Имидазопиразины

Имидазопиразины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] Настоящее изобретение относится к имидазо[1,2-a]пиразинам, которые действуют в качестве ингибиторов Fms-подобного тирозина 3 (FLT3) и полезны ослаблении симптомов, лечении или контролировании рака, конкретно острого миелоидного лейкоза (AML).

[0002] Известно, что киназы являются важными клеточными ферментами, которые осуществляют регуляцию клеточных функций, таких как деление и пролиферация клеток (WO 2008/047307). Fms-подобный тирозин 3 (FLT3) представляет собой рецепторную тирозинкиназу (RTK), которая, как сообщают, мутирует в 25-30% случаев острого миелоидного лейкоза (AML) (смотри Miguel Sanz et al., "FLT3 inhibition as a targeted therapy for acute myeloid leukemia," Current Opinion Oncol. (2009) 21: 594-600). Конкретно, мутация во внутренней тандемной дупликации (ITD) гена Fms-подобного тирозина 3 (FLT3), как сообщают, является вторым наиболее распространенным генетическим изменением, ассоциированным с цитогенетически нормальным AML. Эта мутация, как указано, является важным прогностическим фактором для этого класса пациентов, так как мутации ITD связаны с плохим прогнозом заболевания (Sanz, смотри ссылку, приведенную выше). Таким образом, FLT3 представляет собой общепризнанную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических средств против AML (Sanz, смотри ссылку, приведенную выше, с.596; Qi Chao et al, "Identification of …(AC220), a Uniquely Potent, Selective and Efficiacious FMS-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3) Inhibitor", J. Med. Chem. (2009) 52:7808-7816). В настоящее время целый ряд селективных ингибиторов FLT3 находятся на стадии исследований в качестве средств для лечения AML (в том числе тандутиниб и AC220), а сунитиниб, представляющий собой многоцелевой ингибитор киназ (включая FLT3), уже получил разрешение на продажу (смотри Chao ef al., смотри ссылку, приведенную выше; Sanz et al., смотри ссылку, приведенную выше). Другие ингибиторы FLT3, которые находятся в разработке, рассмотрены в Sanz, ссылке, приведенной выше, и в Thomas Fischer et al., J Clinical Oncol. (2010) 28: 4339-4345.

[0003] Одним аспектом изобретения является соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где X, R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено ниже.

[0004] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений по изобретению, или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

[0005] Настоящее изобретение также относится к способу лечения, ослабления симптомов или контролирования рака, в том числе конкретно AML, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Определения

[0006] Ниже даны определения терминов, использованных в данном документе.

[0007] Термины "C_1-6алкил" или "C_1-4алкил" относятся к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода соответственно. Примерами алкильных групп являются, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и втор-пентил.

[0008] "Алкокси, алкоксил или низший алкокси" относятся к любой из вышеуказанных алкильных групп, которая присоединена к остатку молекулы через атом кислорода (RO-). Типичными алкоксигруппами являются метокси, этокси, изопропокси или пропокси, бутилокси и т.п. В определение алкокси также входят множественные алкокси боковые цепи, например этокси-этокси, метокси-этокси, метокси-этокси-этокси и т.п. и замещенные алкокси боковые цепи, например диметиламино-этокси, диэтиламино-этокси, диметокси-фосфорил-метокси и т.п.

[0009] "Арил" означает замещенный или незамещенный одновалентный, моноциклический или бициклический, ароматический карбоциклический углеводородный радикал, предпочтительно 6-10-членную ароматическую кольцевую систему. Предпочтительными арильными группами являются, без ограничения, фенил, нафтил, толил и ксилил.

[0010] Термин "циклоалкил" в данном документе означает замещенную или незамещенную стабильную моноциклическую или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода, все кольца которой являются насыщенными. Примерами циклоалкилов являются, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бициклоалкилы, в том числе бициклооктаны, такие как [2.2.2]бициклооктан или [3.3.0]бициклооктан, бициклононаны, такие как [4.3.0]бициклононан, и бициклодеканы, такие как [4.4.0]бициклодекан (декалин), или спиросоединения.

[0011] "Галоген" означает Cl, F и Br.

[0012] "Гетероарил" означает замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую вплоть до двух колец. Предпочтительными гетероарильными группами являются, без ограничения, тиенил (или тиофенил), фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, тиаксолил, хинолинил, пиримидинил, имидазолил, триазолил и тетразолил.

[0013] Следует иметь в виду, что в случае бициклического гетероарила одно кольцо может представлять собой арил, а другое представляет собой гетероарил, и оба независимо могут быть замещенными или незамещенными.

[0014] "Гетероатом" означает атом, выбранный из N, O и S.

[0015] "Гетероцикл" или "гетероциклическое кольцо" означает замещенный или незамещенный 5-10-членный, моно- или бициклический, неароматический углеводород, в котором от 1 до 3 атомов углерода заменены гетероатомом, выбранным из атома азота, кислорода или серы. Примерами являются тетрагидропиран, пирролидинил, в том числе пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил; пиперазинил; пиперидинил; морфолинил, в том числе морфолин-4-ил; и т.п., которые в свою очередь могут быть замещенными.

[0016] Следует иметь в виду, что в случае бициклического гетероцикла одно кольцо может представлять собой гетероцикл, а другое представляет собой циклоалкил, и любое из них или оба независимо могут быть замещенными. Примером такого бициклического гетероцикла является 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октан.

[0017] Гидрокси или гидроксил является префиксом, означающим присутствие одновалентной группы -O-H.

[0018] "IC₅₀" относится к концентрации конкретного соединения, необходимой для ингибирования 50% специфической измеренной активности. IC₅₀ может быть измерена, inter alia, как описано далее в Примерах 92 и 93.

[0019] "Фармацевтически приемлемый", например фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и т.д., означает фармакологически приемлемый и по существу нетоксичный для субъекта, которому вводят данное конкретное соединение.

[0020] "Фармацевтически приемлемая соль" относится к обычным солям присоединения кислоты или солям присоединения основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и образованы с подходящими нетоксичными органическими или неорганическими кислотами или органическими или неорганическими основаниями. Примеры солей присоединения кислоты включают соли, образуемые с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота and азотная кислота, и соли, образуемые с органическими кислотами, такими как пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота и т.п. Примеры солей присоединения основания включают соли, образуемые с гидроксидами аммония, калия, натрия и четвертичными аммониевыми гидроксидами, такими как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическая модификация фармацевтического соединения (т.е. лекарственного средства) с превращением его в соль является методом, известным специалистам в области фармацевтической химии как метод повышения физической и химической стабильности, гигроскопичности, сыпучести и растворимости соединений (смотри, например, Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995), pgs.456-457).

[0021] "Замещенный", например в выражении "замещенный алкил", означает, что замещение может иметь место в одном или более положениях, и, если не указано иное, что заместители в каждом центре замещения независимо выбраны из указанных вариантов. Термин "возможно замещенный" означает, что один или более атомов водорода химической группы (с одним или более атомами водорода) может быть замещен другим заместителем, но не обязательно должен быть замещен им.

[0022] В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где

X выбран из CH или N,

R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из

(а) H,

(б) С_1-4алкила,

(в) С_1-4алкила, замещенного группами в количестве вплоть до 3, выбранными из циклоалкила, гетероцикла, OR⁵, NR⁵R⁶, SO₂R⁷ или CN,

(г) гетероцикла,

(д) гетероцикла, замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из C_1-4алкила, OR⁸, NR⁸R⁹ или CN,

(е) циклоалкила и

(ж) циклоалкила, замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из C_1-4алкила, OR⁸, NR⁸R⁹ или CN; или

альтернативно, NR¹R² вместе могут представлять собой гетероцикл, который возможно может быть замещен C_1-4алкилом;

R³ выбран из группы, состоящей из

(а) C_1-6алкила

(б) C_1-6алкила, замещенного группами в количестве вплоть до 3, выбранными из

арила,

арила, замещенного Cl, F, CH₃ или CF₃,

гетероарила,

циклоалкила,

гетероцикла,

OH,

OCH₃,

NR⁸R⁹ и

CN;

(в) арила,

(г) арила, замещенного Cl, F, C_1-4алкилом или CF₃,

(д) гетероарила,

(е) циклоалкила, возможно замещенного OR⁵, и

(ж) гетероцикла;

R⁴, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из

(а) H и

(б) C_1-4алкила; или

альтернативно, NR³R⁴ вместе могут представлять собой гетероцикл, который возможно замещен C_1-4алкилом;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из

(а) H и

(б) C_1-4алкила; и

R⁷ выбран из группы

(а) C_1-4алкил и

(б) циклоалкил; или их фармацевтически приемлемым солям.

[0023] В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы Ia, имеющим структуру

где R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено выше, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0024] В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы Ib, имеющим структуру

где R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено выше, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0025] В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ представляет собой C_1-4алкил, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0026] В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ представляет собой C_1-4алкил, который возможно замещен гетероциклом, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0027] В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ представляет собой С_1-4алкил, который возможно замещен OR⁵, включая конкретно OH, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0028] В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ представляет собой C_1-4алкил, который возможно замещен SO₂R⁷, или их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений R⁷ представляет собой C_1-4алкил, конкретно метил, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0029] В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ представляет собой циклоалкил, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0030] В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ представляет собой циклоалкил, который замещен NR⁸R⁹, включая конкретно NH₂, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0031] В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ представляет собой гетероцикл, включая конкретно пиперидин и морфолин, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0032] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ такой, как определено непосредственно выше, и R² представляет собой H, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0033] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ такой, как определено непосредственно выше, и R² представляет собой C_1-4алкил, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0034] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где NR¹R² вместе представляют собой гетероцикл, включая конкретно пиперазин, который возможно может быть замещен C_1-4алкилом, включая конкретно метил, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0035] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ и R² такие, как определено непосредственно выше, и R³ представляет собой C_1-4алкил, в частности C_1-4алкил, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0036] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ и R² такие, как определено непосредственно выше, и R³ представляет собой C_1-4алкил, который замещен группами в количестве вплоть до 2, выбранными из NH₂, тиофена и фенила, или к их фармацевтически приемлемым солям. Фенильная группа возможно может быть замещена Cl.

[0037] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ и R² такие, как определено непосредственно выше, и R³ представляет собой циклоалкил, включая конкретно циклогексан, который возможно может быть замещен ОН, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0038] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ и R² такие, как определено непосредственно выше, и R³ представляет собой арил, включая конкретно фенил, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0039] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ и R² такие, как определено непосредственно выше, и R³ представляет собой гетероцикл, конкретно тетрагидропиран или морфолин, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0040] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹, R² и R³ такие, как определено непосредственно выше, и R⁴ представляет собой H, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0041] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹ и R² такие, как определено непосредственно выше, и NR³R⁴ вместе образуют гетероцикл, включая конкретно морфолин и пиперазин, причем указанный гетероцикл возможно замещен C_1-4алкилом, включая конкретно метил, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0042] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено непосредственно выше, а R⁵ и R⁶ независимо представляют собой H или CH³, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0043] Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, включая соединения формул Ia и Ib, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как определено непосредственно выше, а R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из C_1-4алкильной группы, включая конкретно метил, или к их фармацевтически приемлемым солям.

[0044] Подразумевается, что соли соединений формулы I, такие как соль гидрохлорид или соль с трифторуксусной кислотой, включают соли с множественными сопряжениями, такие как моно-HCl, ди-HCl и т.д.

[0045] В еще одном воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы I, где

R¹ представляет собой C_(1-4)алкил, который является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из -OH, -S(O)₂-CH₃ и морфолинила;

- пиперидинила;

- циклогексила, который является незамещенным или замещен -NH₂; и

R² представляет собой водород; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо; и

R³ представляет собой циклогексил, который является незамещенным или замещен -OH;

- тетрагидро-пиранил;

- фенил;

- С_(1-6)алкил, который является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из фенила, хлор-фенила, тиофенила и -NH₂; и

R⁴ представляет собой водород; или

R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо; и

X выбран из CH или N; и

их фармацевтически приемлемые соли.

[0046] В еще одном воплощении настоящего изобретения предложены соединения, которые определены в абзаце [0045], где X представляет собой атом азота.

[0047] Соединения по изобретению включают:

изопропил-[3-(2-фениламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-амин (Пример 12);

2-[3-(2-фениламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-иламино]-этанол (Пример 13);

(2-метансульфонил-этил)-{3-[2-(тетрагидро-пиран-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-амин (Пример 14);

(2-метансульфонил-этил)-[3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-амин (Пример 15);

[3-(2-изопропиламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-(2-метансульфонил-этил)-амин (Пример 16);

4-[4-(8-изопропиламино-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-циклогексанол (Пример 17);

изопропил-{3-[2-(тетрагидро-пиран-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-амин (Пример 18);

изопропил-[3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-амин (Пример 19);

метил-[3-(2-фениламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-амин (Пример 20);

метил-[3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-амин (Пример 21);

пиперидин-4-ил-{3-[2-(тетрагидро-пиран-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-амин (Пример 22);

[3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-пиперидин-4-ил-амин (Пример 23);

[3-(2-изопропиламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-пиперидин-4-ил-амин (Пример 24);

изопропил-[3-(2-изопропиламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-амин (Пример 25);

[3-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-пиперидин-4-ил-амин (Пример 26);

4-{4-[8-(2-метансульфонил-этиламино)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-иламино}-циклогексанол (Пример 27);

2-{3-[2-(тетрагидро-пиран-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-иламино}-этанол (Пример 28);

2-[3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-иламино]-этанол (Пример 29);

2-[3-(2-изопропиламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-иламино]-этанол (Пример 30);

2-[3-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-иламино]-этанол (Пример 31);

изопропил-[3-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-амин (Пример 32);

(2-метансульфонил-этил)-[3-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-амин (Пример 33);

метил-{3-[2-(тетрагидро-пиран-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-амин (Пример 34);

метил-[3-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-амин (Пример 35);

N1-{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-1-фенил-этан-1,2-диамин, гидрохлорид (Пример 52);

N1-{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-1-фенил-пропан-1,3-диамин, гидрохлорид (Пример 54);

N1-{6-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиридин-2-ил}-1-фенил-этан-1,2-диамин, гидрохлорид (Пример 55); *

бензил-{6-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиридин-2-ил}-амин (Пример 56);

бензил-{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-амин (Пример 57);

(2-хлор-бензил)-{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-амин, гидрохлорид (Пример 58);

(4-хлор-бензил)-{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-амин, гидрохлорид (Пример 59);

N1-{6-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил]-пиридин-2-ил}-1-фенил-пропан-1,3-диамин, гидрохлорид (Пример 60);

{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-тиофен-3-илметил-амин (Пример 61);

1-(3-хлор-фенил)-N1-{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-пропан-1,3-диамин, гидрохлорид (Пример 63);

{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-тиофен-2-илметил-амин, гидрохлорид (Пример 64);

(2-хлор-бензил)-{6-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиридин-2-ил}-амин, гидрохлорид (Пример 65);

(3-хлор-бензил)-{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-амин, гидрохлорид (Пример 66);

N-{3-[2-(3-хлор-бензиламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 67);

N-[3-(2-бензиламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 68);

N1-{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-1-тиофен-3-ил-пропан-1,3-диамин, гидрохлорид (Пример 70);

(4-хлор-бензил)-{6-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиридин-2-ил}-амин, гидрохлорид (Пример 71);

[3-(2-бензиламино-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-(2-морфолин-4-ил-этил)-амин, гидрохлорид (Пример 72);

N-[3-(6-бензиламино-пиридин-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 73);

N1-{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-1-тиофен-3-ил-этан-1,2-диамин, гидрохлорид (Пример 75);

N-{3-[2-(3-амино-1-фенил-пропиламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 76);

N-{3-[2-(2-амино-1-фенил-этиламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 77);

1-(3-хлор-фенил)-N1-{4-[8-(4-метил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиримидин-2-ил}-этан-1,2-диамин, гидрохлорид (Пример 79);

N-{3-[6-(2-амино-1-фенил-этиламино)-пиридин-2-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 80);

N-{3-[6-(3-амино-1-фенил-пропиламино)-пиридин-2-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 81);

N-{3-[6-(3-хлор-бензиламино)-пиридин-2-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 82);

N-{3-[2-(2-хлор-бензиламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 83);

N-(3-{6-[(тиофен-3-илметил)-амино]-пиридин-2-ил}-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 84);

N-{3-[6-(2-хлор-бензиламино)-пиридин-2-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-циклстексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 85);

N-{3-[6-(4-хлор-бензиламино)-пиридин-2-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 86);

N-(3-{6-[(тиофен-2-илметил)-амино]-пиридин-2-ил}-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)-циклогексан-1,4-диамин, гидрохлорид (Пример 87);

{3-[2-(2-хлор-бензиламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-(2-морфолин-4-ил-этил)-амин, гидрохлорид (Пример 88);

{3-[2-(3-хлор-бензиламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}-(2-морфолин-4-ил-этил)-амин, гидрохлорид (Пример 89);

1-(3-хлор-фенил)-N1-{6-[8-(2-морфолин-4-ил-этиламино)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиридин-2-ил}-пропан-1,3-диамин, гидрохлорид (Пример 90); и

1-(3-хлор-фенил)-N-{6-[8-(2-морфолин-4-ил-этиламино)-имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил]-пиридин-2-ил}-этан-1,2-диамин гидрохлорид (Пример 91); и фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных соединений.

[0048] Соединения формулы I, а также их соли, которые имеют по меньшей мере один асимметрический атом углерода, могут существовать в виде рацемических смесей или в виде разных стереоизомеров. Различные изомеры могут быть выделены известными методами разделения, например хроматографией.

[0049] Соединения, раскрытые в данном документе, и охваченные формулой I, приведенной выше, могут проявлять таутомерию или структурную изомерию. Подразумевается, что изобретение охватывает любые таутомерные или структурные изомерные формы этих соединений или смеси таких форм, и не ограничено какой-либо одной таутомерной или структурной изомерной формой, изображенной в формулах, приведенных выше.

Дозировки

[0050] Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами FLT3 и полезны в лечении, ослаблении симптомов или контролировании клеточных пролиферативных расстройств, в частности в химиопредупреждении рака. Химиопредупреждение означает ингибирование развития инвазивного рака либо путем блокирования инициирующего мутагенного события, либо путем блокирования развития предзлокачественных клеток, которые уже претерпели повреждающее воздействие ингибирования рецидива опухоли. Ожидается, что эти соединения и композиции, содержащие указанные соединения, особенно полезны в лечении или контролировании острого миелоидного лейкоза (AML).

[0051] "Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" соединения по данному изобретению означает количество соединения, которое является эффективным для облегчения, ослабления или контролирования симптомов заболевания или пролонгирования выживания субъекта, которого лечат.

[0052] Терапевтически эффективное количество или дозировка соединения по данному изобретению может варьировать в широких пределах. Такую дозировку будут корректировать в зависимости от индивидуальных условий в каждом конкретном случае, включая конкретное(ые) вводимое(ые) соединение(я), путь введения, состояние, которое лечат, а также пациента, которого лечат. Как правило, в случае перорального или парентерального введения взрослым людям с массой тела приблизительно 70 кг подходящей будет суточная дозировка от примерно 10 мг до примерно 10000 мг, предпочтительно от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, хотя верхний предел может быть превышен, когда для этого есть показания. Суточную дозировку можно вводить в однократной дозе или в разделенных дозах, или, в случае парентерального введения, ее можно вводить в виде непрерывной инфузии.

Композиции/препараты

[0053] В альтернативном воплощении настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент и/или носитель.

[0054] Эти фармацевтические композиции могут быть пригодны для перорального, назального, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Препараты для удобства могут быть представлены в стандартной лекарственно форме и могут быть изготовлены способами, известными в области фармации. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществом-носителем для изготовления однократной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от хозяина, которого лечат, а также от конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществом-носителем для изготовления однократной лекарственной формы обычно будет равно количеству соединения формулы I, которое обеспечивает терапевтический эффект. Как правило, из ста процентов это количество будет составлять от примерно 1 процента до примерно девяноста девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 процентов до примерно 70 процентов, наиболее предпочтительно от примерно 10 процентов до примерно 30 процентов.

[0055] Способы изготовления этих препаратов или композиций включают стадию объединения соединения по настоящему изобретению с носителем и, возможно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Обычно препараты изготавливают путем равномерного и однородного смешивания соединения по настоящему изобретению с жидкими носителями, или с тонкоизмельченными твердыми носителями, или и с теми и с другими, а затем, если это необходимо, формования продукта.

[0056] Препараты по изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть изготовлены в форме капсул, облаток, саше, пилюль, таблеток, леденцов (с использованием корригированной основы, обычно сахарозы и аравийской камеди или трагаканта), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь), и/или в виде полосканий для рта и т.п., каждая(ый) из которых содержит предопределенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению можно вводить также в виде болюса, электуария или пасты.

[0057] Фармацевтические препараты по изобретению могут также содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферные агенты, покровные агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества, включая дополнительные активные ингредиенты, иные, чем соединения формулы I.

Общий синтез соединений по изобретению

[0058] Согласно настоящему изобретению предложены также способы синтеза имидазол[1,2-a]пиразинов по изобретению.

[0059] Соединения по изобретению могут быть получены способами, известными в данной области техники. Подходящие способы синтеза этих соединений приведены также в Примерах. Как правило, соединения формулы I могут быть синтезированы согласно одному из описанных ниже путей синтеза.

[0060] Исходные вещества либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы способами, известными в данной области техники. Соединения формулы Ia, где X представляет собой N, могут быть синтезированы, начиная с известного 3-бром-8-хлор-имидазо[1,2-а]пиразина (4) (Lumma, Jr., W.С.; Randall, W.С.; Cresson, E.L.; Huff, J.R.; Hartman, R.D.; Lyon, T.F. J. Med. Chem. 1983, 26, 357-363; Meurer, L.C.; Tolman, R.L.; Chapin, E.W.; Saperstein, R.; Vicario, P.P.; Zrada, M.M.; MacCoss, M. J. Med. Chem. 1992, 35, 3845-3857). В соответствии со Схемой 1, приведенной ниже, 2-амино-3-хлорпиразин (1) может быть подвергнут взаимодействию с 2-бром-1,1-диметокси-этаном (2) с получением 8-хлор-имидазо[1,2-a]пиразина (3), который может быть подвергнут бромированию с получением 3-бром-8-хлор-имидазо[1,2-а]пиразина (4). Соединение 4 может быть подвергнуто взаимодействию с соответствующим амином (HNR¹R²) либо в избытке, либо в присутствии другого основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как этанол или бутанол, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением соединения 5. Соединение 5 затем может быть подвергнуто реакции конденсации с 2-метилсульфанил-4-трибутилстаннанил-пиримидином (6) в присутствии подходящего палладиевого катализатора с получением промежуточного соединения 7.

[0061] В случаях, когда некоторые амины содержат дополнительные функциональные группы, для облегчения синтеза можно использовать подходящие защитные группы (например трет-бутоксикарбонильную группу). При использовании таких защитных групп удаление таких защитных групп с получением соединений по изобретению может быть осуществлено стандартными методами, известными специалистам в области органического синтеза.

Схема 1

1. 48% водн. HBr, дефлегмация

2. NaHCO₃, 2-PrOH

3. Дефлегмация

[0062] Альтернативно, промежуточное соединение 7, используемое в синтезе соединений формулы Ia, может быть получено согласно Схемам 2-4, приведенным ниже. 2-Метилсульфанил-пиримидин-4-карбальдегид (8) может быть подвергнут реакции конденсации с (метоксиметил)трифенилфосфонийхлоридом (реакция Виттига (Wittig)) с получением 4-(2-метокси-винил)-2-метилсульфанил-пиримидина (9). В результате окисления соединения (9) N-бромсукцинимидом в метаноле образуется 4-(1-бром-2,2-диметокси-этил)-2-метилсульфанил-пиримидин (10). В результате реакции конденсации соединения (10) с 2-амино-3-хлорпиразином (1) в водном растворе кислоты и сорастворителе, таком как ацетон, образуется 8-хлор-3-(2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиразин (11). Соединение 11 затем может быть подвергнуто взаимодействию с соответствующим амином (HNR¹R²) либо в избытке, либо в присутствии другого основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как этанол или бутанол, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением промежуточного соединения 7. Промежуточное соединение 7 может быть также получено через этиловые гомологи 9′ и 10′ по Схеме 4, приведенной ниже. Соединение 9′ (этиловый гомолог) может быть получено в результате реакции этил-этинилового эфира (13) с боран-тетрагидрофурановым комплексом с последующим осуществлением катализируемой палладием реакции сочетания с 4-хлор-2-(метилтио)пиримидином (12). Окисление соединения 9′ N-бромсукцинимидом в этаноле приводит к образованию этилового гомолога 10′. Гомолог 10′ может быть превращен в промежуточное соединение 7 таким же способом, как соединение 10.

Схема 2

Схема 3

Схема 4

[0063] Промежуточное соединение 7 может быть превращено в соединения формулы Ia по данному изобретению по Схеме 5, приведенной ниже. После окисления подходящим окислителем, таким как перкислота или Oxone, с получением либо сульфоксида (14, n=1), либо сульфона (14, n=2). Полученный сульфоксид или сульфон 14 может быть превращен в соединения формулы Ia по данному изобретению путем нагревания его с соответствующим амином (HNR³R⁴).

[0064] Соединения формулы Ib по данному изобретению могут быть получены способом, аналогичным способу получения соединений формулы Ia, как показано ниже на Схемах 6-7. Начиная с 6-бром-пиридин-2-карбальдегида (15) вместо пиримидинового аналога 8, может быть получено соответствующее промежуточное соединение 19. Промежуточное соединение 19 затем может быть превращено в соединения формулы Ib по данному изобретению в результате катализируемой палладием реакции с соответствующим амином (HNR³R⁴).

Схема 6

Схема 7

Кристаллические Формы

[0065] Специалистам в данной области понятно, что если соединения по изобретению являются твердыми веществами, то эти соединения и их соли могут существовать в разных кристаллических или полиморфных формах, которые все входят в объем настоящего изобретения и охвачены конкретно указанными формулами.

Примеры

[0066] Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы известными способами. Приведенные ниже примеры и ссылки представлены для лучшего понимания настоящего изобретения. Однако примеры не предназначены для ограничения изобретения, истинный объем которого изложен в прилагаемой формуле изобретения. Названия в примерах присвоены конечным продуктам с использованием AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2 (функция в ISIS Draw, Elsevier/MDL) или AutoNom 2000 TT v4.01.305 (Elsevier/MDL), или функций, доступных в ChemDraw Pro Control 11.0.2 (CambridgeSoft Corp.).

Сокращения, использованные в Примерах:

ATP	аденозин трифосфат
Boc2O	ди-трет-бутилдикарбонат
nBuOH	н-бутанол
CDCl3	хлороформ-d
CD3OD	дейтерированный метанол
CH2Cl2	дихлорметан
CH3CN	ацетонитрил
СН3ОН	метанол
CO2	диоксид углерода
DCM	дихлорметан
DEAD	диэтилазодикарбоксилат
DIPE	диизопропиловый эфир
DIPEA	N,N-диизопропилэтиламин
DMAP	4-(диметиламино)пиридин
DMF	N,N-диметилформамид
DMSO	ди