Твердая молекулярная дисперсия

Твердая молекулярная дисперсия

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, имеющей соотношение от 3:97 до 12:88 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них, в которой фезотеродина гидрофумарат стабилизирован в дисперсии в форме, не соответствующей его кристаллической или аморфной форме.

По сравнению с химической стабильностью промышленного таблетированного препарата на основе ксилита дисперсия по настоящему изобретению имеет сравнимую или улучшенную химическую стабильность компонента, представляющего собой фезотеродина гидрофумарат, в частности за счет минимизирования уровней двух основных продуктов разложения SPM 7605 и SPM7675. Представляется, что дисперсия по настоящему изобретению обеспечивает этот стабилизирующий эффект, поскольку она демонстрирует характеристики твердой молекулярной дисперсии.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к твердой молекулярной дисперсии, имеющей соотношение от 3:97 до 12:88 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них.

Изобретение также относится к грануле или частице, являющейся ядром, покрытой указанной дисперсией, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие покрытые гранулы или частицы.

Изобретение также относится к грануле или частице, являющейся ядром,, покрытой указанной дисперсией, к покрытию такой гранулы или частицы, обеспечивающему модифицированное высвобождение, и к фармацевтической композиции в форме капсулы, содержащей такие гранулы или частицы.

Изобретение также относится к грануле или частице, являющейся ядром, покрытой указанной дисперсией, и к изготовлению фармацевтических таблеток, содержащих такие гранулы или частицы.

Фезотеродин, то есть 2-[(1R)-3-(диизопропиламино)-1-фенилпропил]-4-(гидроксиметил)фенилизобутират, R-(+)-2-(3-(диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфенилизобутират или 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир R-(+)-изомасляной кислоты, имеет следующую химическую структуру:

Фезотеродин и его физиологически приемлемые соли присоединения кислоты раскрыты в WO 99/58478 для применения в качестве антимускариновых агентов, которые полезны для лечения, помимо прочего, недержания мочи.

Фезотеродина гидрофумарат раскрыт в WO 01/35957 A1 и US 6858650 B1 в предпочтительной кристаллической, физиологически совместимой форме соли присоединения кислоты фезотеродина.

Фезотеродин сам по себе ранее был получен только в виде нестабильного масла, что затрудняло приготовление фармацевтической композиции, технологическую обработку и применение.

Фезотеродина гидрофумарат сам по себе является кристаллическим и подходит для приготовления фармацевтической композиции и технологической обработки, но для фармацевтического применения он требует замораживания для поддержания адекватной стабильности при хранении.

В WO 2007/141298 A1 раскрыты фармацевтические композиции, содержащие фезотеродин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый стабилизатор, выбранный из ксилита, сорбита, полидекстрозы, изомальта, декстрозы и их комбинаций. Такие композиции пригодны для изготовления таблеток, и предпочтительные композиции в форме таблетки, которые описаны, включают композиции, содержащие фезотеродина гидрофумарат, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и ксилит, которые продемонстрировали превосходную стабильность при хранении в форме таблеток в условиях окружающей среды в течение 2 лет. Действительно, композиция в форме таблетки, содержащая фезотеродина гидрофумарат, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и ксилит, является лекарственным препаратом, который используется в промышленном масштабе ввиду его приемлемого срока хранения. Промышленный препарат в дозе 4 мг описан в WO 2007/141298 A1 на с.44, Таблица 1, Пример C, и промышленный препарат в дозе 8 мг описан на с.45, Таблица 2, Пример H. Исследования показали, что присутствие стабилизатора, такого как ксилит, является необходимым для достижения фармацевтически приемлемого профиля стабильности.

В WO 2010/043408 описаны микроинкапсулированные композиции на основе фезотеродина, но не раскрыты композиции, содержащие фезотеродин или его соль в комбинации с полимерным связывающим веществом или их твердую молекулярную дисперсию.

Существует потребность в дополнительных стабильных фармацевтически приемлемых композициях, содержащих фезотеродина гидрофумарат. Более конкретно, существует потребность в дополнительной стабильной композиции, содержащей фезотеродина гидрофумарат, которая имеет сравнимую или более высокую стабильность при хранении, чем существующая в настоящее время композиция в форме таблетки на основе ксилита, которая реализуются в промышленных масштабах, и в которой фезотеродина гидрофумарат присутствует в кристаллической форме.

Было обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию, имеющую соотношение от 3:97 до 12:88 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них, в которой фезотеродина гидрофумарат находится в указанной дисперсии в форме, не являющейся кристаллической или аморфной, имеет сравнимую или более высокую стабильность при хранении по сравнению с коммерческой композицией в форме таблетки на основе ксилита, которая описана выше. Без всякой связи с какой-либо теорией, предполагается, что в указанной дисперсии существует твердая молекулярная дисперсия фезотеродина гидрофумарата в простом эфире алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простом эфире гидроксиалкилцеллюлозы, или в сложном эфире любого из них, или в смеси двух или более из них.

В сущности, было обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая твердую молекулярную дисперсию, имеющую соотношение от 3:97 до 12:88 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них, имеет сравнимую или более высокую стабильность при хранении по сравнению с коммерческой композицией в форме таблетки на основе ксилита. Наблюдаемая стабильность присуща непосредственно твердой молекулярной дисперсии, присутствующей в композиции. Это открытие является неожиданным, поскольку неожиданно было обнаружено, что фезотеродина гидрофумарат может быть стабильным в присутствии полимерного связывающего вещества (например HPMC), но при этом в отсутствие стабилизатора, такого как ксилит. Такая фармацевтическая композиция особенно подходит для разработки в форме типа гранула в капсуле с модифицированным высвобождением лекарственного средства для педиатрического применения или для изготовления фармацевтических таблеток.

Термин "твердая дисперсия" относится к группе твердых веществ, содержащих по меньшей два разных компонента, обычно полимерную матрицу и лекарственное средство. Матрица может быть либо кристаллической, либо аморфной. Молекулы лекарственного средства могут быть диспергированы в матрице в виде частиц, состоящих из аморфных молекулярных кластеров, или в виде кристаллов (3D-молекулярная структура высшего порядка) лекарственного средства. Альтернативно, если лекарственное средство диспергировано в матрице на молекулярном уровне, то оно называется "твердая молекулярная дисперсия". В твердой молекулярной дисперсии преобладающее межмолекулярное взаимодействие определяют как взаимодействие между каждой молекулой лекарственного средства и каждой молекулой полимера, даже если молекулы лекарственного средства присутствуют в твердой молекулярной дисперсии в виде (например) молекулярных димеров. Важно то, что каждая молекула лекарственного средства преимущественно взаимодействует со средой, представляющей собой полимерную матрицу. Краткое описание характеристик твердых дисперсионных систем смотри в "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Chiou WL, Riegelman S, Journal of Pharmaceutical Sciences (1971), 60(9), 1281-1302.

Настоящее изобретение относится к твердой молекулярной дисперсии, имеющей соотношение от 3:97 до 12:88 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них.

Более предпочтительно, твердая молекулярная дисперсия имеет соотношение либо примерно 1:9, либо примерно 1:19 масс.% фезотеродина гидрофумарат: простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них.

Наиболее предпочтительно, твердая молекулярная дисперсия состоит по существу из фезотеродина гидрофумарата и простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы, или сложного эфира любого из них, или смеси двух или более из них, в соотношении примерно 1:9 или 1:19 масс.%.

Простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, который используют в качестве компонента дисперсии, классифицируется как полимерное связывающее вещество. Полимерное связывающее вещество определяют как фармацевтически приемлемое вещество, состоящее из полимерного вещества, которое обычно используют для промотирования адгезии лекарственного средства к самому себе или к другому компоненту композиции, например к поверхности инертной гранулы или частицы, являющейся ядром. Типичные полимерные связывающие вещества, используемые в операциях нанесения слоев на лекарственное средство, являются водорастворимыми веществами, что дает возможность наносить смесь лекарственного средства и полимерного связывающего вещества в водном растворе, хотя можно использовать также связывающие вещества, нерастворимые в воде, если это целесообразно.

Полимерное связывающее вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой простой эфир алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простой эфир гидроксиалкилцеллюлозы, или сложный эфир любого из них, или смесь двух или более из них (которые в данном описании упоминаются как "компонент, являющийся простым эфиром целлюлозы") (общую информацию по эфирам целлюлозы смотри в Encyclopaedia of Polymer Science and Technology, John Wiley & Sons, Inc., Vol.5, 507-532, "Cellulose Ethers"(2002)).

Примерами простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы являются гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC, краткое название = гипромеллоза, например Methocel E3 или E5 (товарный знак)), гидроксиэтилметилцеллюлоза (HEMC) и гидроксибутилметилцеллюлоза (HBMC).

Примерами простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы являются гидроксиэтилцеллюлоза (HEC) и гидроксипропилцеллюлоза (HPC).

Примером сложного эфира простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы является гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (HPMCAS) (смотри Pharmaceutical Research, 26(6), 1419-1431 (2009)).

Наиболее предпочтительно, в качестве единственного компонента, представляющего собой простой эфир целлюлозы, используют гидроксипропилметилцеллюлозу (например Methocel E5 LV (товарный знак)).

Твердая дисперсия/твердая молекулярная дисперсия по настоящему изобретению может быть получена путем сначала приготовления раствора фезотеродина гидрофумарата и простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы, или сложного эфира любого из них, или смеси двух или более из них, например только гидроксипропилметилцеллюлозы, в подходящем растворителе, например воде. Этот раствор может быть нанесен на инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами,, и затем покрытые инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами,, могут быть высушены с образованием гранул или частиц/гранул с немедленным высвобождением (IR). Для осуществления процесса нанесения покрытия можно использовать нанесение покрытий в псевдоожиженном слое типа фонтанирующего псевдоожиженного слоя, осуществляемое с помощью вытяжной трубы (например нанесение покрытий в псевдоожиженном слое по технологии Wurster), или нанесение покрытия во вращающемся псевдоожиженном слое (такое как ротационное или тангенциальное гранулирование) (смотри, например, Fukumori, Yoshinobu and Ichikawa, Hideki (2006) 'Fluid Bed Processes for Forming Functional Particles', Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 1:1, 1773-1778). Предпочтительно, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое проводят с использованием установки для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое в конфигурации Wurster.

Такие инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами, предпочтительно состоят из растворимого в воде или набухающего в воде вещества и могут представлять собой такое вещество, которое обычно используют в качестве инертных гранул или частиц, являющихся ядрами, или любое другое фармацевтически приемлемое, растворимое в воде или набухающее в воде вещество, которое может быть переработано в являющиеся ядрами гранулы, частицы или таблетки. Предпочтительно, инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами, представляют собой сферы из сахарозы/крахмала (Sugar Spheres NF (товарный знак)) или кристаллы сахарозы или представляют собой экструдированные и высушенные сферы, состоящие из эксципиентов, таких как микрокристаллическая целлюлоза или лактоза. Предпочтительно, инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами, состоят из микрокристаллической целлюлозы, одной или в комбинации с одним или более сахарами, или состоят из лактозы. Еще более предпочтительно, инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами, состоят только из микрокристаллической целлюлозы или лактозы. Наиболее предпочтительно, инертные гранулы или частицы, являющиеся ядрами, представляют собой сферы из микрокристаллической целлюлозы Celphere (товарный знак компании Asahi Kasei) сорта CP-507 диаметром 500-710 микрон или лактозы, например Pharmatose 110M (товарный знак).

Полученные гранулы или частицы/гранулы с немедленным высвобождением (IR) могут быть покрыты слоем, обеспечивающим модифицированное высвобождение (MR), который обеспечивает приемлемый контроль скорости высвобождения фезотеродина у пациента.

Слой, обеспечивающий модифицированное высвобождение, может представлять собой покрытие, обеспечивающее длительное высвобождение (SR), которое предназначено для того, чтобы высвобождать лекарственное средство с постоянной скоростью. Покрытие, обеспечивающее длительное высвобождение, может представлять собой полимерное покрытие, такое как сложный эфир целлюлозы, простой эфир целлюлозы или акриловый полимер, или смесь любых из них. Предпочтительные покрытия включают этилцеллюлозу, целлюлозы ацетат или целлюлозы ацетат бутират, или смесь любых из них. Покрытие может быть нанесено в виде раствора в органическом растворителе или в виде водной дисперсии или латекса. Покрытие может быть нанесено с использованием установки для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, установки для нанесения покрытий Wurster или ротационной установки для нанесения покрытий. Если желательно, проницаемость покрытия может быть скорректирована путем смешивания 2 или более таких покрывающих веществ. Пористость покрытия может быть подобрана путем добавления предопределенного количества тонкоизмельченного водорастворимого вещества, такого как сахар, соль или водорастворимый полимер (например гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), в раствор или дисперсию используемого мембранообразующего полимера. При всасывании полученной в результате лекарственной формы в водную среду желудочно-кишечного тракта эти водорастворимые добавки вымываются из мембраны, оставляя поры, которые облегчают высвобождение лекарственного средства. Мембранное покрытие может быть также модифицировано добавлением пластификатора, такого как диэтилфталат, полиэтиленгликоль-400, триацетин, триацетина цитрат или пропиленгликоль. Наиболее предпочтительно, покрытие, обеспечивающее длительное высвобождение, содержит этилцеллюлозу (например Ethocel Standard 10 Premium (товарный знак)) в комбинации с гидроксипропилцеллюлозой (например Klucel EF (товарный знак)) в качестве порообразователя.

В предпочтительном воплощении изобретения покрытие, обеспечивающее модифицированное/длительное высвобождение, получают путем, во-первых, приготовления раствора выбранных, обеспечивающих MR/SR компонентов (например этилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы) в подходящем растворителе, например в водном растворе изопропанола, и, во-вторых, нанесения этого раствора на гранулы или частицы/гранулы с IR, используя, например, установку для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, как описано выше (используя, например, установку для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое в конфигурации Wurster), и сушки полученных в результате гранул или частиц/гранул с нанесенным на них покрытием, обеспечивающим MR/SR. Композицию и толщину обеспечивающего MR/SR покрытия можно варьировать в целях достижения желаемого профиля высвобождения лекарственного средства.

Слой, обеспечивающий модифицированное высвобождение, может представлять собой покрытие, обеспечивающее замедленное высвобождение, которое предназначено для того, чтобы при проглатывании лекарственной формы была задержка во времени до начала высвобождения лекарственного средства. Покрытие, обеспечивающее замедленное высвобождение, может представлять собой pH-чувствительный полимер, такой как целлюлозы ацетат фталат, целлюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, или может представлять собой анионный акриловый сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, который доступен от RohmPharma, например EUDRAGIT L-100 (товарный знак), EUDRAGIT L-30 D-55 (товарный знак), EUDRAGIT S-100 (товарный знак) или EUDRAGIT FS 30D (товарный знак), или смесь любых из них. Толщину и композицию покрытия, обеспечивающего замедленное высвобождение, можно корректировать в целях придания желаемых свойств замедленного высвобождения. Как правило, более толстое покрытие является более устойчивым к эрозии и, следовательно, обеспечивает более длительную задержку высвобождения лекарственного средства, равно как и покрытия, которые предназначены для растворения при pH 7.

Типичная толщина покрытия, состоящего из слоев, обеспечивающих IR и MR, используемая для целей настоящего изобретения, следующая:

- IR-слой - 10-100 микрон, предпочтительно 25-30 микрон

- MR-слой - 10-100 микрон, предпочтительно 10-15, 15-20 или 20-25 микрон.

Гранулы или частицы/гранулы с IR или MR согласно изобретению общепринятыми способами могут быть помещены в лекарственные капсулы. Предпочтительно, в целях приготовления фармацевтических препаратов используют желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы.

Альтернативно, полученные гранулы или частицы/гранулы с немедленным высвобождением, могут быть общепринятыми способами сформованы в фармацевтические препараты в форме таблеток.

Твердая дисперсия, твердая молекулярная дисперсия, покрытые ею гранулы или частицы/гранулы с IR/MR и фармацевтические композиции по изобретению можно применять в качестве лекарственных средств. В частности, их можно применять для лечения недержания, предпочтительно недержания мочи. Наиболее предпочтительно, их можно применять для лечения неотложного недержания мочи или смешанного недержания мочи.

Согласно изобретению предложена также твердая молекулярная дисперсия, получаемая путем (а) приготовления раствора фезотеродина гидрофумарата и простого эфира алкилгидроксиалкилцеллюлозы или простого эфира гидроксиалкилцеллюлозы, или сложного эфира любого из них, или смеси двух или более из них, в соотношении от 3:97 до 12:88 масс.% и (б) сушки с образованием указанной дисперсии.

Приведенные ниже Примеры иллюстрируют данное изобретение.

ПРИМЕР 1

Приготовление раствора фезотеродина гидрофумарата и HPMC (гипромеллозы)

Компонент	Количество/единица; (г/кг)
Фезотеродина гидрофумарат	30,069*
Гипромеллоза (Methocel E5 LV)	270,630*
Стерильная вода для орошения (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	3995,000*
(*Количества даны в расчете на сухой готовый продукт без допустимого избытка. Учитывая производственные потери из-за объемов трубопроводов, покрытия контейнеров и т.д., можно вводить 10%-ный избыток количеств покрывающих веществ)

- Установить мешалку с верхним приводом и импеллер.

- Отвесить 90% воды в сосуд подходящего объема.

- Установить скорость мешалки для создания подходящего вихря и постепенно добавлять гипромеллозу в воду и перемешивать в течение по меньшей мере 4 часов, предпочтительно в течение ночи, не допуская вспенивания раствора. Накрыть для предотвращения испарения при перемешивании (убедиться, что после перемешивания нет комков).

- Установить мешалку с верхним приводом и импеллер. Отвесить остальные 10% воды в сосуд подходящего объема и добавить фезотеродина гидрофумарат при перемешивании. Смешивать в течение 10 минут или до полного растворения фезотеродина гидрофумарата. Накрыть для предотвращения испарения при перемешивании.

- Добавить раствор фезотеродина гидрофумарата в раствор гипромеллозы при перемешивании.

- Перемешивать в течение минимум 10 минут или до растворения комков.

- Определить количество жидкости, потерянной вследствие испарения. Возместить потерянную жидкость водой, ополаскивая сосуд, содержащий раствор фезотеродина гидрофумарата.

- Следить за тем, чтобы приготовленный раствор всегда был защищен от солнечного света.

ПРИМЕР 2

Получение твердой молекулярной дисперсии фезотеродина гидрофумарата и HPMC (гипромеллозы) на гранулах микрокристаллической целлюлозы, используя установку для нанесения покрытий Glatt GPCG 1.1 (гранулы с немедленным высвобождением (IR) фезотеродина гидрофумарата)

- Нагреть Glatt GPCG 1.1 в конфигурации 6′′ Wurster до температуры продукта примерно 56°C.

- Быстро загрузить сферы микрокристаллической целлюлозы (500-710 мкм) (Celphere CP-507) (699,301 г/кг - количество в расчете на сухой готовый продукт без допустимого избытка. Учитывая производственные потери из-за объемов трубопроводов, покрытия контейнеров и т.д., можно ввести 10%-ный избыток количества) в псевдоожижающую камеру установки для нанесения покрытий Glatt GPCG 1.

- После псевдоожижения гранул в течение 1 минуты начать распыление.

- Типичные условия нанесения целевого покрытия для Glatt GPCG 1.1:

Воздушный поток: 80 м³/ч (Установить)

Температура воздуха на входе: 80°C (Установить)

Давление распыления: 2,0 бар (210 Па) (Установить)

Максимальная интенсивность распыления: 12 г/мин

Диаметр форсунки: 1,2 мм

Расстояние между газораспределительной пластиной и трубой Wurster: 20 мм

Фильтры: Рукавные (20 мкм меш)

Встряхивание фильтра: 15 с каждые 5 мин

Трубопровод: силиконовый, 0,125 дюйма в.д. (внутренний диаметр)×0,062 дюйма стенка

Насос: Watson Marlow 505Du перисталический

- Начать распыление при примерно 7 г/мин (3,9 об/мин), через 10 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 10 г/мин (5,6 об/мин). Еще через 10 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 12 г/мин (6,9 об/мин).

- Температура продукта во время нанесения покрытия (при/около максимальной интенсивности распыления в установившемся режиме) должна быть приблизительно 50°C.

- Продолжать распыление до тех пор, пока теоретическое количество покрывающего раствора не будет распылено на гранулы.

- Накрыть раствор для предотвращения испарения при нанесении покрытия.

- После нанесения покрытия сушить гранулы, обеспечивая повышение температуры на 2°C, затем отключить подачу воздуха для псевдоожижения и нагрев.

- Гранулы следует просеять через сито 850 мкм для отсеивания агломератов.

ПРИМЕР 3

Получение твердой молекулярной дисперсии фезотеродина гидрофумарата и HPMC (гипромеллозы) на гранулах микрокристаллической целлюлозы, используя установку для нанесения покрытий Glatt GPCG 3.1 (гранулы с немедленным высвобождением (IR) фезотеродина гидрофумарата)

- Нагреть Glatt GPCG 3.1 в конфигурации 6′′ Wurster до температуры продукта примерно 56°C.

- Быстро загрузить сферы микрокристаллической целлюлозы (500-710 мкм) (Celphere CP-507) (699,301 г/кг - количество в расчете на сухой готовый продукт без допустимого избытка. Учитывая производственные потери из-за объемов трубопроводов, покрытия контейнеров и т.д., можно ввести 10%-ный избыток количества) в псевдоожижающую камеру установки для нанесения покрытий Glatt GPCG 3.1.

- Типичные условия нанесения целевого покрытия для Glatt GPCG 3.1:

Воздушный поток: 50 CFM (куб. футов в минуту) (1,415 м³/мин)

Температура воздуха на входе: 75°C (Установить)

Давление распыления: 2,0 бар (210 Па) (Установить)

Максимальная интенсивность распыления: примерно 13,5 г/мин

Точка росы воздуха на входе: 15°C

Диаметр форсунки: 1,2 мм

Расстояние между воздухораспределительной пластиной и трубой Wurster/Расстояние по вертикали до перегородки: 30 мм

Фильтры: Рукавные (20 мкм меш)

Встряхивание фильтров: 15 с каждые 5 мин

Трубопровод: Силиконовый, 0,125 дюйма в.д.×0,062 дюйма стенка

Насос: Перистальтический

- Начать распыление при примерно 8 г/мин, через 10 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 10 г/мин. Еще через 10 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 12 г/мин.

- Через 1 час интенсивность распыления может быть увеличена до примерно 13,5 г/мин, если процесс выглядит стабильным с низкими уровнями агломерации.

- Температура продукта во время нанесения покрытия (при/около максимальной интенсивности распыления в установившемся режиме) должна быть приблизительно 50°C.

- Продолжать распыление до тех пор, пока теоретическое количество покрывающего раствора не будет распылено на гранулы.

- Накрыть раствор для предотвращения испарения при нанесении покрытия.

- После нанесения покрытия сушить гранулы, обеспечивая повышение температуры на 2°C, затем отключить подачу воздуха для псевдоожижения и нагрев.

- Гранулы следует просеять через сито 850 мкм (20 меш) для отсеивания агломератов.

ПРИМЕР 4

Получение 10% (масс/масс, конечной гранулы) гранул с модифицированным высвобождением (MR) фезотеродина гидрофумарата

Компонент	Количество/единица: (г/кг) (Количества даны в расчете на сухой готовый продукт и не включают допустимые избытки)
Гранулы с немедленным высвобождением (IR) фезотеродина гидрофумарата (Пример 2 или Пример 3)	900,000
Этилцеллюлоза (Ethocel Standard 10 Premium)	80,000
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF)	20,000
Изопропиловый спирт (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	1327,474
Стерильная вода для орошения (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	181,019
ИТОГО	1000,000

а) Приготовление раствора для модифицированного высвобождения

- Рассчитать компоненты раствора для MR с 10%-ным избытком (все компоненты за исключением гранул с немедленным высвобождением фезотеродина гидрофумарата).

	Общий раствор - теоретический	Общий раствор - 10%-ный избыток	Раствор этилцеллюлозы	Раствор гидроксипропилцеллюлозы
Этилцеллюлоза	a	A	A
Гидроксипропилцеллюлоза	b	B		B
Изопропиловый спирт	c	C	F-A-G	F-B-G
Вода	d	D	G	G
Сумма	a+b+c+d=e	E	F	F
Половина суммы		E/2=F
Половина воды		D/2=G

- Установить мешалку с верхним приводом и импеллер.

- Отвесить требуемое количество изопропилового спирта и 50% воды в сосуд соответствующего объема.

- Задать скорость мешалки для создания подходящего вихря и постепенно добавлять этилцеллюлозу к воде и перемешивать в течение по меньшей мере 4 часов, не допуская вспенивания смеси.

- Накрыть для предотвращения испарения при перемешивании (убедиться, что после окончания перемешивания отсутствуют куски).

- Установить мешалку с верхним приводом и импеллер.

- Отвесить остальное количество изопропилового спирта и 50% воды в сосуд соответствующего объема.

- Задать скорость мешалки для создания подходящего вихря и постепенно добавлять гидроксипропилцеллюлозу к воде и перемешивать в течение по меньшей мере 4 часов.

- Накрыть для предотвращения испарения при перемешивании.

- Добавить раствор гидроксипропилцеллюлозы к раствору этилцеллюлозы при перемешивании. Перемешивать в течение 10 минут.

- Определить количество жидкости, потерянной вследствие испарения. Возместить потерю жидкости раствором изопропиловый спирт/вода (88:12), омывая сосуд, содержащий гидроксипропилцеллюлозу, и перемешивать в течение 10 мин.

- Накрыть для предотвращения испарения.

(б) Покрытие гранул с IR слоем, обеспечивающим модифицированное высвобождение, используя установку для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое Glatt GPCG 1.1

- Нагреть Glatt GPCG 1.1 в конфигурации 6" Wurster до температуры продукта примерно 40°C.

- Быстро загрузить гранулы с немедленным высвобождением фезотеродина гидрофумарата в псевдоожижающую камеру установки для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое Glatt GPCG 1.1.

- Предварительно нагреть сферы до примерно 46°C.

- Покрыть сферы раствором для модифицированного высвобождения (Стадия (а)) в следующих целевых условиях:

Воздушный поток: 80 м³/ч (Установить)

Температура воздуха на входе: 50°C (Установить)

Давление распыления: 2,0 бар (210 Па) (Установить)

Максимальная интенсивность распыления: 13,5 г/мин

Диаметр форсунки: 1,2 мм

Расстояние между газораспределительной пластиной и трубой Wurster: 20 мм

Фильтры: колпачковые (0,4 мм меш)

Встряхивание фильтров: 15 с каждые 5 мин

Трубопровод: силиконовый, 0,125 дюйма в.д.×0,062 дюйма стенка

Насос: Watson Marlow 505Du перистальтический

- Начать распыление при примерно 9,5 г/мин (приблизительно 6 об/мин), через 5 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 11,5 г/мин (приблизительно 7 об/мин). Еще через 5 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 13,5 г/мин (приблизительно 8 об/мин).

- При необходимости, производительность насоса может быть отрегулирована для достижения требуемой интенсивности распыления.

- Температура продукта во время нанесения покрытия (при/около максимальной интенсивности распыления в установившемся режиме) должна быть приблизительно 39°C.

- Продолжать распыление до тех пор, пока теоретическое количество раствора для модифицированного высвобождения не будет распылено на гранулы.

- Накрыть раствор для предотвращения испарения во время распыления.

- После нанесения покрытия сушить гранулы, обеспечивая повышение температуры на 2°C, затем отключить подачу воздуха для псевдоожижения и нагрев.

- Гранулы следует просеять через сито 1000 мкм (или US Standard 18 меш) для отсеивания агломератов.

(в) Покрытие гранул с IR слоем, обеспечивающим модифицированное высвобождение, используя установку для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое Glatt GPCG 3.1

- Нагреть Glatt GPCG 3.1 в конфигурации 6′′ Wurster до температуры продукта примерно 40°C.

- Быстро загрузить гранулы с немедленным высвобождением фезотеродина гидрофумарата в псевдоожижающую камеру установки для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое Glatt GPCG 3.1.

- Покрыть сферы раствором для модифицированного высвобождения (Стадия (а)) в следующих целевых условиях:

Воздушный поток: 50 CFM (1,415 м³/мин)

Температура воздуха на входе: 50°C (Установить)

Давление распыления: 2,0 бар (210 Па) (Установить)

Максимальная интенсивность распыления: 16 г/мин

Точка росы воздуха на входе: 15°C

Диаметр форсунки: 1,2 мм

Расстояние между газораспределительной пластиной и трубой Wurster/Расстояние по вертикали до перегородки: 30 мм

Фильтры: колпачковые (0,4 мм меш)

Встряхивание фильтров: 15 сек каждые 5 мин

Трубопровод: силиконовый, 0,125 дюйма в.д.×0,062 дюйма стенка

Насос: перистальтический

- Начать распыление при примерно 11,0 г/мин, через 5 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 14,0 г/мин. Еще через 5 минут увеличить интенсивность распыления до примерно 16,0 г/мин.

- Температура продукта во время нанесения покрытия (при/около максимальной интенсивности распыления в установившемся режиме) должна быть приблизительно 39°C.

- Продолжать распыление до тех пор, пока теоретическое количество покрывающего раствора не будет распылено на гранулы.

- Накрыть раствор для предотвращения испарения во время распыления.

- После нанесения покрытия сушить гранулы, обеспечивая повышение температуры на 2°C, затем отключить подачу воздуха для псевдоожижения и нагрев.

- Гранулы следует просеять через сито 1000 мкм (или US Standard 18 меш) для отсеивания агломератов.

ПРИМЕР 5

Получение 15% (масс/масс, конечной гранулы) гранул с модифицированным высвобождением (MR) фезотеродина гидрофумарата

Эти гранулы получают способом, аналогичным способу, описанному в Примере 4, используя следующие компоненты:

Компонент	Количество/единица: (г/кг) (количества даны в расчете на сухой готовый продукт и не включают допустимые избытки)
Гранулы с немедленным высвобождением (IR) фезотеродина гидрофумарата (Пример 2 или Пример 3)	850,000
Этилцеллюлоза (Ethocel Standard 10 Premium)	120,000
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF)	30,000
Изопропиловый спирт (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	1991,11
Стерильная вода для орошения (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	271,529
ИТОГО	1000,000

ПРИМЕР 6

Получение 20% (масс/масс, конечной гранулы) гранул с модифицированным высвобождением (MR) фезотеродина гидрофумарата

Эти гранулы получают способом, аналогичным способу, описанному в Примере 4, используя следующие компоненты:

Компонент	Количество/единица: (г/кг) (количества даны в расчет на сухой готовый продукт и не включают допустимые избытки)
Гранулы с немедленным высвобождением (IR) фезотеродина гидрофумарата (Пример 2 или Пример 3)	800,000
Этилцеллюлоза (Ethocel Standard 10 Premium)	160,000
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF)	40,000
Изопропиловый спирт (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	2654,942
Стерильная вода для орошения (удаляется в процессе производства и не наблюдается в конечном продукте)	362,038
ИТОГО	1000,000

ПРИМЕР 7

Изготовление капсул, содержащих гранулы с модифицированным высвобождением Фезотеродина гидрофумарата

- Загрузить гранулы в подходящий инкапсулятор (например Bosch GKF 400)

- Загрузить подходящие капсулы в инкапсулятор (например желатиновые размера 3)

- Инкапсулировать гранулы, заполняя в каждую капсулу соответствующее количество гранул с MR, используя заполняющий узел инкапсулятора и обеспечивая должное закрытие капсул.

- Очистить или отполировать капсулы, если это целесообразно, используя стандартное полирующее средство.

ПРИМЕР 8

Исследования химической стабильности гранул с 1R, покрытых твердой молекулярной дисперсией фезотеродина гидрофумарата и гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак))

Готовили растворы с соотношениями 90:10, 85:15 и 80:20 масс.% гидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак): фезотеродина гидрофумарат (эквивалентные соотношениям 1:9, 1:5,7 и 1:4 масс.% фезотеродина гидрофумаратхидроксипропилметилцеллюлоза Methocel E5 LV (товарный знак) соответственно) и наносили их на гранулы микрокристаллической целлюлозы (MCC) в количествах приблизительно 3,0, 3,6 и 4,2% масс.% (в расчете на конечную гранулу с IR), как описано ниже.

Приготовление растворов и условия процесса нанесения покрытия

Все растворы готовили аналогичным образом по методике приготовления растворов, способом, аналогичным способу, описанному в Примере 1. Раствор гидроксипропилметилцеллюлозы Methocel E5 LV (товарный