное количество	Достаточное количество	Достаточное количество
Степень сохранения вязкости (%)	50	42	53	44	34	16

[0055] В таблице 8 показаны результаты определения степеней сохранения вязкости в жидких водных препаратах, содержащих гиалуронат натрия при концентрациях 0,001, 0,002 и 0,005% мас./об. вместе с пранопрофеном или без него. Из результатов видно, что в любой из групп концентраций гиалуроната натрия пранопрофен-содержащий жидкий водный препарат демонстрирует заметно более высокую степень сохранения вязкости, чем его аналог, не содержащий пранопрофена.

[0056] Как описано здесь выше, обнаружено, что снижение во времени вязкости жидких водных препаратов, содержащих гиалуронаты натрия, заметно подавляется при добавлении пранопрофена, независимо от молекулярной массы гиалуроновой кислоты. Кроме того, обнаружено также, что дополнительное добавление натриевой соли эдетовой кислоты дает в результате более заметное подавление. Кроме того, подтверждают, что заметного подавляющего эффекта на снижение вязкости жидкого водного препарата достигают при добавлении пранопрофена в комбинации с натриевой солью эдетовой кислоты при различных концентрациях гиалуроната натрия, и что на подавляющий эффект не влияет тип используемого буфера.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0057] Настоящее изобретение пригодно в качестве нового средства подавления снижения во времени вязкости жидкого водного препарата, содержащего гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

1. Способ подавления снижения вязкости жидкого водного препарата, содержащего гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, включающий добавление к жидкому водному препарату пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет 0,001-1,0% мас./об. и где добавление пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли производят таким образом, что концентрация пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли в жидком водном препарате составляет 0,001-1,0% мас./об.

2. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль гиалуроновой кислоты представляет собой гиалуронат натрия.

3. Способ по п. 1 или 2, включающий дополнительное добавление эдетовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

4. Способ по п. 3, где фармацевтически приемлемая соль эдетовой кислоты представляет собой натриевую соль эдетовой кислоты.

5. Способ по п. 1, где добавление пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли производят таким образом, что его соотношение в комбинации составляет 0,05-25 мас. долей на 1 мас. долю гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ по п. 1, где жидкий водный препарат представляет собой глазные капли.

7. Агент подавления снижения вязкости для жидкого водного препарата, где агент содержит пранопрофен или его фармацевтически приемлемую соль, и где жидкий водный препарат представляет собой жидкий водный препарат, содержащий гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где концентрация гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет 0,001-1,0% мас./об. и где концентрация пранопрофена или его фармацевтически приемлемой соли в жидком водном препарате составляет 0,001-1,0% мас./об.