Новые и эффективные лекарственые формы тапентадола

Новые и эффективные лекарственые формы тапентадола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

В настоящей заявке заявляется приоритет предварительных заявок на патент U.S. per. №№61/197,625, поданной 30 октября 2008 г., 61/205,312, поданной 21 января 2009 г., и 61/268,630, поданной 15 июня 2009 г., все они включены в настоящую заявку в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола, с или без второго аналгезирующего средства, и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанный антагонист улучшает эффективность и уменьшает побочные действия тапентадола. Лекарственные формы включают лекарственные формы с быстрым высвобождением и с замедленньм высвобождением по меньшей мере одной формы тапентадола и по меньшей мере одного антагониста опиоида, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве.

Предпосылки создания изобретения

Тапентадол, 3-(3-Диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол) является аналгезирующим средством с центральным действием с двойным типом действия: агонизм рецептора mu-опиоида и ингибирование обратного захвата норадреналина. Его двойной тип действия обеспечивает обезболивание на уровнях, сходными с уровнями с более эффективными наркотическими аналгезирующими средствами, такими как гидрокодон, оксикодон, и морфин, с более переносимым профилем побочных действий. Тапентадол впервые был открыт и заявлен в европейском патенте № ЕР 693,475, патенте US 6,248,737 и патенте US RE39.593. Фармацевтическая композиция тапентадола с быстрым высвобождением разрешена к применению Управлением США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (United States Food and Dmg Administration, заявка на регистрацию нового препарата №22-304.

Существует много классов аналгезирующих соединений, используемых для лечения острой и хронической боли. Они включают ацетаминофен, НПВС, такие как напроксен, мелоксикам и др., CINODS, такие как напроксцинод, опиаты, такие как морфин, трамадол, тапентадол, оксикодон и др., аналоги ГАМК, такие как прегабалин, и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI), такие как дулоксетин и др.

Прегабалин, аналог ГАМК, представляет собой противосудорожное лекарственное средство, используемое при невропатической боли, в качестве вспомогательной терапии при парциальных припадках, и при генерализированном тревожном расстройстве. Прегабалин создан в качестве более эффективного супрессора к габапентину и он выпускается на рынок Pfizer под торговой маркой Lynca®. В целом, прегабалин уменьшает высвобождение определенных нейромедиаторов, включая глутамат, норадреналин, и вещество Р. Габапентин является другим аналогом ГАМК, сходным с прегабалином, и изначально он был синтезирован для имитирования химической структуры нейромедиатора гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), но не предполагалось его действие на аналогичные рецепторы головного мозга. Точный механизм его действия неизвестен, но полагают, что его терапевтическое действие на невропатическую боль задействует потенциалзависимые кальциевые ионные каналы N-типа. Полагают, что это обусловлено связыванием с α2δсубъединицей потенциалзависимого кальциевого канала в центральной нервной системе.

НПВС нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) включают, но не ограничиваясь только ими, Диклофенак; Целекоксиб; Дифлунизал; Этодолак; Фенопрофен; Ибупрофен; Индометацин; Кетопрофен и Кеторолак и используются для лечения боли.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI) представляют собой класс антидепрессантов, используемых для лечения клинической депрессии, тревожных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD) и хронической невропатической боли. Они действуют посредством двух нейромедиаторов в головном мозге, которые, как известно, являются важными для настроения, а именно, серотонин и норэпинефрин. Примеры SNRI включают Венлафаксин, дулоксетин, милнаципран и дезвенлафаксин и др.

Лекарственные средства, действующие на 5-НТ рецепторы, обычно обозначаются как 5-НТ агонисты. 5 НТ1 агонисты известны и используются для лечения головных болей, включая мигреневую головную боль. Впервые они были использованы в 90-х годах XX века. Несмотря на то, что они являются эффективными для лечения отдельных головных болей, они не являются ни предупреждающими средствами, ни лекарственными средствами. Триптаны включают суматриптан, (Imitrex, Imigran), ризатриптан (Maxalt), наратриптан (Amerge, Naramig), золмитриптан (Zomig), элетриптан (Relpax), алмотриптан (Axert, Almogran), и фровауатриптан (Frova, Migard).

Донор оксида азота, ингибирующий циклооксигеназу (СОХ), или "CINOD" имеют группу, высвобождающую оксид азота (NO), и также обозначаются как не-НПВС. Они включают, в частности, но не ограничиваясь только ими, напроксцинод.

Ингибиторы протонной помпы ("PPI") представляют собой группу лекарственных средств, которые вызывают резко выраженную и долгосрочную продукцию желудочного сока. PPI структурно обычно представляют собой бензимидазол и бензимидазол-подобные производные. Ключевые PPI включают клинически используемые ингибиторы протонной помпы: Омепразол (торговые названия: Losec, Prilosec, Zegerid, ocid), Ланзопразол (торговые названия: Prevacid, Zoton, Inhibitol), Эзомепразол (торговые названия: Nexium), Пантопразол (FORMULA 15) (торговые названия: Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan), Рабепразол (торговые названия: Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc. Dorafem).

Несмотря на преимущества, обеспечиваемые этими лекарственньми средствами для лечения боли, одной из проблем является частота возникновения нежелательных побочных действий, вызываемых этими лекарственными средствами. Таким образом, существует настоятельная потребность в разработке фармацевтических лекарственных форм, содержащих тапентадол, таких как лекарственные формы с увеличенными аналгезирующими свойствами с минимальными побочными действиями, насколько это возможно. Следовательно, является желательными разработать лекарственные формы с уменьшенными дозировками таких лекарственных средств для ослабления у пациентов их побочных действий без влияния на степень облегчения боли.

В данной области техники известно применение антагониста, направленного на потенциальные побочные действия, и злоупотребление. Антагонисты опиоидов являются структурными единицами, которые модифицируют ответ опиоидных рецепторов. Антагонисты опиоидов включают налоксон, налтрексон, дипренорфин, эторфин, дигидроэторфин, налинефен, циклазацин, леваллорфан, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.

Например, в патенте US №5,866,164 описана дозированная система, которая содержит множественные слои с опиоидным аналгезирующим средством и второй слой содержит антагонист для этого опиоидного аналгезирующего средства и одновременно оказывающая вводящую функцию. В патенте US №5,472,943, принадлежащему Crain и др., описаны методы усиления эффективности аналгезирующих средств, бимодально действующих агонистов опиоидов путем введения агониста с антагонистом опиоида. В патенте US №6,277,384 предлагается лекарственная форма, содержащая комбинацию агониста опиоида и антагониста опиоида в специфическом соотношении, которая приводит к отрицательному эффекту при введении наркозависимому лицу. В патенте US №6,228,863 описана лекарственная форма, содержащая комбинацию агониста опиоида и антагонист опиоида, такая, что два соединения могут в каждом случае только совместно быть экстрагированными из лекарственной формы и после этого требуются дополнительные процессы для их разделения. В патенте US №6,765,010 заявляются композиции и методы с трамадолом и антагонистом опиоида для улучшения эффективности трамадола. В патентной заявке US №2005/0191244 описаны препараты агониста опиоида, содержащие агонист, антагонист опиоида и желатинирующее средство или раздражающее средство для предотвращения злоупотреблением агонистом опиоида. В патенте US №6,716,449 описаны комбинации с контролируемым высвобождением агониста опиоида и контролируемым высвобождением антагониста опиоида для усиления аналгезирующей эффективности агониста опиоида и в патенте US №7,332,142 описана фармацевтическая композиция, содержащая агонист опиоида, антагонист опиоида и раздражающее средство, предназначенное для уменьшения злоупотребления. В патенте US №6,559,159, принадлежащему Carroll и др., описано применение антагонистов каппа-рецепторов для лечения наркотических зависимостей, связанных с опиоидами. В патенте US №6,309,668 описана таблетка для перорального введения, содержащая два или больше слоев, содержащие одно или несколько лекарственных средств и одно или несколько желатинирующих средств в отдельных слоях таблетки. В патенте US №6,228,863 описано уменьшение аддиктивного наркогенного потенциала пероральных лекарственных форм опиоидных аналгезирующих средств путем подбора пары агониста и антагониста опиоида, и концентраций этих средств таким образом, чтобы антагонист нельзя было легко экстрагировать из агониста. В патентах US №№6,277,384, 6,375,957 и 6,475,494 описаны пероральные лекарственные формы, включающие комбинацию перорально активного агониста опиоида и перорально активного антагониста опиоида в таком соотношении, что при пероральной доставке, она является аналгестически эффективной, но вызывает отвращение у физически зависимого субъекта.

В предшествующем уровне техники не описана лекарственная форма, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве и указанный антагонист находится в количестве, эффективном для улучшения эффективности и или уменьшения побочных действий тапентадола. Аналогичным образом, в известном уровне техники не описан способ лечения боли путем введения, пациенту, который в этом нуждается, лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве и указанный антагонист находится в количестве, эффективном для улучшения эффективности и или уменьшения побочных действий тапентадола. Аналогичным образом, в предшествующем уровне техники не описана лекарственная форма, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве и указанный антагонист находится в количестве, эффективном для улучшения эффективности и или уменьшения побочных действий тапентадола, таким образом, что указанная лекарственная форма обеспечивает эффективное облегчение боли по меньшей мере в течение приблизительно 12 часов, или по меньшей мере приблизительно 24 часов, при пероральном введении человеку.

Аналогичным образом, в предшествующем уровне техники не описана ни лекарственная форма, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, и терапевтически эффективное количество второго аналгезирующего средства, где указанный антагонист улучшает эффективность и или уменьшает побочные действия тапентадола, ни способ лечения боли и состояний, связанных с болью, путем введения пациенту, который в этом нуждается, лекарственных форм, которые содержат по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве и указанный антагонист, и терапевтически эффективное количество второго лекарственного средства, где указанный антагонист улучшает эффективность и или уменьшает побочные действия тапентадола. Второе аналгезирующее средство выбирают из группы, включающей НПВС, ацетаминофен, аналог ГАМК, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI), донор оксида азота, ингибирующий циклооксигеназу (СОХ), антагонист НТ и ингибитор протонной помпы., трамадол, гидроморфон, факселадол, аксомадол, оксикодон, гидрокодон, фентанил, морфин, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.

Краткое описание изобретения

Объектами настоящего изобретения является обеспечение лекарственных форм, которые содержат по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист, и способов улучшения эффективности тапентадола и/или минимизации его побочных действий у человека. Композиции и методы настоящего изобретения включают лекарственные формы с быстрым высвобождением и с замедленным высвобождением по меньшей мере одной формы тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве. Лекарственные формы включают такие формы, которые содержат по меньшей мере одну форму тапентадола, по меньшей мере один агонист опиоида и терапевтически эффективное количество второго аналгезирующего средства, где указанный антагонист улучшает эффективность и или уменьшает побочные действия тапентадола.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве и указанный антагонист присутствует в количестве, обеспечивающем улучшение эффективности и или уменьшение побочных действий тапентадола.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения боли путем введения лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве и указанный антагонист присутствует в количестве, обеспечивающем улучшение эффективности и или уменьшение побочных действий тапентадола.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанная лекарственная форма обеспечивает эффективное облегчение боли по меньшей мере в течение приблизительно 12 часов, при введении человеку.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения боли путем введения лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанная лекарственная форма обеспечивает эффективное облегчение боли по меньшей мере в течение 12 часов, при введении человеку.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанная лекарственная форма обеспечивает эффективное облегчение боли в течение приблизительно 24 часов, при введении человеку.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения боли путем введения лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где указанная лекарственная форма обеспечивает эффективное облегчение боли в течение приблизительно 24 часов, при введении человеку.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ улучшения эффективности по меньшей мере формы тапентадола у человека путем введения человеку по меньшей мере одной формы тапентадола и по меньшей мере одного антагониста опиоида, эффективного для улучшения эффективности по меньшей мере одной формы тапентадола, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве. Предпочтительные антагонисты опиоидов включают налтрексон, налоксон, или налмефен. Эффективность по меньшей мере одной формы тапентадола может быть поддержана, тогда как одно или несколько побочных действий минимизированы без повышения или снижения кумулятивной суточной дозы тапентадола.

Еще другим объектом настоящего изобретения является обеспечение способа минимизации неблагоприятного побочного действия, связанного с введением по меньшей мере формы тапентадола человеку путем введения человеку по меньшей мере формы тапентадола и по меньшей мере одного антагониста опиоида, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве и указанный антагонист находится в количестве, эффективном для минимизации неблагоприятного побочного действия. Неблагоприятные побочные действия включают, но не ограничиваясь только ими, тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, сонливость или зуд.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения боли у человека путем введения человеку по меньшей мере формы тапентадола, второго аналгезирующего средства, по меньшей мере одного антагониста опиоида, эффективного для улучшения эффективности тапентадола, а также способ лечения боли с по меньшей мере формой тапентадола и минимизации неблагоприятного побочного действия тапентадола у человека путем введения человеку по меньшей мере одной формы тапентадола, второго аналгезирующего средства, и по меньшей мере одного антагониста опиоида, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве и указанный антагонист присутствует в количестве, эффективном для минимизации неблагоприятного побочного действия.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола, по меньшей мере один антагонист опиоида и второе аналгезирующее средство, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве и указанный антагонист улучшает эффективность и или уменьшает побочные действия тапентадола.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения боли путем введения лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола, по меньшей мере один антагонист опиоида и второе аналгезирующее средство, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве и указанный антагонист улучшает эффективность и или уменьшает побочные действия тапентадола.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола, по меньшей мере один антагонист опиоида и второе аналгезирующее средство, где указанная лекарственная форма обеспечивает эффективное облегчение боли по меньшей мере в течение приблизительно 12 часов, при введении человеку.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения боли путем введения лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола, по меньшей мере один антагонист опиоида и второе аналгезирующее средство, где указанная лекарственная форма обеспечивает эффективное облегчение боли по меньшей мере в течение 12 часов, при введении человеку.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола, по меньшей мере один антагонист опиоида и второе аналгезирующее средство аналгезирующее средство, где указанная лекарственная форма обеспечивает эффективное облегчение боли в течение приблизительно 24 часов, при введении человеку.

Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения боли путем введения лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола, по меньшей мере один антагонист опиоида и второе аналгезирующее средство, где указанная лекарственная форма обеспечивает эффективное облегчение боли в течение приблизительно 24 часов, при введении человеку.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ улучшения эффективности по меньшей мере формы тапентадола у человека путем введения человеку лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола, по меньшей мере один антагонист опиоида и второе аналгезирующее средство, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве. Предпочтительные антагонисты опиоидов включают налтрексон, налоксон, или налмефен. Эффективность по меньшей мере одной формы тапентадола может быть поддержана, тогда как одно или несколько побочных действий минимизированы без повышения или снижения кумулятивной суточной дозы тапентадола.

Еще другим объектом настоящего изобретения является обеспечение способа минимизации неблагоприятного побочного действия, связанного с введением по меньшей мере формы тапентадола человеку путем введения человеку лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола, по меньшей мере один антагонист опиоида и второе аналгезирующее средство, где указанный тапентадол находится в оптимальном или субоптимальном количестве и указанный антагонист находится в количестве, эффективном для минимизации неблагоприятного побочного действия. Неблагоприятные побочные действия включают, но не ограничиваясь только ими, тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, сонливость или зуд.

Другим объектом настоящего изобретения является обеспечение лекарственной формы, которая содержит по меньшей мере одну форму тапентадола, по меньшей мере один антагонист опиоида и второе аналгезирующее средство, где лекарственная форма, при пероральном введении, обеспечивает профиль побочных явлений, который лучше, чем профиль побочных явлений, возникающий в результате введения лекарственной формы без антагониста опиоида.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает лекарственную форму и способы усиления аналгезирующей эффективности тапентадола в комбинации с антагонистом опиоида, и по меньшей мере одним дополнительным лекарственным средством, и/или минимизации его неблагоприятных действий, в особенности его неблагоприятных побочных действий у людей, где один из активных компонентов находится в форме с замедленным высвобождением. Основные неблагоприятные побочные действия тапентадола у людей включают головокружение, тошноту, констипацию, головную боль, сонливость, рвоту, зуд, стимуляцию ЦНС, судорожные припадки, астению, диспепсию, диарею, сухость во рту и/или потение.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления, второе лекарственное средство выбирают из группы, включающей НПВС, ацетаминофен, аналог ГАМК, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI), донор оксида азота, ингибирующий циклооксигеназу (СОХ), антагонист НТ и ингибитор протонной помпы, трамадол, гидроморфон, факселадол, аксомадол, оксикодон, гидрокодон, фентанил, морфин, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. В определенных предпочтительных вариантах осуществления, антагонист опиоида выбирают из группы, включающей налтрексон, налоксон, налмефен, их фармацевтически приемлемую соль или их комбинацию.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, лекарственная форма содержит по меньшей мере одну форму тапентадола и по меньшей мере один антагонист опиоида, где лекарственная форма представляет собой трансдермальную систему доставки, оральный слизистую систему доставки, лекарственная форма, подходящую для интраназального введения, буккальную систему доставки, инъецируемую лекарственную форму, и твердую пероральную лекарственную форму.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, лекарственные формы включают, но не ограничиваясь только ими, гранулы, сфериоды, пеллеты, системы доставки, состоящие из множества частиц, аэрозоли, капсулы, пластыри, таблетки, саше, суспензии с контролируемым высвобождением, или в любой другой подходящей лекарственной формы, включающие такие гранулы, сфериоды, пеллеты или системы доставки, состоящие из множества частиц.

Иллюстрация фигур

Изобретение иллюстрируется с помощью последующих фигур. Фигуры представлены с целью иллюстрации и они не ограничивают объем изобретения.

На фигуре 1 представлена 4-часовая оценка полного обезболивания (TOTPAR) для тапентадола 50 мг с налоксоном (0,1 мг), с налтрексоном (0,1 мг), и с налмефеном (0,1 мг).

На фигуре 2 представлена часовая оценка облегчения боли от 0-12, 0-8 и 0-4 часов для тапентадола 50 мг с налоксоном (0,1 мг), с налтрексоном (0,1 мг), и с налмефеном (0,1 мг).

На фигуре 3 представлены изменения А среднего значения оценки облегчения боли через четыре часа, через восемь часов и двенадцать часов тапентадол 50 мг с налоксоном (0,1 мг), с налтрексоном (0,1 мг), и с налмефеном (0,1 мг).

На фигуре 4 представлено сравнение ключевых побочных эффектов, связанных с тапентадолом 50 мг с налоксоном (0,1 мг), с налтрексоном (0,1 мг), и с налмефеном (0,1 мг).

На фигуре 5 представлена 4-часовая оценка полного обезболивания (TOTPAR) для тапентадола с замедленным высвобождением 100 мг с налоксоном (0,1 мг), с налтрексоном (0,1 мг), и с налмефеном (0,1 мг) и комбинация с фиксированной дозой тапентадола с замедленным высвобождением 100 мг и налтрексона 1 мг.

На фигуре 6 представлена часовая оценка облегчения боли от 0-12, 0-8 и 0-4 часов для тапентадола с замедленным высвобождением 100 мг с налоксоном (0,1 мг), с налтрексоном (0,1 мг), и с налмефеном (0,1 мг) и комбинация с фиксированной дозой тапентадола с замедленным высвобождением 100 мг и налтрексона 1 мг.

На фигуре 7 представлены изменения (среднего значения оценки облегчения боли через четыре часа и через восемь часов и двенадцать часов для тапентадола с замедленным высвобождением 100 мг с налоксоном (0,1 мг), с налтрексоном (0,1 мг), и с налмефеном (0,1 мг) и комбинация с фиксированной дозой тапентадола с замедленным высвобождением 100 мг и налтрексона 1 мг.

На фигуре 8 представлено сравнение ключевых побочных эффектов, связанных с тапентадолом с замедленным высвобождением 100 мг с налоксоном (0,1 мг), с налтрексоном (0,1 мг), и с налмефеном (0,1 мг) и комбинация с фиксированной дозой тапентадола с замедленным высвобождением 100 мг и налтрексона 1 мг.

На фигуре 9 представлена 4-часовая оценка полного обезболивания (TOTPAR) для тапентадола 100 мг + напроксена 250 мг с налтрексоном.

На фигуре 10 представлена часовая оценка облегчения боли от 0-12, 0-8 и 0-4 часов для тапентадола 100 мг + напроксена 250 мг с налтрексоном.

На фигуре 11 представлены изменения (среднего значения оценки облегчения боли через четыре часа и через восемь часов и двенадцать для тапентадола 100 мг + напроксена 250 мг с налтрексоном.

На фигуре 12 представлено среднее значение изменений оценки VAS боли для тапентадола 100 мг + прегабалина 250 мг с налтрексоном.

На фигуре 13 представлены (среднего значения изменений оценки VAS боли в VAS боли для тапентадола 100 мг + прегабалина 250 мг с налтрексоном.

На фигуре 14 представлена 4-часовая оценка полного обезболивания (TOTPAR) для тапентадола (50 мг) с метилналтрексоном (0,01 мг), с метилналтрексоном (0,1 мг), и с метилналтрексоном (1 мг).

На фигуре 15 представлена часовая оценка облегчения боли от 0-12, 0-8 и 0-4 часов для тапентадола (50 мг) с метилналтрексоном (0,01 мг), с метилналтрексоном (0,1 мг), и с метилналтрексоном (1 мг).

На фигуре 16 представлены изменения (среднего значения оценки облегчения боли через четыре часа, через восемь часов и двенадцать часов для тапентадола (50 мг) с метилналтрексоном (0,01 мг), с метилналтрексоном (0,1 мг), и с метилналтрексоном (1 мг).

На фигуре 17 представлено сравнение степени констипации, связанной с тапентадолом (50 мг) с метилналтрексоном (0,01 мг), с метилналтрексоном (0,1 мг), и с метилналтрексоном (1 мг).

Подробное описание изобретения

Термины "второе лекарственное средство" или "второе аналгезирующее средство", как используется в настоящем изобретении, обозначают любое лекарственное средство, используемое для облегчения боли, где лекарственное средство выбирают из группы, включающей НПВС, ацетаминофен, аналог ГАМК, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI), донор оксида азота, ингибирующий циклооксигеназу (СОХ), антагонист НТ и ингибитор протонной помпы, трамадол, гидроморфон, факселадол, аксомадол, оксикодон, гидрокодон, фентанил, морфин, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси и различные другие классы лекарственных средств, обычно не рассматриваемые как аналгезирующие средства, используемые для лечения синдромов невропатической боли; они включают трициклические антидепрессанты и противосудорожные средства Термин "диапазон полосы" для целей настоящего изобретения определяется как различия измерения растворения в условиях in vitro препаратов с контролируемым высвобождением при сравнении с профилем растворения (кривой), полученной для препарата при завершении приготовления покрытого продукта (перед хранением) и профилем растворения, полученной после подвергания покрытого продукта условиям ускоренного хранения, выражаемые в виде изменения в процентах активного компонента, высвобождаемого из покрытого продукта, в любой момент времени для растворения согласно кривым растворения.

Термин "антианалгезия", как используется в настоящей заявке, обозначает способность некоторых эндогенных ответов противодействовать эффектам экзогенного аналгезирующего лекарственного средства.

Термин "повышенная возбудимость", как используется в настоящей заявке, обозначает состояние или условие, которое необычно или чрезвычайно возбуждается под воздействиями лекарственного средства.

Термин "физическая зависимость", как используется в настоящей заявке, относится к состоянию, которое развивается при хроническом использовании лекарственного средства

Термин "переносимость", как используется в настоящей заявке, обозначает обычно используемую физиологическую переносимость или переносимость лекарственного средства, при лечении субъекта с помощью лекарственного средства.

Термин "улучшение", как используется в настоящей заявке, обозначает усиление, поддерживание, усовершенствование и способствование, относящиеся к эффективности.

Термин "уменьшение", как используется в настоящей заявке, обозначает ослабление, блокирование, ингибирование и предотвращение, относящиеся к побочному действию.

Термин "совместное введение", как используется в настоящей заявке, обозначает введение двух соединений пациенту в течение периода 24 часа. Термин включает раздельное введение двух лекарственных средств, каждое из которых содержит одно из соединений, а также одновременное введение, независимо от того, объединены ли два соединения в одном препарате или они вводятся в двух отдельных препаратах.

Термин "агонисты опиоидов или агонисты опиоидов", как используется в настоящей заявке, обозначает любую структуру, которая осуществляет биологическое действие путем воздействия на опиодные рецепторы. Они включают, но не ограничиваясь только ими, агонисты опиоидов, используемые в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, аксомадол, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клотиазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, пантопон, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфентанил, тилидин, тапентадол, аксамадол и трамадол, смеси или соли любых из вышеуказанных соединений.

Термин "бимодально действующие агонисты опиоидов" используется для агонистов опиоидов, которые связываются с и активируют как ингибирующие, так и возбуждающие рецепторы опиоидов на ноцицептивных нейронах, которые опосредуют боль. Активация ингибирующих рецепторов указанными агонистами вызывает аналгезию. Активация возбуждающих рецепторов указанными агонисты обеспечивает анти-аналгезию, повышенную возбудимость, гипералгезию, а также развитие физической зависимости, переносимости и других нежелательных побочных действий.

Термин "возбуждающие антагонисты рецепторов опиоидов" используется для опиоидов, которые связываются с и действуют в качестве антагонистов, возбуждая, но не ингибируя рецепторы опиоидов на ноцицептивных нейронах, которые опосредуют боль. То есть, возбуждающие антагонисты рецепторов опиоидов представляют собой соединения, которые связываются с возбуждающими рецепторы опиоидов и селективно блокируют возбуждающие функции рецепторов опиоида ноцицептивных типов DRG нейронов в 1,000-10,000-кратных более низких концентрациях, которые необходимы для блокирования ингибирующих функций рецепторов опиоида на этих нейронах.

Термин "лекарственная форма", как используется в настоящей заявке, обозначает фармацевтический препарат или систему, в которую включены дозы лекарственного компонента или активного лекарственного средства. Лекарственная форма желательно будет содержать, например, лекарственную форму с быстрым высвобождением или лекарственную форму с замедленным высвобождением, включая формы с замедленным высвобождением, такие как лекарственная форма с контролируемым осмосом высвобождением, лекарственная форма с контролируемым эрозией высвобождением, лекарственная форма с контролируемым растворением высвобождением, лекарственная форма с контролируемым диффузией высвобождением, матричное ядро с контролируемым высвобождением, матричное ядро с контролируемым высвобождением, покрытое по меньшей мере с один покрытием, замедляющим высвобождение, лекарственная форма, покрытая кишечнорастворимой оболочкой, форма с длительным дозированием, лекарственная форма, окруженная по меньшей мере одной оболочкой с замедленным высвобождением, капсулы, минитаблетки, каплеты, микрочастицы без оболочки, микрочастицы, покрытые оболочкой с замедленным высвобождением, микрочастицы, покрытые оболочкой с отстроченным высвобождением, или любая их комбинация. В контексте настоящей заявки, лекарственные формы, описанные в настоящем изобретении, обозначают лекарственную форму, как определено выше, содержащую эффективное количество тапентадола для лечения пациента, который в этом нуждается.

Термин "субоптимальная доза", как используется в настоящей заявке, обозначает дозу, которая находится ниже оптимальной дозы для такого соединения, когда оно используется для лечения с применением только одного соединения.

Термин "лечение заболевания", как используется в настоящей заявке, обозначает контролирование и уход за пациентом, у которого развивается заболевание, состояние или нарушение. Целью лечения является борьба с заболеванием, состоянием или нарушением. Лечение включает введение активных соединений для элиминации или контролирования заболевания, состояния или нарушения, а также для облегчения симптомов или осложнений, связанных с заболеванием, состоянием или нарушением.

Термин "осмотическая лекарственная форма", "осмотическое средство доставки", "осмотическая лекарственная форма с контролируемым высвобождением " или "контролируемые осмосом системы с пролонгированным высвобождением", как используется в настоящей заявке, обозначает лекарственные формы, которые принудительно диспергируют весь тапентадол или частично под давлением, создаваемым осмосом, или диффузией жидкости в ядро, которая принудительно диспергирует тапентадол из осмотической лекарственной формы. Термин "осмотическая лекарственная форма", "осмотическое средство доставки" или "с контролируемым высвобождением осмотическая лекарственная форма" также охватывает такие формы, которые желательно покрыты оболочкой по меньшей мере с одним "покрытием с замедленным высвобождением.

Термин "предотвращение заболевания", как используется в настоящей заявке, определяется как контролирование и наблюдение особ