Покрывающая композиция, подходящая для фармацевтических или нутрицевтических лекарственных форм

Покрывающая композиция, подходящая для фармацевтических или нутрицевтических лекарственных форм

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к покрывающей композиции, подходящей для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, содержащей ядро, которое содержит один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, причем покрывающая композиция содержит по меньшей мере 20% мас. кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, где ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером и оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована анионным полимером или сополимером.

Уровень техники изобретения

(Мет)акрилатные сополимеры, содержащие анионные группы, раскрыты, например, в Европейском патенте EP 0704208 B1, Европейской патентной заявке EP 0704207А2, международной заявке WO 03/072087 A1, международной заявке WO 2004/096185 A1.

Из международной патентной заявки WO 2010/105672 A1 известны фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением и с устойчивостью к влиянию этанола, использующие покрытие, содержащее нейтральные виниловые полимеры и наполнители.

Из международной патентной заявки WO 2010/105673 A1 известны фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением и с устойчивостью к влиянию этанола, использующие покрытие, содержащее полимерную смесь и наполнители.

Из международных патентных заявок WO 2009/036812 A1 и WO 2010034342 A1 известны фармацевтические композиции с контролируемым в зависимости от рН высвобождением для наркотических препаратов (опиоидов) с уменьшенной чувствительностью к влиянию этанола на высвобождение активного соединения.

Из международных патентных заявок WO 2009/036811 A1 и WO 2010034344 A1 известны фармацевтические композиции с контролируемым в зависимости от рН высвобождением для лекарственных препаратов, которые не являются опиоидами, с уменьшенной чувствительностью к влиянию этанола на высвобождение активного соединения.

Международная патентная заявка WO 2008/049657 описывает применение желудочно-резистентных (мет)акрилатных сополимеров в ретардированных лекарственных пероральных формах в качестве матрицеобразующих веществ для активного ингредиента, которые включены для сведения к минимуму эффекта ускорения или замедления высвобождения активного ингредиента под влиянием этанола в условиях in-vitro.

Основные определения

Формы единственного числа, такие как "a", "an", "the" или "другой", применяемые в описании или формуле изобретения, следует понимать как включение множественного числа определенного предмета в рамках данного определения или ограничений равным образом, если в явной форме не указано иное.

Например, термин "кишечнорастворимая полимерная композиция типа ядро/оболочка" будет включать одну или более этих композиций или сополимеров, например их смеси.

Например, термин "(мет)акрилатный сополимер" в единственном числе будет иметь значение одного или более (мет)акрилатных сополимеров в пределах данного определения или ограничений мономерной композиции. Таким образом, смеси различных (мет)акрилатных сополимеров в пределах данного определения или ограничений мономерной композиции включены в смысле изобретения. Данные в единственном числе термины, такие как "C₁₄-C₁₈-алкиловый эфир акриловой или метакриловой кислоты" или "другой виниловый мономер" следует понимать таким же образом для включения одного или более этих мономеров.

Предпочтительно соотношения мономеров для сополимеров, раскрытых в данном документе, в сумме составляют 100% мас.

Проблема и решение

Фармацевтические или нутрицевтические композиции разработаны для высвобождения активного ингредиента согласно воспроизводимым кривым высвобождения. Это приведет к желательным и надежным профилям уровня в крови, которые будут обеспечивать оптимальный терапевтический эффект. Если уровни содержания в крови являются слишком низкими, активный ингредиент не вызовет достаточный терапевтический эффект. Если уровни содержания в крови являются слишком высокими, это может вызвать токсические эффекты. В обоих случаях не оптимальные концентрации уровня в крови активного ингредиента могут быть опасными для пациента, и, следовательно, этого следует избегать. Проблема заключается в том, что идеальные соотношения, которые принимаются для высвобождения активного ингредиента в ходе разработки фармацевтической или нутрицевтической композиции, могут изменяться из-за основных жизненных привычек, невнимательности или вызывающего привыкание поведения пациентов по отношению к применению этанола или напитков, содержащих этанол. В этих случаях, фармацевтическая или нутрицевтическая форма, которая разработана фактически только для водной среды, дополнительно подвергается воздействию среды, содержащей этанол, большей или меньшей силы. Так как органы здравоохранения, такие как, например, Управление по контролю над продуктами и лекарствами США (FDA), все больше концентрируются на проблеме этанола, устойчивость к этанолу может быть важным требованием при регистрации в ближайшем будущем.

Так как не все пациенты знакомы с риском одновременного приема фармацевтической или нутрицевтической формы с контролируемым высвобождением и напитков, содержащих этанол, или не следуют или не способны следовать соответствующим предупреждениям, советам или рекомендациям, существует потребность в таких фармацевтических или нутрицевтических композициях с контролируемым высвобождением, особенно в желудочно-резистентных фармацевтических или нутрицевтических композициях, чтобы присутствие этанола влияло на их механизм действия настолько незначительно, насколько это возможно.

Традиционные желудочно-резистентные фармацевтические или нутрицевтические композиции, либо покрытые, либо непокрытые, обычно совсем не устойчивы к спирту. Следовательно, одна проблема настоящего изобретения заключалась в предоставлении желудочно-резистентных фармацевтических или нутрицевтических композиций, которые устойчивы к воздействию этанола.

Особенно существует проблема для желудочно-резистентных или кишечнорастворимых лекарственных композиций. Эти виды составов обычно покрыты на ядре желудочно-резистентным покрывающим слоем (кишечнорастворимым покрытием), функция которого заключается в том, что высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента в желудке, особенно при рН 1,2 в течение 2 часов согласно USP, не должно превышать 10, 8 или может быть 5%. Эта функция гарантирует, что чувствительные к кислоте фармацевтические или нутрицевтические активные ингредиенты защищены от инактивации и что фармацевтические или нутрицевтические активные ингредиенты, которые могут раздражать слизистую желудка, не осаждаются свободными в слишком больших количествах. С другой стороны, во многих случаях высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента в кишечнике, особенно при рН 6,8 в течение одного часа или менее согласно способу USP, разрабатывается таким образом, чтобы оно превышало по меньшей мере 50, 60, 80% или более. Присутствие этанола в концентрациях 20, 30 или 40% (об./об.) в желудочной текучей среде обычно приводит к увеличению скоростей высвобождений в желудке. Из-за распределительного эффекта эффект поглощенного этанола не так важен в кишечнике, как в желудке. Таким образом, в первую очередь эффективная защита от влияния этанола должна предотвращать подобное нежелательное увеличение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента в желудке. Кроме того, может быть желательно, чтобы защита от влияния этанола по меньшей мере не влияла на сравнительно быстрые скорости высвобождения при рН 6,8 в среде без этанола.

Некоторые проблемы, обсуждаемые в данном документе, решены покрывающей композицией, подходящей для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, которая содержит ядро, содержащее один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, причем покрывающая композиция содержит по меньшей мере 20% мас. кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, где ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером, а оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована анионным полимером или сополимером.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к покрывающей композиции, подходящей для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, которая содержит ядро, содержащее один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, причем покрывающая композиция содержит по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или 100% мас. кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, причем ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером, а оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована анионным полимером или сополимером.

Пищевые или фармацевтические требования по качеству

Подходящие для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы будут означать, что покрывающая или связывающая композиция будет удовлетворять всем основным и специфичным пищевым или фармацевтическим требованиям, включая нормативные и законодательные требования для фармацевтических или нутрицевтических лекарственных форм. Конечно, все дополнительные наполнители, применяемые в фармацевтических или нутрицевтических лекарственных формах, описанные в данном документе, должны также удовлетворять всем основным и специфичным пищевым или фармацевтическим требованиям, включая нормативные и законодательные требования для фармацевтических или нутрицевтических лекарственных форм.

Покрывающая композиция

Изобретение затрагивает покрывающую композицию, подходящую для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, в которой покрывающая или связывающая композиция содержит по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или 100% мас. кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, причем ядро образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером, а оболочка образована анионным полимером или сополимером.

Водная дисперсия

Кишечнорастворимая полимерная композиция типа ядро/оболочка может присутствовать в покрывающей композиции в форме твердой фазы водной дисперсии с содержанием сухого вещества от 1 до 60% мас. Это означает, что водная полимерная дисперсия, которую применяют для получения покрывающего состава, может содержать от 1 до 70% мас. покрывающей композиции в качестве твердой фазы и от 30 до 99% мас. в качестве водной фазы.

Порошок или гранулят

Кишечнорастворимая полимерная композиция типа ядро/оболочка может присутствовать в покрывающей композиции в форме сухого порошка или гранулята. По сравнению с дисперсией порошки или гранулы имеют преимущество меньшей массы и меньшего объема и их можно хранить в сухом состоянии в течение длительного времени без риска коагуляции или микробного загрязнения.

Твердое вещество из подобной водной дисперсии можно выделить посредством процесса распылительной сушки, процесса лиофильной сушки или процесса коагуляции с получением сухого порошка или гранулята. Порошки или грануляты можно снова преобразовать в водную дисперсию повторным диспергированием в воде.

Процесс эмульсионной полимеризации

В типичном процессе эмульсионной полимеризации для полимера или сополимера ядра сначала образуют ядро в форме частиц ядра посредством полимеризации мономеров. Далее мономеры для полимера или сополимера оболочки полимеризуют в той же реакционной смеси с получением оболочки вокруг на поверхности частиц ядра.

В процессе эмульсионной полимеризации операцию можно выгодно осуществлять посредством, соответственно, процесса подачи мономерной эмульсии или процесса подачи мономеров. Для этого в реакторе для полимеризации воду нагревают до температуры реакции. На этой стадии можно добавить поверхностно-активные вещества и/или инициаторы. Затем - в зависимости от режима операции - в реактор подают мономер, смесь мономеров или эмульсию любого материала. Эта дозированная жидкость может содержать инициаторы и/или поверхностно-активные вещества или инициатор и/или поверхностно-активное вещество можно дозировать параллельно.

В альтернативном случае все мономеры для ядра можно загружать в реактор до добавления инициатора. Этот способ часто именуется периодическим процессом.

Для улучшения стабильности процесса и воспроизводимости молекулярной массы (M_w) можно добавить агент передачи цепи. Обычное количество агента передачи цепи может составлять от 0,05 до 1% мас. Типичный агент передачи цепи может представлять собой, например, 2-этилгексиловый эфир тиогликолевой кислоты (ТГЭГ) или н-додецилмеркаптан (нДДМ). Однако агент передачи цепи можно опустить во многих случаях без влияния на свойства согласно изобретению.

Также возможно комбинировать оба процесса, полимеризуя часть мономеров способом периодического процесса и после этого загружая другую часть.

Как известно специалисту в данной области техники, можно подбирать тип процесса и режим операции для достижения желательного размера частиц, достаточной стабильности дисперсии, стабильного процесса производства и так далее.

Средний размер частиц полимера, полученных в эмульсионной полимеризации, может колебаться в пределах от 10 до 1000, от 20 до 500 или от 50 до 250 нм. Средний размер частиц полимера можно определить способами, хорошо известным специалистам в данной области техники, например способом лазерной дифракции. Размер частиц можно определять лазерной дифракцией, применяя Mastersizer 2000 (Malvern). Значения могут быть указаны как радиус частиц rMS [нм], который является половиной медианы распределения размера частиц на основе объема d(v,50).

Эмульгаторы, которые можно применять, представляют собой особенно анионные и неионогенные поверхностно-активные вещества. Количество применяемого эмульгатора составляет, как правило, не более чем 5% мас. в пересчете на полимер.

Типичными поверхностно-активными веществами являются, например, алкилсульфаты (например, додецилсульфат натрия), алкилэфирсульфаты, диоктилсульфосукцинат натрия, полисорбаты (например, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат), нонилфенолэтоксилаты (ноноксинол-9) и другие.

Кроме этих инициаторов, традиционно применяемых в эмульсионной полимеризации (например, пероксидных соединений, таких как пероксодисульфат аммония (APS), можно применять окислительно-восстановительные системы, такие как натрия дисульфит-APS-железо. Также можно использовать растворимые в воде азоинициаторы и/или можно применять смесь инициаторов. Количество инициатора обычно составляет между 0,005 до 0,5% мас. в пересчете на массу мономера.

Температура полимеризации зависит от инициаторов в определенных пределах. Например, в случае применения APS выгодно оперировать в интервале от 60 до 90°C; в случае применения окислительно-восстановительных систем также возможно полимеризовать при более низких температурах, например при 30°C.

Кишечнорастворимая полимерная композиция типа ядро/ оболочка

Полимерная композиция типа ядро/оболочка согласно настоящему изобретению обладает кишечнорастворимыми свойствами. Это означает, что полимерная композиция типа ядро/оболочка является желудочно-резистентной без разложения, но набухающей при кислотных значениях рН, например при рН от 1 до 4, но растворяется более или менее быстро при более высоких значениях рН, например при рН от 5,0 или выше. Будучи кишечнорастворимой, полимерная композиция типа ядро/оболочка придает свойства желудочной резистентности и быстрого высвобождения активного ингредиента в кишечнике фармацевтической или нутрицевтической лекарственной форме, на которую ее наносят или к которой ее применяют в качестве покрытия или в качестве связующего агента. Как дополнительное преимущество полимерная композиция типа ядро/оболочка также придает желудочную резистентность в присутствии в желудке этанола.

Полимерную композицию типа ядро/оболочка получают в процессе эмульсионной полимеризации по меньшей мере в две стадии. На первой стадии процесса полимерные частицы ядра образуются полимеризацией мономеров в эмульсии. На второй стадии на эти частицы ядра полимеризуют оболочку посредством последующей полимеризации мономеров в такой же эмульсии.

Настоящее изобретение относится к полимерной композиции типа ядро/ оболочка, подходящей для покрывающего или связывающего агента в фармацевтической или нутрицевтической лекарственной форме, где полимерную композицию типа ядро/оболочка получают в процессе эмульсионной полимеризации, причем ядро образовано нерастворимым в воде сшитым полимером или сополимером, а оболочка образована анионным полимером или сополимером.

Изобретение явным образом раскрывает каждую возможную комбинацию любого нерастворимого в воде сшитого полимера или сополимера, описанного в данном документе в качестве полимера или сополимера ядра, с любым анионным полимером или сополимером, описанным в данном документе в качестве полимера или сополимера оболочки.

Полимер или сополимер ядра является сшитым. Сшитый означает, что полимер или сополимер полимеризуется по меньшей мере частично из мономеров, содержащих две или более реакционноспособные группы или одну или более реакционноспособные боковые группы, которые способны сшивать линейные полимерные цепи. Реакционноспособные группы или боковые группы, которые способны сшивать линейные полимерные цепи, могут быть винильной группой или аллильной группой. Например, можно применять мономеры с более чем одной винильной или с одной винильной группой и одной или более аллильными группами. Например, в качестве сшивающего мономера можно применять этиленгликоль-ди-метакрилат (ЭГДМА).

Для сшитых мономеров обычно невозможно найти растворитель, чтобы их растворить.

Полимер или сополимер оболочки обычно является несшитым и, таким образом, может быть линейным.

Соотношения ядра и оболочки

Масса ядра может составлять от 10 до 95% мас. от всей полимерной композиции типа ядро/оболочка.

Полимерная композиция типа ядро/оболочка может содержать, по существу содержать или состоять из от 10 до 95 или 20 до 90, предпочтительно от 30 до 80% мас. полимеров или сополимеров ядра. Полимерная композиция типа ядро/оболочка может содержать, по существу содержать или состоять из от 5 до 90 или от 10 до 80, предпочтительно от 20 до 70% мас. полимеров или сополимеров оболочки. Ядро и оболочка могут в сумме составлять 100%. Обычно в полимерной композиции типа ядро/оболочка присутствует одно ядро и одна оболочка. Однако также возможно, что более чем одна оболочка, т.е. два или более полимеров или сополимеров оболочек, может наноситься на полимеры или сополимеры одного ядра.

С удивлением было обнаружено, что стандартные кишечнорастворимые полимерные покрытия, не относящиеся к типу ядро/оболочка, можно заменить покрытиями такой же толщины на основе раскрытых здесь полимерных композиций типа ядро/оболочка без наделения кишечнорастворимыми свойствами. Кроме того, улучшается устойчивость к этанолу. В тоже время общее количество анионных групп в покрытии уменьшается. Это является дополнительным преимуществом, так как можно увеличить максимальный ежедневный прием, для которого обычно лимитировано количество анионных групп.

Отличающиеся микроструктурные и физические свойства

Благодаря способу получения полимерная композиция типа ядро/оболочка согласно настоящему изобретению проявляет другие микроструктурные, а также другие физические свойства по сравнению с простыми смесями таких же двух полимеров или сополимеров при таком же массовом соотношении. Так как каждая полимерная частица дисперсии типа ядро/оболочка содержит полимер как ядра, так и оболочки, с самого начала два полимера равномерно распределены. В отличие от этого, для физической смеси двух полимерных дисперсий, частицы одного и другого полимера распределены случайным образом; соседние частицы одного и того же полимера образуют более крупные домены.

Различие в микроструктуре в определенных случаях можно наблюдать под оптическим микроскопом, где полимерные композиции типа ядро/оболочка могут показывать более гомогенную структуру без видимого фазового разделения. Отличие физических свойств может проявляться в более или менее единственной промежуточной температуре стеклования по сравнению с двумя пиками температур стеклования в простых смесях. Таким образом, полимерные композиции типа ядро/оболочка согласно настоящему изобретению приводят к более гомогенным смесям двух полимеров, чем можно достичь в случае физически чистых смесей или простых смесей. Очевидно, что это приводит к более гомогенным покрытиям с получаемой более мелкой микроструктурой. Между двумя полимерами происходит меньше несовместимостей. Покрытые фармацевтические или нутрицевтические лекарственные формы становятся более надежными в их характеристиках высвобождения активного ингредиента и более стабильными в условиях хранения. Может также наблюдаться положительное влияние на прочность при растяжении и различия в температурах пленкообразования.

Полимер или сополимер ядра

Нерастворимые в воде сшитые полимеры или сополимеры

Подходящий нерастворимый в воде сшитый сополимер для образования ядра кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка можно полимеризовать из только сшитых мономеров или предпочтительно из сшитых и несшитых мономеров. Подходящие количества сшитых мономеров могут находиться в интервале от 0,1 до 100, от 0,2 до 10, от 0,2 до 5, предпочтительно от 0,3 до 3% мас., в пересчете на общее количество мономеров, используемых для полимера или сополимера ядра.

Подходящий нерастворимый в воде сшитый сополимер для образования ядра кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка можно полимеризовать из 98-99,9, предпочтительно 99,6% мас. н-бутилакрилата (нБА) и 0,1-2, предпочтительно 0,4% мас. этиленгликоль-ди-метакрилата (ЭГДМА).

Другой подходящий нерастворимый в воде сшитый сополимер для образования ядра кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка можно полимеризовать из 99,6% метилметакрилата (ММА) и 1,5% ЭГДМА.

Полимер или сополимер оболочки Анионные полимеры или сополимеры

Анионный полимер или сополимер, который можно предпочтительно применять в качестве оболочки кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка можно выбирать из группы (мет)акрилатных полимеров или сополимеров или поливиниловых полимеров или сополимеров.

Анионные поливиниловые полимеры

Подходящие поливиниловые полимеры или сополимеры могут содержать структурные звенья, которые образованы из ненасыщенных карбоновых кислот, других нежели чем акриловая кислота или метакриловая кислота, при этом в качестве примера можно привести поливинилацетатфталат или сополимер винилацетата и кротоновой кислоты в соотношении 9:1.

Анионные (мет)акр и латные сополимеры

Анионные (мет)акрилатные сополимеры могут содержать от 25 до 95, предпочтительно от 40 до 95, в частности от 60 до 40% мас. полученных свободнорадикальной полимеризацией C₁-C₁₈-алкиловых эфиров, предпочтительно C₁-C₈ или C₁-C₄-алкиловых эфиров, акриловой или метакриловой кислоты и от 75 до 5, предпочтительно от 60 до 5, в частности от 40 до 60% мас. (мет)акрилатных мономеров, содержащих анионную группу.

Упомянутые пропорции обычно доводят до 100% мас. Однако кроме этого также возможно, чтобы присутствовали, не приводя к нарушению или изменению необходимых свойств, небольшие количества в области от 0 до 20 или от 0 до 10, например от 1 до 5% мас., дополнительных мономеров, способных к виниловой сополимеризации, таких как, например, гидроксиэтилметакрилат или гидроксиэтилакрилат. Предпочтительно, чтобы никакие дополнительные мономеры, способные к виниловой сополимеризации, не присутствовали.

C₁-C₄-алкиловыми эфирами акриловой или метакриловой кислоты, в частности, являются метилметакрилат, этилметакрилат, бутилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат и бутилакрилат. (Мет)акрилатным мономером, содержащим анионную группу является, например, акриловая кислота, предпочтительно метакриловая кислота.

Примеры подходящих анионных (мет)акрилатных сополимеров

Подходящий анионный (мет)акрилатный сополимер может содержать, по существу содержать или состоять из полимеризованных звеньев

от 10 до 40% мас. акриловой или метакриловой кислоты

от 10 до 80% мас. C₄-C₁₈-алкилового эфира акриловой или

метакриловой кислоты и необязательно

от 0 до 60% мас. другого винилового мономера.

C₄-C₁₈-алкиловый эфир акриловой или метакриловой кислоты предпочтительно выбирают из н-бутилметакрилата, 2-этилгексилакрилата, 2-этилгексилметакрилата, изодецилметакрилата и лаурилметакрилата.

Другим виниловым мономером является мономер, который не является акриловой или метакриловой кислотой или C₄-C₁₈-алкиловым эфиром акриловой или метакриловой кислоты. Другим виниловым мономером может быть предпочтительно C₁-C₃-алкиловый эфир акриловой или метакриловой кислоты, которые представляют собой метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат, метилметакрилат, этилметакрилат или пропилметакрилат. Другим виниловым мономером может быть гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилметакрилат, акрилат простого поли(этиленгликоль)метилового эфира, метакрилат простого поли(этиленгликоль)метилового эфира, акрилат простого поли(пропиленгликоль)метилового эфира, метакрилат простого поли(пропиленгликоль)метилового эфира или стирол.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, по существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 10 до 40% мас. акриловой или метакриловой кислоты

от 10 до 50% мас. этилакрилата

от 10 до 80% мас. C₄-C₁₈-алкилового эфира акриловой или метакриловой кислоты и необязательно от 0 до 20% мас. метилметакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, по существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты

от 20 до 40% мас. н-бутилметакрилата и

от 30 до 50% мас. этилакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, по существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты

от 30 до 50% мас. 2-этилгексилакрилата

от 15 до 40% мас. этилакрилата и необязательно

от 0 до 20% мас. метилметакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, по существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 10 до 40% мас. метакриловой кислоты

от 20 до 70% мас. 2-этилгексилметакрилата и

от 10 до 50% мас. этилакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты

от 20 до 50% мас. 2-этилгексилметакрилата и

от 20 до 50% мас. этилакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 10 до 35% мас. метакриловой кислоты

от 40 до 70% мас. 2-этилгексилметакрилата и

от 10 до 30% мас. этилакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты,

от 20 до 40% мас. изодецилметакрилата и

от 40 до 50% мас. этилакрилата.

Предпочтительно анионный (мет)акрилатный сополимер содержит, существу содержит или включает полимеризованные звенья

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты,

от 20 до 40% мас. лаурилметакрилата и

от 30 до 50% мас. этилакрилата.

Дополнительные характеристики анионного (мет)акрилатного сополимера

Дополнительные характеристики анионного (мет)акрилатного сополимера, особенно анионных (мет)акрилатных сополимеров, описанных выше, можно кратко сформулировать следующим образом.

Предпочтительно (мет)акрилатный сополимер может характеризоваться средней температурой стеклования от 25 до 120 или от 40 до 80°C (определенной посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) согласно DIN EN ISO 11357).

Предпочтительно (мет)акрилатный сополимер может характеризоваться минимальной температурой пленкообразования, равной 50°C или менее (определенной согласно DIN ISO 2115).

Предпочтительно (мет)акрилатный сополимер может характеризоваться средней молекулярной массой M_w, равной 80000 или более (определенной посредством гельпроникающей хроматографии (ГПХ)).

Дополнительный подходящий анионный (мет)акрилатный сополимер

Подходящими анионными (мет)акрилатными сополимерами являются такие, которые имеют в составе от 40 до 60% мас. метакриловой кислоты и от 60 до 40% мас. метилметакрилата или от 60 до 40% мас. этилакрилата (типы EUDRAGIT® L или EUDRAGIT® L100-55).

EUDRAGIT® L представляет собой сополимер 50% мас. метилметакрилата и 50% мас. метакриловой кислоты. рН начала высвобождения конкретного активного ингредиента в кишечном соке или моделированной кишечной текучей среде можно установить как рН, равный 6,0.

EUDRAGIT® L 100-55 представляет собой сополимер 50% мас. этилакрилата и 50% мас. метакриловой кислоты. EUDRAGIT® L30 D-55 является дисперсией, содержащей 30% мас. EUDRAGIT® L 100-55. рН начала высвобождения конкретного активного ингредиента в кишечном соке или моделированной кишечной текучей среде можно установить как рН, равный 5,5.

Аналогичным образом, подходящими являются анионные (мет)акрилатные сополимеры, имеющие в составе от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты и от 80 до 60% мас. метилметакрилата (тип EUDRAGIT® S). рН начала высвобождения конкретного активного ингредиента в кишечном соке или моделированной кишечной текучей среде можно установить как рН равный 7,0.

Подходящими (мет)акрилатными сополимерами являются такие, которые состоят из от 10 до 30% мас. метилметакрилата, от 50 до 70% мас. метилакрилата и от 5 до 15% мас. метакриловой кислоты (тип EUDRAGIT® FS). рН в начале высвобождения конкретного активного ингредиента в кишечном соке или моделированной кишечной текучей среде можно установить как рН, равный 7,0.

EUDRAGIT® FS представляет собой сополимер 25% мас. метилметакрилата, 65% мас. метилакрилата и 10% мас. метакриловой кислоты. EUDRAGIT® FS 30 D является дисперсией, содержащей 30% мас. EUDRAGIT® FS.

Дополнительно подходящим является сополимер, имеющий в составе

от 20 до 34% мас. метакриловой кислоты и/или акриловой кислоты,

от 20 до 69% мас. метилакрилата и

от 0 до 40% мас. этилакрилата и/или в случае необходимости

от 0 до 10% мас. дополнительных мономеров, способных к виниловой сополимеризации,

при условии что температура стеклования сополимера согласно ISO 11357-2, подраздел 3.3.3, составляет не более чем 60°C. Этот (мет)акрилатный сополимер является особенно подходящим для прессования гранул в таблетки из-за его удовлетворительных свойств удлинения при разрыве.

Дополнительно подходящим является сополимер, имеющий в составе

от 20 до 33% мас. метакриловой кислоты и/или акриловой кислоты,

от 5 до 30% мас. метилакрилата и

от 20 до 40% мас. этилакрилата и

более чем от 10 до 30% мас. бутилметакрилата и в случае необходимости

от 0 до 10% мас. дополнительных мономеров, способных к виниловой сополимеризации,

где доли мономеров в сумме составляют 100% мас.,

при условии что температура стеклования сополимера согласно ISO 11357-2, подраздел 3.3.3 (средняя температура T_mg), составляет от 55 до 70°C. Сополимеры этого типа являются особенно подходящими для прессования гранул в таблетки из-за их удовлетворительных механических свойств.

Упомянутый выше сополимер имеет, в частности, в составе звенья, полученные свободнорадикальной полимеризацией,

от 20 до 33, предпочтительно от 25 до 32, особенно предпочтительно от 28 до 31% мас. метакриловой кислоты или акриловой кислоты, предпочтительно метакриловой кислоты,

от 5 до 30, предпочтительно от 10 до 28, особенно предпочтительно от 15 до 25% мас. метилакрилата,

от 20 до 40, предпочтительно от 25 до 35, особенно предпочтительно от 18 до 22% мас. этилакрилата и

более чем от 10 до 30, предпочтительно от 15 до 25, особенно предпочтительно от 18 до 22% мас. бутилметакрилата,

где мономерную композицию выбирают так, чтобы температура стеклования сополимера составляла от 55 до 70°C, предпочтительно от 59 до 66, особенно предпочтительно от 60 до 65°C.

В связи с этим температура стеклования означает в частности среднюю температуру T_mg согласно ISO 11357-2, подраздел 3.3.3. Измерение происходит без добавления пластификатора с содержанием остаточного мономера (REMO) менее чем 100 част./млн, со скоростью нагревания, равной 10°C/мин, и в атмосфере азота.

Сополимер предпочтительно состоит по существу до исключительно из 90, 95 или 99 до 100% мас. мономеров метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата и бутилакрилата в интервалах количеств, указанных выше.

Однако, возможно, что, не приводя обязательно к ухудшению существенных свойств, дополнительно присутствуют небольшие количества в интервале от 0 до 10, например от 1 до 5% мас., дополнительных мономеров, способных к виниловой сополимеризации, таких как, например, метилметакрилат, бутилакрилат, гидроксиэтилметакрилат, винилпирролидон, винилмалоновая кислота, стирол, виниловый спирт, винилацетат и/или их производные.

Получение анионных (мет)акр и латных сополимеров

Анионные (мет)акрилатные сополимеры можно получить образом, известным per se, посредством свободно-радикальной полимеризации мономеров (см., например, европейские патентные заявки EP 0704207 A2 и EP 0704208 A2), посредством радикальной полимеризации мономеров в присутствии инициаторов полимеризации и необязательно регуляторов молекулярной массы. Сополимеры согласно изобретению получают свободно-радикальной эмульсионной полимеризацией в водной фазе предпочтительно в присутствии анионных эмульгаторов. Процесс эмульсионной полимеризации хорошо известен в технике, например, как описано в DE-C 2135073.

Средняя молекулярная масса M_w (средняя масса, определенная, например, измерением вязкости раствора) анионных (мет)акрилатных сополимеров может составлять, например, в интервале от 80000 до 1000000 (г/моль).

Способ получения анионного (мет)акрилатного сополимера

Анионный (мет)акрилатный сополимер можно получить радикальной полимеризацией мономеров в присутствии инициаторов полимеризации. Можно добавлять регуляторы молекулярной массы. Предпочтительным способом полимеризации является эмульсионная полимеризация.

Подходящие комбинации ядро/оболочка

Комбинация 1: Полимер С1 ядра с полимером S1 оболочки:

Полимер С1 ядра: Сополимер из

95,0-99,9, предпочтительно 99,6% мас. бутилакрилата (нБА) и

0,1-5,0, предпочтительно 0,4% мас. этиленгликоль-ди-метакрилата (ЭГДМА).

Полимер S1 оболочки:

Сополимер из

30-50, предпочтительно 35-45, особенно 40% мас. этилакрилата (ЭА), 20-40, предпочтительно 25-35, особенно 30% мас. 2-этилгексилметакрилата (ЭГМА) и

20-40, предпочтительно 25-35, особенно 30% мас. метакриловой кислоты (MAS).

Высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента для покрывающей композиции

Высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента согласно USP составляет не более чем 10, не более чем 8 или не более чем 5% в условиях in-vitro при рН 1,2 через 2 часа в 0,1 молярной HCl с добавлением или без добавления 20, 30 или 40% (об./об.) этанола.

Высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента согласно USP составляет по меньшей мере 50, по меньшей мер