Антагонисты рецептора минералокортикоидов

Антагонисты рецептора минералокортикоидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рецептор минералокортикоидов (MR) представляет собой ядерный рецептор гормона, который активируется альдостероном и регулирует экспрессию многих генов, участвующих в гомеостазе электролитов и в сердечно-сосудистом заболевании. Повышенный циркулирующий альдостерон повышает кровяное давление через свое действие на натрийурез с потенциально возможными дополнительными эффектами на мозг, сердце и сосудистую сеть. Кроме того, гиперальдостеронизм связан со многими патофизиологическими процессами, приводящими к заболеваниям почек и сердечно-сосудистому заболеванию. Хотя гиперальдостеронизм обычно вызывается продуцирующими альдостерон аденомами, пациенты с резистентной гипертензией часто страдают повышенными уровнями альдостерона, которые часто называют как "Альдостероновый прорыв", в результате увеличений уровня калия в сыворотке или остаточной активности AT1R. Гиперальдостеронизм и альдостероновый прорыв обычно приводят к повышенной активности MR, и было показано, что MR антагонисты являются эффективными как гипотензивные средства, а также в лечении сердечной недостаточности и первичного гиперальдостеронизма.

Кроме того, в висцеральных тканях, таких как почка и кишечник, MR регулирует задержание натрия, экскрецию калия и водный баланс в ответ на альдостерон. Экспрессия MR в мозге также, по-видимому, играет роль в контроле нейронной возбудимости, в регуляции отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и в когнитивных аспектах поведенческой работы (Castren et al., J. of Neuroendocrinology, 3, 461-66 (1993)).

Эплеренон и спиронолактон - два MR антагониста, показавшие себя эффективными в лечении сердечно-сосудистого заболевания, особенно артериальной гипертензии и сердечной недостаточности (RALES InvestigatorS(1999) The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure, N. Engl. J. Med., 1999, 341(10):709-717; Pitt B, et al., EPHESUS investigator (2003) Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction, N. Engl. J. Med., 348(14):1309-1321; Funder JW., (2010) Eplerenone in chronic renal disease: the EVALUATE trial, Hypertens. Res., 33(6):539-40.) Moreover, multiple studies have shown that treatment with spironolactone or eplerenone significantly lower systolic blood pressure in mild-moderate, obese, systolic, PHA, and resistant hypertensive patientS(Calhoun DA, et al., (2008) Effectiveness of the selective aldosterone blocker, eplerenone, in patients with resistant hypertension, J. Am. Soc. Hypertens., 2008 Nov-Dec;2(6):462-8; Huang BS, et al., (2010) Central neuronal activation and pressor responses induced by circulating ANG II: role of the brain aldosterone-"ouabain" pathway, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., (2):H422-30; The RALES Investigators. (1996) Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure, (The Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]), Am. J. Cardiol., 1996;78:902-907; Pitt B, et al., EPHESUS Investigators, Serum potassium and clinical outcomes in the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), Circulation, 2008 Oct 14;118(16):1643-50; Bomback AS et al., (2009), Low-dose spironolactone, added to long-term ACE inhibitor therapy, reduces blood pressure and urinary albumin excretion in obese patients with hypertensive target organ damage, Clin. Nephrol., 72(6):449-56; Williams JS, Hypertension: spironolactone and resistant hypertension, Nat. Rev. Endocrinol., 2010 May;6(5):248-50; Nishizaka MK, et al., The role of aldosterone antagonists in the management of resistant hypertension. Curr Hypertens Rep. 2005 Oct;7(5):343-7. Review; Gaddam K, et al., (2010) Rapid reversal of left ventricular hypertrophy and intracardiac volume overload in patients with resistant hypertension and hyperaldosteronism: a prospective clinical study, Hypertension, 55(5):1137-42; Zannad F, et al., (2010) Rationale and design of the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF), Eur. J. Heart Fail., 12(6):617-22).

Данные, полученные в доклинических моделях, также позволяют предположить, что MR антагонисты могут быть эффективными в лечении метаболического синдрома и атеросклероза (Takai, S. et al, (2005) Eplerenone inhibits atherosclerosis in nonhuman primates. Hypertension. 46(5):1135-9; Tirosh, A. et al., GK. (2010) Mineralocorticoid receptor antagonists and the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep. 2010 Aug;12(4):252-7).

Кроме того, в опубликованной заявке РСТ WO2002/17895 раскрыто, что антагонисты альдостерона могут быть использованы в лечении пациентов, страдающих одной или более когнитивными дисфункциями, включая, но не ограничиваясь ими, психоз, когнитивные нарушения (такие как расстройства памяти), нарушения настроения (такие как депрессия и биполярное нарушение), тревожные нарушения и изменения личности.

Повышение уровней альдостерона, OR избыточная стимуляция минералокортикоидных рецепторов, связано с несколькими физиологическими нарушениями или патологическими болезненными состояниями, включая синдром Конна, первичный и вторичный гиперальдостеронизм, повышенная задержка натрия, увеличенная экскреция магния и калия (диурез), повышенная задержка воды, гипертензии (изолированная систолическая и комбинированная систолическая/диастолическая), аритмии, миокардиальный фиброз, инфаркт миокарда, синдром Барттера и нарушения, связанные с избыточными уровнями катехоламина. (Hadley, M.E., ENDOCRINOLOGY, 2^nd Ed., pp. 366-81, (1988); и Brilla et al., Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 25 (5), pp. 563-75 (1993). Соединения и/или фармацевтические композиции, которые действуют как MR антагонисты, должно иметь значение в лечении любого из вышеупомянутых состояний.

Несмотря на значительные терапевтические подвижки в лечении артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, текущий стандарт лечения является подоптимальным, и существует чистая невыполненная медицинская потребность в дополнительных терапевтических/фармакологических вмешательствах. Это изобретение обращается к этим потребностям, предоставляя соединения, композиции и способы для лечения или профилактики артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, других сердечно-сосудистых нарушений и других альдостероновых нарушений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые имеют активность антагониста рецептора минералокортикоида (MR), которые являются ценными фармацевтически активными соединениями для терапии и профилактики заболеваний, например, для лечения опосредуемых альдостероном нарушений, включая сердечно-сосудистое заболевание. Настоящее изобретение относится к соединениям Формулы I

или к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение кроме того относится к способам лечения и профилактики вышеупомянутых заболеваний и к способам получения соединений Формулы I, и к фармацевтическим препаратам, которые включают соединения Формулы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям Формулы I:

или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой

Y обозначает N или CR^y;

Каждый R^y независимо обозначает Н или C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен галогеном или ОН;

Каждый R^x независимо обозначает Н, галоген, OR, C₁-C₆ алкил, (CR₂)_0-1CN, C(O)OR¹¹, C₃-C₁₀ циклоалкил, NR⁶COR, NR⁶SO₂R⁸ или NH₂, причем указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, OR и C₁-C₆ алкила;

Каждый R независимо обозначает Н, CF₃, C₁-C₆ алкил или арил, причем указанные алкил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, арила и C₁-C₆ алкила;

R¹ обозначает:

1) 5-членный гетероарил или гетероциклил, причем указанный гетероарил или гетероциклил необязательно замещены одним - тремя R⁵,

2) C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой C₁-C₆ алкил, OR, NR₂, CF₃, SR, OS(O)₂R⁸, CN или галоген,

3) -(CR^a ₂)_nC(O)OR¹¹,

4) -(CR^a ₂)_nC(O)NRR⁷,

5) -CN;

6) (CR^a ₂)_0-4C(O)R^c,

7) C₃-C₁₀ циклоалкил-R⁵, или

8) -(CR^a ₂)nOC(O)R^c;

R2 обозначает:

1) Н,

2) C₁-C₆ алкил,

3) -(CR^b ₂)_m-C₃-C₆ циклоалкил,

4) -(CR^a ₂)_m-C(O)OR¹¹,

5) -(CR^b ₂)_m-C₂-C₆ алкенил,

6) -(CR^b ₂)_m-C₂-C₆ алкинил,

7) -(CR^b ₂)_m-арил, или

8) -(CR^b ₂)_m-гетероарил;

Где указанные алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил и гетероарил необязательно замещены одной - тремя группами, выбранными из R¹²;

необязательно , R¹ и R² могут быть соединены с образованием циклического кольца, как проиллюстрировано:

, где целое число q = 1 или 2;

R³ обозначает арил, причем указанный арил необязательно замещен одним - тремя R⁹;

R⁴ обозначает

1) Н,

2) -NR⁶S(O)₂R⁸,

3) C₁-C₆ алкил,

4) C₃-C₆ циклоалкил,

5) -N(O)₂,

6) -(CH₂)_0-1-CN,

7) галоген,

8) -C(O)OR¹¹,

9) -NH₂,

10) -OR,

11) -(CR^a ₂)_t-SO₂R¹⁰,

12) -NR⁶C(O)R¹⁰,

13) -NR⁶C(O)OR¹⁰,

14) -NR⁶2,

15) арил,

16) гетероциклил, или

17) гетероарил;

где указанные алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, необязательно, могут быть замещены одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, OR или C₁-C₆ алкил;

Каждый R⁵ независимо обозначает Н, OR, CN, арил, гетероарил, C(O)OR¹¹, C(O)NRR⁷, C₁-C₆ алкил, CF₃ или C₃-C₁₀ циклоалкил, где указанные алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, необязательно, могут быть замещены одним - тремя галогенами, OR или CF₃;

Каждый R⁶ независимо обозначает Н, C₁-C₆ алкил, C(O)OR¹¹ или С(O)₂R⁸;

Каждый R⁷ независимо обозначает

1) Н,

2) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, OR, CN, CF₃, арила и C₃-C₁₀ циклоалкила, где указанные арил и циклоалкил необязательно замещены арилом,

3) C₃-C₁₀ циклоалкил, необязательно замещенный один - тремя заместителями, представляющими собой OR, CN, CF₃, арил или галоген,

4) -(CR^a ₂)_nC(O)OR¹¹,

5) -(CR^a ₂)_nC(O)R^c, или

6) -(CR^a ₂)_nC(O)NR₂;

Каждый R⁸ независимо обозначает C₁-C₆ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, NRR⁷, арил или CF₃, причем указанные алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, CN, OR или NH₂;

Каждый R⁹ независимо обозначает галоген, CN, CF₃, OCF₃, C₁-C₆ алкил, OR, NH₂, арил или гетероарил, где указанные алкил, арил или гетероарил, необязательно, могут быть замещены одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, CN, OCF₃, OR, C₁-C₆ алкил или NH₂;

Каждый R¹⁰ независимо обозначает C₁-C₆ алкил, арил, или CF₃, причем указанный, алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, представляющими собой галоген;

Каждый R¹¹ независимо обозначает Н, C₁-C₆ алкил или арил;

Каждый R¹² независимо обозначает галоген, CN, CF₃, OCF₃, C(O)OR¹¹, C₁-C₆ алкил, OR, NH₂, арил или гетероарил, где указанные алкил, арил или гетероарил необязательно замещены одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, CN, OCF₃, OR, C₁-C₆ алкил или NH₂;

Каждый R^a независимо обозначает Н или C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген;

Каждый R^b независимо обозначает Н, OR, галоген или C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген;

R^c обозначает C₁-C₆ алкил или гетероциклил, причем указанные алкил и гетероциклил необязательно замещены одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, CN, OCF₃, OR, C₁-C₆ алкил или NH₂;

m = 0 или 1;

n = 0, 1, 2, 3 или 4;

t = 0, 1, 2 или 3; и

x = 0, 1, 2 или 3.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединениям Формулы I:

или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой

Y обозначает N или CR^y;

Каждый R^y независимо обозначает Н или C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен галогеном или ОН;

Каждый R^x независимо обозначает Н, галоген, OR, C₁-C₆ алкил, (CR₂)_0-1CN, OR, C(O)OR¹¹, C₃-C₁₀ циклоалкил, NR⁶COR, NR⁶SO₂R⁸ или NH₂, причем указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, OR и C₁-C₆ алкила;

Каждый R независимо обозначает Н, CF₃, C₁-C₆ алкил или арил, причем указанные алкил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, арила и C₁-C₆ алкила;

R¹ обозначает:

1) 5-членный гетероарил или гетероциклил, причем указанный гетероарил или гетероциклил необязательно замещены одним - тремя R⁵,

2) C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой OR, CN или галоген,

3) -(CR^a ₂)_nC(O)OR¹¹,

4) -(CR^a ₂)_nC(O)NRR⁷,

5) -(CR^a ₂)_1-4C(O)R^c, или

6) -CN;

R² обозначает:

1) Н,

2) C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой OR, CN или галоген,

3) -(CR^b ₂)_m-C₃-C₆ циклоалкил, причем указанный циклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из OR, галогена или NH₂,

4) -(CR^a ₂)_m-C(O)OR¹¹,

5) -(CR^b ₂)_m-C₂-C₆ алкенил,

6) -(CR^b ₂)_m-C₂-C₆ алкинил,

7) -(CR^b ₂)_m-арил, или

8) -(CR^b ₂)_m-гетероарил;

необязательно, R¹ и R² могут быть соединены c образованием циклического кольца, как проиллюстрировано:

, где целое число q = 1 или 2;

R³ обозначает арил, причем указанный арил необязательно замещен одним - тремя R⁹;

R⁴ обозначает

1) Н,

2) -NR⁶S(O)₂R⁸,

3) C₁-C₆ алкил,

4) C₃-C₆ циклоалкил,

5) -N(O)₂,

6) -(CH₂)_0-1-CN,

7) галоген,

8) -C(O)OR¹¹,

9) -NH₂,

10) -OR,

11) -(CR^a ₂)_t-SO₂R¹⁰,

12) -NR⁶C(O)R¹⁰,

13) арил,

14) гетероциклил, или

15) гетероарил;

где указанные алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, необязательно, могут быть замещены одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, OR или C₁-C₆ алкил;

Каждый R⁵ независимо обозначает Н, арил, гетероарил, C(O)NRR⁷, C₁-C₆ алкил, CF₃ или C₃-C₁₀ циклоалкил, где указанные алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, необязательно, могут быть замещены одним - тремя галогенами, OR или CF₃;

Каждый R⁶ независимо обозначает Н, C₁-C₆ алкил или С(O)₂R⁸;

Каждый R⁷ независимо обозначает

1) Н,

2) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, OR, CN, CF₃, арила и C₃-C₁₀ циклоалкила, где указанный арил и циклоалкил необязательно замещены арилом,

3) C₃-C₁₀ циклоалкил, необязательно замещенный одним - тремя заместителями, представляющими собой OR, CN, CF₃, арил или галоген,

4) -(CR^a ₂)_nC(O)OR¹¹,

5) -(CR^a ₂)_nC(O)R^c, или

6) -(CR^a ₂)_nC(O)NR₂;

Каждый R⁸ независимо обозначает C₁-C₆ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, арил или CF₃, причем указанные алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, CN, OR или NH₂;

Каждый R⁹ независимо обозначает галоген, CN, OCF₃, C₁-C₆ алкил, OR, NH₂, арил или гетероарил, где указанные алкил, арил или гетероарил, необязательно, могут быть замещены одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, CN, OCF₃, OR, C₁-C₆ алкил или NH₂;

Каждый R¹⁰ независимо обозначает C₁-C₆ алкил, арил или CF₃, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, представляющими собой галоген;

Каждый R¹¹ независимо обозначает Н, C₁-C₆ алкил или арил;

Каждый R^a независимо обозначает Н или C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген;

Каждый R^b независимо обозначает Н, галоген или C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген;

R^c обозначает гетероциклил;

m = 0 или 1;

n = 0, 1 или 2;

t = 0 или 1; и

x = 0, 1, 2 или 3.

В одном варианте Формулы I, R^y обозначает Н, и все другие переменные имеют значения, определенные ранее в Формуле I.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению Формулы I, как иллюстрируется Формулой II:

или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой:

R2 обозначает:

1) Н,

2) C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой OR, CN или галоген, или

3) -(CR^b ₂)_m-C₃-C₆ циклоалкил, причем указанный циклоалкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой OR, галоген или NH₂;

R³ обозначает фенил, причем указанный фенил необязательно замещен одним - тремя R⁹;

R4 обозначает:

1) -NR⁶S(O)₂R⁸,

2) -(CR^a ₂)_t-SO₂R¹⁰, или

3) -NR⁶C(O)R¹⁰;

Каждый R⁹ независимо обозначает галоген или OR;

и все другие переменные имеют значения, определенные ранее в Формуле I.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению Формулы I, как иллюстрируется Формулой III:

или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой:

R2 обозначает:

1) Н,

2) C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой OR, CN или галоген, или

3) -(CR^b ₂)_m-C₃-C₆ циклоалкил, причем указанный циклоалкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой OR, галоген или NH₂;

R³ обозначает фенил, причем указанный фенил необязательно замещен одним - тремя R⁹;

R4 обозначает:

1) -NR⁶S(O)₂R⁸,

2) -(CR^a ₂)_t-SO₂R¹⁰, или

3) -NR⁶C(O)R¹⁰;

Каждый R⁹ независимо обозначает галоген или OR;

и все другие переменные имеют значения, определенные ранее в Формуле I.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению Формулы I, как иллюстрируется Формулой IV:

или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой:

Y обозначает N или CR^y;

Каждый R^y независимо обозначает Н или C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен галогеном или ОН;

Каждый R^x независимо обозначает Н, галоген, OR или C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, OR и C₁-C₆ алкила;

Каждый R независимо обозначает Н, CF₃, C₁-C₆ алкил или арил, причем указанные алкил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, арила и C₁-C₆ алкила;

R¹ обозначает:

1) 5-членный гетероарил или гетероциклил, причем указанный гетероарил или гетероциклил необязательно замещены одним - тремя R⁵,

2) C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой C₁-C₆ алкил, OR, NR₂, CF₃, SR, OS(O)₂R⁸, CN или галоген,

3) -(CR^a ₂)_nC(O)OR¹¹,

4) (CR^a ₂)_0-4C(O)R^c,

5) C₃-C₁₀ циклоалкил-R⁵, или

6) -(CR^a ₂)_nOC(O)R^c;

R2 обозначает

1) C₁-C₆ алкил,

2) -(CR^b ₂)_m-C₃-C₆ циклоалкил,

3) -(CR^a ₂)_m-C(O)OR¹¹,

4) -(CR^b ₂)_m-C₂-C₆ алкенил, или

5) -(CR^b ₂)_m-C₂-C₆ алкинил,

Где указанные алкил, циклоалкил, алкенил и алкинил необязательно замещены одной - тремя группами, выбранными из R¹²;

R³ обозначает фенил, причем указанный фенил необязательно замещен одним - тремя R⁹;

R⁴ обозначает

1) -NR⁶S(O)₂R⁸,

2) C₁-C₆ алкил,

3) галоген,

4) -C(O)OR¹¹,

5) -NH₂,

6) -OR, или

7) -(CR^a ₂)_t-SO₂R¹⁰,

где указанный алкил, необязательно, может быть замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, OR или C₁-C₆ алкил;

Каждый R⁵ независимо обозначает Н, OR, CN, C(O)OR¹¹, C(O)NRR⁷, C₁-C₆ алкил, CF₃ или C₃-C₁₀ циклоалкил, где указанный алкил, циклоалкил, арил и гетероарил, необязательно, могут быть замещены одним - тремя галогенами, OR или CF₃;

Каждый R⁶ независимо обозначает Н, C₁-C₆ алкил, C(O)OR¹¹ или С(O)₂R⁸;

Каждый R⁷ независимо обозначает

1) Н,

2) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, OR, CN, CF₃, арила и C₃-C₁₀ циклоалкила, где указанный арил и циклоалкил необязательно замещены арилом,

3) C₃-C₁₀ циклоалкил, необязательно замещенный одним - тремя заместителями, представляющими собой OR, CN, CF₃, арил или галоген,

4) -(CR^a ₂)_nC(O)OR¹¹,

5) -(CR^a ₂)_nC(O)R^c, или

6) -(CR^a ₂)_nC(O)NR₂;

Каждый R⁸ независимо обозначает C₁-C₆ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, NRR⁷ или CF₃, причем указанные алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, CN, OR или NH₂;

Каждый R⁹ независимо обозначает галоген, CN, CF₃, OCF₃, C₁-C₆ алкил, OR или NH₂, где указанный алкил, необязательно, может быть замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, CN, OCF₃, OR, C₁-C₆ алкил или NH₂;

Каждый R¹⁰ независимо обозначает C₁-C₆ алкил, арил или CF₃, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, представляющими собой галоген;

Каждый R¹¹ независимо обозначает Н или C₁-C₆ алкил;

Каждый R¹² независимо обозначает галоген, CN, CF₃, OCF₃, C(O)OR¹¹, C₁-C₆ алкил, OR, NH₂, где указанный алкил, необязательно, может быть замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, CN, OCF₃, OR, C₁-C₆ алкил или NH₂;

Каждый R^a независимо обозначает Н или C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген;

Каждый R^b независимо обозначает Н, OR, галоген или C₁-C₆ алкил, причем указанный алкил необязательно замещен одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген;

R^c обозначает C₁-C₆ алкил или гетероциклил, причем указанные алкил и гетероциклил необязательно замещены одним - тремя заместителями, представляющими собой галоген, CN, OCF₃, OR, C₁-C₆ алкил или NH₂;

m = 0 или 1;

n = 0, 1, 2, 3 или 4;

t = 0, 1 или 2; и

x = 0 или 1.

В одном варианте осуществления, изобретение представляет собой соединение из числа следующих соединений

Название IUPAC
(4-хлорфенил)(4-нитро-1Н-индол-1-ил)метилацетат
(2-хлор-4-фторфенил)(4-нитро-1Н-индол-1-ил)метилацетат
(2,4-дихлорфенил)(4-нитро-1Н-индол-1-ил)метилацетат
(3-бромфенил)(4-нитро-1Н-индол-1-ил)метилацетат
(4-метоксифенил)(4-нитро-1Н-индол-1-ил)метилацетат
(2-хлор-4-фторфенил)(1H-индол-1-ил)метилацетат
(2-хлор-4-фторфенил)(4-циано-1Н-индол-1-ил)метилацетат
1-[1-(2-хлор-4-фторфенил)-2-метокси-2-оксоэтил]-1Н-индол-4-этилкарбоксилат
(2-хлор-4-фторфенил)(4-хлор-1Н-индол-1-ил)метилацетат
(2-хлор-4-фторфенил)(4-фтор-1Н-индол-1-ил)метилацетат
(2-хлор-4-фторфенил)(5-циано-1Н-индол-1-ил)метилацетат
(2-хлор-4-фторфенил)(5-хлор-1Н-индол-1-ил)метилацетат
(2-хлор-4-фторфенил)(5-фтор-1Н-индол-1-ил)метилацетат
(2-хлор-4-фторфенил)(6-хлор-1Н-индол-1-ил)метилацетат
(2-хлор-4-фторфенил)(7-фтор-1Н-индол-1-ил)метилацетат

[7-(бензилокси)-1Н-индол-1-ил](2-хлор-4-фторфенил)метилацетат
(4-хлорфенил){4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилацетат
(4-хлорфенил){4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}трет-бутилацетат
(4-хлорфенил){4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индазол-1-ил}метилацетат
(2-хлор-4-фторфенил)(4-{[(трифторметил)сульфонил]амино}-1Н-индол-1-ил)метилацетат
{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}(фенил)метилацетат
(2-хлор-4-фторфенил){4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилацетат
(2,4-дихлорфенил){4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилацетат
(4-бромфенил){4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилацетат
2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилбутаноат
(R)-2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилбутаноат
(S)-2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилбутаноат
2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}трет-бутилбутаноат.
2-(4-хлорфенил)-3-циано-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}трет-бутилпропаноат
2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилпропаноат

2-(2,4-дихлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилпропаноат
2-(2,4-дихлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилбутаноат
2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилбутаноат
2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индазол-1-ил}метилбутаноат
2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилпент-4-еноат
2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}-3-метилфенилпропаноат
2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}диметилбутандиоат
2-(4-хлорфенил)-3-циано-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилпропаноат
2-(4-хлорфенил)-3-метокси-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилпропаноат
2-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилпропаноат
(R)-2-(4-хлорфенил)-N-метил-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутанамид
(R)-2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутанамид

(R)-2-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутанамид
2-(4-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутанамид
(R)-N-бензил-2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутанамид
(R)-2-(4-хлорфенил)-N-(1-метилэтил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутанамид
(R)-N-трет-бутил-2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутанамид.
2-(4-хлорфенил)-N-этил-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутанамид
(R)-2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид
2-(4-хлорфенил)-N-(2-цианоэтил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутанамид
2-(4-хлорфенил)-N-(2-фторэтил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутанамид
2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}-N-(2-фенилэтил)бутанамид
(R)-2-(4-хлорфенил)-N-(цианометил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутанамид
N-[2-(4-хлорфенил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}бутаноил]метилглицинат
2-(4-хлорфенил)-3-циано-N-метил-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}пропанамид

N-бензил-2-(4-хлорфенил)-3-циано-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}пропанамид
2-(4-хлорфенил)-3-циано-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}-N-(2,2,2-трифторэтил)пропанамид
2-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-N-метил-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}пропанамид
(R)-метил-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
(R)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-1-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
(R)-N-(1-{1-(4-хлорфенил)-1-[5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пропил}-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид
(R)-N-(1-{1-(4-хлорфенил)-1-[5-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пропил}-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид
(R)-N-(1-{1-(4-хлорфенил)-1-[5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пропил}-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид
(R)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-1-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
N-{1-[(4-хлорфенил)(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
(R)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-1-(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
(R)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-1-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пропил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
(R)-N-(1-{1-(4-хлорфенил)-1-[5-(трифторметил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]пропил}-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид

(R)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-1-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
N-{1-[1-(4-хлорфенил)-1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
N-(1-{1-(4-хлорфенил)-1-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропил}-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид
(R)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
(R)-N-(1-{1-(4-хлорфенил)-1-[5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропил}-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид
(R)-N-(1-{1-(4-хлорфенил)-1-[5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропил}-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид
(R)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-1-{5-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}пропил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
(R)-N-(1-{1-(4-хлорфенил)-1-[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропил}-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид
(R)-N-(1-{1-(4-хлорфенил)-1-[5-(3,5-дифторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропил}-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид
N-{1-[1-(4-хлорфенил)-2-циано-1-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
N-{1-[1-(4-хлорфенил)-1-(4-фенил-1,3-оксазол-2-ил)пропил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
2-(3'-метоксибифенил-3-ил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилбутаноат
(2'-хлорбифенил-3-ил){4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилацетат

{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}[2'-(трифторметокси) бифенил-3-ил]метилацетат
{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}[4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил]метилацетат
N-{1-[(2R)-2-(4-хлорфенил)-1-гидроксибутан-2-ил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
N-{1-[(2S)-2-(4-хлорфенил)-1-гидроксибутан-2-ил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
2-(4-хлорфенил)-3-циано-2-{4-[(метилсульфонил)амино]-1Н-индол-1-ил}метилпропаноат
N-{1-[3-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-3-ил]-1Н-индол-4-ил}метансульфонамид
N-(1-(2-(4-хлорфенил)-1-гидроксибутан-2-ил)-6-фтор-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид
N-(1-(2-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксибутан-2-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(2-(4-хлорфенил)-1-гидроксибутан-2-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(1-гидрокси-2-(4-(трифторметил)фенил)бутан-2-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метилпентан-3-ил)-6-фтор-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метилпентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(2-гидрокси-2-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)пентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;

1-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метилпентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)-3-метилсульфонилмочевина;
1-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метилпентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)-3,3-диметил-сульфонилмочевина;
N-(1-(2-(4-хлорфенил)-1-метоксибутан-2-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(2-(4-хлорфенил)-1-метоксибутан-2-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-оксопентан-3-ил)-6-фтор-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-оксопентан-3-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-оксопентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-оксопентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)фенил)пентан-3-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)фенил)пентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
1-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-оксопентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)-3-метил-сульфонилмочевина;
N-{1-[3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипентан-3-ил]-1Н-индазол-4-илметансульфонамид;
N-{1-[3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипентан-3-ил]-1Н-индазол-4-илметансульфонамид

N-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипентан-3-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипентан-3-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид
N-(1-(3-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксипентан-3-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипентан-3-ил)-6-фтор-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(6-фтор-1-(2-гидрокси-3-(4-(трифторметил)фенил)пентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(2-гидрокси-3-(4-(трифторметил)фенил)пентан-3-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(2-гидрокси-3-(4-(трифторметил)фенил)пентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид
N-(1-(2-гидрокси-3-(4-(трифторметил)фенил)пентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид
1-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)-3-метил-сульфонилмочевина;
3-(1-(3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)-1,1-диметил-сульфонилмочевина;
N-(3-(3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипентан-3-ил)-1Н-индазол-7-ил)метансульфонамид;
N-(1-(1-(4-хлорфенил)-1-(2-цианоциклопропил)пропил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(2-(4-хлорфенил)-1-цианобутан-2-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;

N-(1-(2-(4-хлорфенил)-1-цианобутан-2-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(2-(4-хлорфенил)-1-цианобутан-2-ил)-6-фтор-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(2-(4-хлорфенил)-1-цианобутан-2-ил)-6-фтор-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(1-циано-2-(4-(трифторметил)фенил)бутан-2-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
(E)-N-(1-(3-(4-хлорфенил)-1-цианопент-1-ен-3-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
(E)-N-(1-(1-циано-3-(4-метоксифенил)пент-1-ен-3-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
(E)-N-(1-(3-(4-хлорфенил)-1-цианопент-1-ен-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
(E)-N-(1-(3-(4-хлорфенил)-1-цианопент-1-ен-3-ил)-6-фтор-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-хлорфенил)-5-цианогекс-4-ен-3-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-Хлорфенил)-1-циано-2-метилпент-1-ен-3-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
(E)-4-(4-амино-1Н-индазол-1-ил)-4-(4-хлорфенил)гекс-2-еннитрил;
(E)-4-(4-амино-6-фтор-1Н-индазол-1-ил)-4-(4-хлорфенил)гекс-2-еннитрил;
N-(1-(2-(4-хлорфенил)-1-гидроксибутан-2-ил)-1Н-индазол-4-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)метансульфонамид;

(E)-N-(1-(3-(4-хлорфенил)-1-цианопент-1-ен-3-ил)-6-фтор-1Н-индазол-4-ил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-хлорфенил)-1-цианопентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид;
N-(1-(3-(4-хлорфенил)-1-цианопентан-3-ил)-1Н-индазол-4-ил)метансульфонамид
N-(1-(1-циа