Комплекс ipp в качестве маркера лечения эрлотинибом

Комплекс ipp в качестве маркера лечения эрлотинибом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к биомаркерам, которые являются прогностическими для клинической эффективности лечения эрлотиниба гидрохлоридом у больных раком.

Целый ряд злокачественных опухолей человека ассоциирован с аберрантной экспрессией или сверхэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). С EGFR связываются эпидермальный фактор роста (EGF от англ. epidermal growth factor), трансформирующий фактор роста-α (TGF-α от англ. transforming growth factor-α), а также ряд других лигандов, стимулируя автофосфорилирование внутриклеточных тирозинкиназных доменов рецептора. В результате активируются различные внутриклеточные сигнальные пути, и эти последующие события приводят к пролиферации опухолевых клеток in vitro. Предполагается, что стимуляция опухолевых клеток через EGFR может быть важной как для роста опухоли, так и для выживания опухоли в in vivo.

Первые клинические данные с Тарцева®, ингибитором тирозинкиназы EGFR, показывают, что данное соединение является безопасным и хорошо переносится в дозах, обеспечивающих целевую эффективную концентрацию (как показывают доклинические данные). Исследования клинической фазы I и II у пациентов с прогрессирующим заболеванием показали, что Тарцева® обладает перспективной клинической активностью на ряде эпителиальных опухолей. Действительно, препарат Тарцева®, как было показано, способен индуцировать долговременную частичную ремиссию у получавших ранее лечение пациентов с раком головы и шеи, а также НМРЛ (немелкоклеточным раком легкого) в такой же степени, как и стандартная химиотерапия второй линии, но при этом преимущества данного препарата заключаются в лучшем профиле безопасности, по сравнению с химиотерапией, и в большем удобстве применения (таблетка вместо внутривенного [в.в.] введения). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (BR.21) показало, что агент Тарцева® ,в отдельности значительно продлевает и улучшает выживаемость больных НМРЛ, для которых стандартная терапия для поздней стадии заболевания оказалась не эффективной.

Тарцева^® (эрлотиниба гидрохлорид) представляет собой небольшое химическое вещество; этот агент представляет собой активный при пероральном введении сильнодействующий ингибитор тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI).

Иресса™ (гефитиниб) представляет собой небольшое химическое вещество, этот агент представляет собой активный при пероральном введении ингибитор тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI).

Рак легких является основной причиной онкологической смертности в Северной Америке и Европе. В Соединенных Штатах число смертей на фоне рака легких превышает число смертей, обусловленных вследствие второй (рак толстой кишки), третьей (рак груди), и четвертой (рака простата) ведущих причин смерти от рака, вместе взятых. Примерно 75%-80% всех случаев рака легких представляет собой НМРЛ, при этом примерно у 40% пациентов опухоль является местнораспространенной и/или неоперабельной. Эта группа обычно включает в себя пациентов с массивными поражениями на стадии IIIA и IIIB, за исключением злокачественных плевральных выпотов.

По грубым оценкам, заболеваемость раком легких в Европейском Союзе составляет 52,5, смертность составляет 48,7 случаев/100000/год. Среди мужчин эти показатели составляют 79,3 и 78,3, а среди женщин - 21,6 и 20,5, соответственно. На НМРЛ приходится 80% всех случаев рака легких. Около 90% смертности от рака легких среди мужчин и 80% среди женщин, связано с курением.

В США по данным Американского общества рака в 2004 году насчитывалось около 173800 новых случаев рака легкого (93100 у мужчин и 80700 женщин) и на их долю приходится около 13% всех новых случаев рака. Большинство пациентов умирают вследствие заболевания в течение двух лет после постановки диагноза. Для многих пациентов с НМРЛ, успешное лечение остается недостижимым. Прогрессирующие опухоли часто не поддаются хирургии, и они могут также быть устойчивыми к переносимым дозам лучевой терапии и химиотерапии. В рандомизированных исследованиях в настоящее время наиболее активная комбинированная химиотерапия достигает уровня ответа примерно от 30% до 40%, а однолетняя выживаемость составляет от 35% до 40%. Это действительно является прогрессом, по сравнению с 10% однолетней выживаемостью только при поддерживающей терапии (Shepherd, 1999).

До недавнего времени возможности для лечения пациентов после рецидива ограничивались лучшей поддерживающей терапией или временным облегчением. Недавнее исследование по сравнению доцетаксела (Таксотер) с лучшей поддерживающей терапией показало, что у пациентов с НМРЛ может наблюдаться благоприятный эффект от химиотерапии второй линии, после того как химиотерапия первой линии на основании цисплатина, оказалась неэффективной. Пациенты всех возрастов со статусом 0, 1 или 2 по шкале ECOG продемонстрировали улучшение выживаемости с доцетакселом, как и пациенты, трудно поддающиеся лечению с помощью препаратов платины. Пациенты, у которых не наблюдалось положительного результата на терапию, включали пациентов с потерей веса на 10%, с высоким уровнем лактатдегидрогеназы, поражением многих органов или с поражением печени. Кроме того, положительный эффект монотерапии доцетакселом не выходил за пределы режима терапии второй линии. Пациенты, получавшие доцетаксел в качестве терапии третьей или более линии, не демонстрировали увеличения срока выживаемости. Монотерапия доцетакселом стала стандартом терапии второй линии для лечения НМРЛ. В другом недавно проведенном рандомизированном испытании III фазы для препаратов для терапии НМРЛ второй линии сравнивали пеметрексед (Alimta®) и доцетаксел. Лечение с помощью пеметрекседа привело к клинически эквивалентной эффективности, но со значительно меньшим количеством побочных эффектов, по сравнению с доцетакселом.

Уже давно признано, что существует необходимость в разработке способов индивидуализации лечения рака. С развитием направленных (целевых) способов лечения рака, существует особый интерес к методологиям, которые могли бы обеспечить молекулярный профиль опухоли-мишени (то есть такой профиль, который был бы прогностическим для клинического эффекта). Принцип определения профиля экспрессии генов в опухоли уже проверен на основании молекулярной классификации типов опухолей, которая не очевидна на основании наблюдаемых результатов морфологических и иммуногистохимических тестов. С помощью определения профиля экспрессии генов можно различить две отдельные нозологические формы с различными прогнозами, которые на основании существующей классификации объединены в одну группу диффузной В-клеточной лимфомы.

Было показано, что пациенты с НМРЛ, несущие мутацию, приводящую к активации EGFR в опухоли, особенно успешно реагируют на лечение ингибиторами тирозинкиназы, такими как эрлотиниб и гефитиниб (Paz-Ares et al. 2010). В то время как гефитиниб, по-видимому, не приводит к какому-либо клинически благоприятному эффекту у неселектированной популяции пациентов (Thatcher et al. Lancet 2005), эрлотиниб проявляет такой эффект (Shepherd et al. NEJM 2005; Cappuzzo et al. 2010). Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение экспрессионных маркеров, которые являются прогностическими для клинического эффекта эрлотиниба гидрохлорида в лечении онкологических больных, и не являются прогностическими факторами клинической эффективности терапии гефитинибом у больных раком.

Экстраклеточный матрикс (ЭКМ) обеспечивает структурную основу для формирования тканей и органов. ЭКМ связывается с молекулами, прилипающими к субстрату, на поверхности клетки и влияет на различные внутриклеточные сигнальные пути, которые регулируют выживание, пролиферацию, полярность и дифференцировку. Важным семейством молекул адгезии, связывающихся с ЭКМ, являются интегрины. Интегрины включают альфа- и бета-субъединицы и состоят из больших экстраклеточных доменов и относительно небольших цитоплазматических доменов. Связывание лиганда активирует сигнальные каскады, которые приводят к сборке мультибелкового комплекса, в области адгезии клеток с ЭКМ. Эти события оказывают два важных эффекта на клетки: они налаживают связь между ЭКМ и актиновым цитоскелетом, и они изменяют потоки многих внутриклеточных сигнальных путей. Тремя белками, функционирующими как важные регуляторы опосредованной интегрином передачи сигналов, являются ILK (Integrin Linked Kinase, связанная с интегрином киназа) и адаптерные белки PINCH (Particularly Interesting Cys-His-rich Protein, особенно интересный Cys-His-богатый белок) и Parv (Parvin, парвин), среди которых ILK является основным регулятором опосредованного интегрином сигналинга. Эти молекулы образуют гетеротримерный комплекс, который известен как комплекс IPP. Основной функцией ILK является соединение интегринов с цитоскелетом. ILK связывается с PINCH через свой N-концевой домен, и связывается с альфа-парвин через С-концевой домен, в результате чего образуется тройной комплекс PINCH-ILK-альфа-парвин (комплекс IPP). Комплекс IPP функционирует и как адаптер между интегринами и актиновым цитоскелетом, и как центр, регулирующий несколько сигнальных путей.

Линии НМРЛ, содержащие EGFR дикого типа, проявляют более высокую чувствительность к эрлотиниба гидрохлориду перед ЭМП (Thomson et al. (2005)). Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) представляет собой фенотипическое преобразование биологических клеток, характеризующееся потерей клеточной адгезии, репрессией Е-кадгерина и повышенной подвижностью клетки. Предполагается, что ЭМП запускают несколько онкогенных путей (например, пептидные факторы роста, интегрин и т.д.). ЭМП является характерной особенностью клеток, претерпевающих пролиферацию, и, как предполагается, он играет значительную роль в прогрессировании опухоли и метастазах. Повышенная экспрессия интегрин-связанной киназы ассоциирована с более коротким периодом выживаемости при немелкоклеточном раке легкого (Takanami et al. (2005)).

Исследование MERIT представляет собой нерандомизированное, открытое испытание, направленное на идентификацию эффективных маркеров для терапии пациентов с немелкоклеточным раком легких с помощью Тарцевы во второй линии.

Термин «биомаркер» обозначает вещество, применяемое в качестве показателя биологического состояния, т.е. биологических процессов или фармакологического ответа на терапевтическое взаимодействие. Биомаркер служит признаком изменения экспрессии или состояния белка, которое коррелирует с риском развития или прогрессированием заболевания или с восприимчивостью заболевания к конкретному лечению.

Термин «маркерный ген» обозначает ген, который применяют для проверки успешного встраивания участка ДНК в организм хозяина.

Экспрессия гена представляет собой процесс, при котором информация от гена используется для синтеза функционального продукта гена, например, белка. Термин «уровень экспрессии» обозначает уровень, на котором конкретный ген экспрессируется в клетке, в ткани или в организме. Термин «уровень экспрессии» в отношении белка отражает количество конкретного белка в клетке в определенный момент времени.

«Химическая протеомика» представляет собой подход с использованием аффинной хроматографии на основе масс-спектрометрии, в котором используются малые молекулы, иммобилизованные в качестве «приманки», для захвата и выявления взаимодействующих белковых комплексов из всего протеома. Этот подход можно применять как для ингибиторов киназ, например, для изучения их действия, так и для идентификации мишеней природных продуктов.

Термин «уровень активации» отражает способность конкретного белка быть активным в клетке в определенный момент времени. Примером являются киназы, которые фосфорилируются в определенном сайте для того, чтобы они могли модифицировать свой субстрат.

Термин «репрезентативные/типичные значения уровня экспрессии комплекса IPP в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не произвело благоприятного клинического эффекта» относится к оценке среднего уровня экспрессии маркерного гена в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не произвело благоприятного клинического эффекта. Благоприятный клинический эффект определяют как наличие объективного ответа или стабилизацию заболевания в течение ≥12 недель.

В конкретном варианте реализации уровень экспрессии маркерного гена определяют с помощью микрочиповой технологии или других технологий, которые позволяют оценить уровни экспрессии РНК, такой как количественная ПЦР, или любым способом, выявляющим уровень экспрессии соответствующих белков, например иммуногистохимического анализа (ИГХ). Конструирование и применение генных чипов хорошо известны в данной области техники. См. патенты США №5202231; 5445934; 5525464; 5695940; 5744305; 5795716 и 1 5800992. См. также, Johnston, М. Curr. Biol. 8: R171-174 (1998); Iyer VR et al., Science 283:83-87 (1999). Как известно, уровень экспрессии гена можно определить другими способами, которые известны специалистам в данной области, такими как, например, Нозерн-блот-анализ, ОТ-ПЦР, количественная ПЦР в реальном времени, удлинение праймера, защита от РНКазы, определения профиля экспрессии РНК.

Маркерный ген согласно настоящему изобретению может быть объединен с другими биомаркерами в набор биомаркеров, в частности с биомаркерами EGFR. Наборы биомаркеров могут быть составлены из любого сочетания прогностических биомаркеров для прогнозирования влияния терапии эрлотиниба гидрохлоридом на больных раком. Биомаркеры и наборы биомаркеров, описанные в настоящей заявке, можно применять, например, для прогнозирования реакции пациента, страдающего раком, на терапевтическое вмешательство с помощью эрлотиниба гидрохлорида.

Термин «ген», используемый в настоящей заявке, включает варианты гена. Термин «вариант» относится к нуклеотидным последовательностям, которые, по существу аналогичны нуклеотидным последовательностям, для которых даны номера доступа в базе GenBank. Термин «по существу аналогичны» хорошо понятен специалисту в данной области. В частности, вариант гена может представлять собой аллель, в которой содержатся нуклеотидные замены, по сравнению с нуклеотидной последовательностью наиболее распространенной аллели в популяции человека. Предпочтительно, такие по существу аналогичные нуклеотидные последовательности имеют сходство по последовательности с наиболее распространенной аллелью по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%. Термин «варианты» также относится к сплайсированным вариантам.

Методики для обнаружения и количественной оценки экспрессии генов, описанных в настоящем изобретении, включают, но не ограничены перечисленными, Нозерн-блот-анализ, ОТ-ПЦР, количественную ПЦР в реальном времени, удлинение праймеров, защиту от РНКазы, определение профиля экспрессии РНК и связанные с ними методы. Эти методы хорошо известны специалистам в данной области, см., например, Sambrook J et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, 2000).

Методы для выявления экспрессии белков соответствующих генов, описанных в настоящем изобретении, включают, без ограничений, иммуногистохимический анализ (ИГХ).

Биомаркеры согласно настоящему изобретению направлены на индивидуализированную терапию для пациентов с раком, в частности, для пациентов с не поддающимся лечению НМРЛ. Такая индивидуализированная терапия позволит лечащему врачу выбрать наиболее подходящий агент из существующих препаратов для лечения рака, в частности НМРЛ. Преимуществами индивидуализированной терапии для каждого будущего пациента являются: увеличение числа ответов/количества пациентов с благоприятным ответом и снижение риска побочных эффектов вследствие неэффективного лечения.

Следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена для описания конкретных вариантов осуществления и не является ограничивающей. Кроме того, хотя на практике или при тестировании настоящего изобретения можно применять любые способы, устройства и материалы, подобные или эквивалентные таковым, описанным в настоящей заявке, описанные ниже способы, устройства и материалы являются предпочтительными.

В настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что реакцию больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом можно предсказать путем определения уровней активации белков ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности, по отдельности или в каждых комбинации отдельных белков в образце опухоли пациента. Кроме того, различия в клинических результатах можно отнести к различиям профилей взаимодействия белков для эрлотиниба и гефитиниба, определенные с помощью химической протеомики.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции пациента, больного раком, на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня экспрессии одного, двух или трех генов, выбранных из группы, включающей гены ILK, альфа-парвина и PINCH, в образце опухоли пациента и сравнение уровня экспрессии генов ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности или по отдельности со значением типичного уровня экспрессии генов ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности или по отдельности в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень экспрессии генов ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности или по отдельности в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции пациента, больного раком, на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня экспрессии генов ILK, альфа-парвина и PINCH в образце опухоли пациента и сравнение уровня экспрессии генов ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности со значением типичного уровня экспрессии генов ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень экспрессии генов ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу in vitro прогнозирования реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня экспрессии генов ILK и альфа-парвина в образце опухоли пациента и сравнение уровня экспрессии генов ILK и альфа-парвина в совокупности со значением типичного уровня экспрессии генов ILK и альфа-парвина в совокупности в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень экспрессии генов ILK и альфа-парвина в совокупности в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня экспрессии генов альфа-парвина и PINCH в образце опухоли пациента и сравнение уровня экспрессии генов альфа-парвина и PINCH в совокупности со значением типичного уровня экспрессии генов альфа-парвина и PINCH в совокупности в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень экспрессии генов альфа-парвина и PINCH в совокупности в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня экспрессии гена ILK в образце опухоли пациента и сравнение уровня экспрессии гена ILK со значением типичного уровня экспрессии гена ILK в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень экспрессии гена ILK в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня экспрессии гена PINCH в образце опухоли пациента и сравнение уровня экспрессии гена PINCH со значением типичного уровня экспрессии гена PINCH в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень экспрессии гена PINCH в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня экспрессии гена альфа-парвина в образце опухоли пациента и сравнение уровня экспрессии гена альфа-парвина со значением типичного уровня экспрессии гена альфа-парвина в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень экспрессии гена альфа-парвина в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу, как описано в настоящей заявке, в котором уровень экспрессии определяют с помощью технологии микрочипов

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу in vitro прогнозирования реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня активации одного, двух или трех белков, выбранных из группы, включающей белки ILK, альфа-парвин и PINCH, в образце опухоли пациента и сравнение уровня активации белков ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности или в отдельности со значением типичного уровня активации белков ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности или в отдельности в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень активации белков ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности или в отдельности в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня активации одного, двух или трех белков, выбранных из группы, включающей белки ILK, альфа-парвин и PINCH, в образце опухоли пациента и сравнение уровня активации белков ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности со значением типичного уровня активации белков ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень активации белков ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня активации белка ILK в образце опухоли пациента и сравнение уровня активации белка ILK со значением типичного уровня активации белка ILK в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень активации белка ILK в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня активации белка PINCH в образце опухоли пациента и сравнение уровня активации белка PINCH со значением типичного уровня активации белка PINCH в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень активации белка PINCH в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня активации белков ILK и PINCH в образце опухоли пациента и сравнение уровня активации белка белков ILK и PINCH в совокупности со значением типичного уровня активации белков ILK и PINCH в совокупности в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень активации белков ILK и PINCH в совокупности в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня активации белков ILK и альфа-парвина в образце опухоли пациента и сравнение уровня активации белка белков ILK и альфа-парвина в совокупности со значением типичного уровня активации белков ILK и альфа-парвина в совокупности в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень активации ILK и альфа-парвина в совокупности в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня активации белка альфа-парвина в образце опухоли пациента и сравнение уровня активации белка альфа-парвина со значением типичного уровня активации белка альфа-парвина в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом более низкий уровень активации белка альфа-парвина в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение приведет к благоприятному клиническому эффекту у такого пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу прогнозирования in vitro реакции больного раком на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающему:

определение уровня фосфорилирования белка ILK в образце опухоли пациента и сравнение уровня фосфорилирования белка ILK со значением типичного уровня фосфорилирования белка ILK в опухолях популяции пациентов, у которых лечение не привело к благоприятному клиническому эффекту, при этом отличающийся уровень фосфорилирования белка ILK в образце опухоли пациента указывает на то, что лечение будет оказывать благоприятный клинический эффект на пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу выбора лечения рака у пациента, являющегося человеком, способу включающему:

I) определение уровня экспрессии одного, двух или трех генов, выбранных из группы, включающей гены ILK, альфа-парвин и PINCH, в образце опухоли пациента,

II) сравнение уровня экспрессии одного, двух или трех генов, выбранных из группы, включающей гены ILK, альфа-парвин и PINCH, со значением, характеризующим уровень экспрессии одного, двух или трех генов, выбранных из группы, включающей гены ILK, альфа-парвин и PINCH в опухолях популяции пациентов, на которых лечение не оказывает благоприятного клинического эффекта,

III) при этом более низкий уровень экспрессии одного, двух или трех генов, выбранных из группы, включающей гены ILK, альфа-парвин и PINCH, в образце опухоли пациента указывает на то, что такой пациент получит благоприятный клинический эффект от лечения эрлотиниба гидрохлоридом, и

IV) выбор лечения эрлотиниба гидрохлоридом в качестве терапии рака для пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу лечения рака у пациента, включающий введение эффективного количества эрлотиниба гидрохлорида пациенту, при условии, что уровень экспрессии одного, двух или трех генов, выбранных из группы, включающей гены ILK, альфа-парвин и PINCH, в образце опухоли пациента ниже, чем уровень экспрессии одного, двух или трех генов, выбранных из группы, включающей гены ILK, альфа-парвин и PINCH, в опухолях популяции пациентов, не получающих благоприятного клинического эффекта от лечения эрлотинибом гидрохлорида.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу выбора лечения рака у пациента, являющегося человеком, способу включающему:

I) определение уровня активации одного, двух или трех белков, выбранных из группы, включающей белки ILK, альфа-парвин и PINCH, в образце опухоли пациента,

II) сравнение уровня активации одного, двух или трех белков, выбранных из группы, включающей белки ILK, альфа-парвин и PINCH, со значением, типичным для уровня активации одного, двух или трех белков, выбранных из группы, включающей белки ILK, альфа-парвин и PINCH, в опухолях популяции пациентов, на которых лечение не приводит к благоприятному клиническому эффекту,

III) при этом более низкий уровень активации одного, двух или трех белков, выбранных из группы, включающей белки ILK, альфа-парвин и PINCH, в образце опухоли пациента указывает на то, что такой пациент получит благоприятный клинический эффект от лечения эрлотиниба гидрохлоридом, и

IV) выбор лечения эрлотиниба гидрохлоридом в качестве терапии рака для пациента.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу лечения рака у пациента, включающий введение эффективного количества эрлотиниба гидрохлорида пациенту, при условии, что уровень активации одного, двух или трех белков, выбранных из группы, включающей белки ILK, альфа-парвин и PINCH, в образце опухоли пациента ниже, чем уровень активации одного, двух или трех белков, выбранных из группы, включающей белки ILK, альфа-парвин и PINCH, в опухолях популяции пациентов, не получающих благоприятного клинического эффекта от лечения эрлотинибом гидрохлорида.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу, как описано в настоящей заявке, относящегося к ILK, альфа-парвину и PINCH в совокупности.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу, как описано в настоящей заявке, относящегося к ILK и PINCH в совокупности.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу, как описано в настоящей заявке, относящемуся к альфа-парвину и PINCH в совокупности.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу, как описано в настоящей заявке, относящемуся к ILK и альфа-парвину в совокупности.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу, как описано в настоящей заявке, относящемуся к ILK.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу, как описано в настоящей заявке, относящемуся к альфа-парвину.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу, как описано в настоящей заявке, относящемуся к PINCH.

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу, как описано в настоящей заявке, в котором рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

Один из объектов настоящего изобретения относится к способу, как описано в настоящей заявке, в котором рак пациент не реагирует на лечение гефитинибом.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению одного, двух или трех генов, выбранных из группы, включающей гены ILK, альфа-парвин и PINCH, для прогнозирования реакции пациента, больного раком, на лечение эрлотиниба гидрохлоридом.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению генов ILK, альфа-парвина и PINCH для прогнозирования реакции пациента, больного раком, на лечение эрлотиниба гидрохлоридом.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению генов альфа-парвина и PINCH для прогнозирования реакции пациента, больного раком, на лечение эрлотиниба гидрохлоридом.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению генов ILK и PINCH для прогнозирования реакции пациента, больного раком, на лечение эрлотиниба гидрохлоридом.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению генов ILK и альфа-парвина для прогнозирования реакции пациента, больного раком, на лечение эрлотиниба гидрохлоридом.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению эрлотиниба гидрохлорида для лечения рака, в котором

I) оценивают активацию уровня одного, двух или трех белков, выбранных из группы, включающей белки ILK, альфа-парвин и PINCH, образце опухоли пациента,

II) сравнивают уровень экспрессии генов ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности или в отдельности со значением, типичным для уровней экспрессии генов ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности или в отдельности в опухолях популяции больных, не получающих благоприятного эффекта от лечения, и

III) вводят эрлотиниба гидрохлорид пациенту, имеющему более низкий уровень экспрессии генов ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности или в отдельности.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению эрлотиниба гидрохлорида для лечения рака, которое связано с уровнем активации белков ILK, альфа-парвина и PINCH в совокупности.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению эрлотиниба гидрохлорида для лечения рака, которое связано с уровнем активации белка ILK.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению эрлотиниба гидрохлорида для лечения рака, которое связано с уровнем активации белка альфа-парвина.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению эрлотиниба гидрохлорида для лечения рака, которое связано с уровнем активации белка PINCH.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению эрлотиниба гидрохлорида для лечения рака, которое связано с уровнем активации белков ILK и альфа-парвина.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению эрлотиниба гидрохлорида для лечения рака, которое связано с уровнем активации белков ILK и PINCH.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению эрлотиниба гидрохлорида для лечения рака, которое связано с уровнем активации белков альфа-парвина и PINCH.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению, как описано в настоящей заявке, относящемуся к ILK.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению, как описано в настоящей заявке, относящемуся к альфа-парвину.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению, как описано в настоящей заявке, относящемуся к PINCH.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению, как описано в настоящей заявке, где рак представляет собой рак НМРЛ.

Один из объектов настоящего изобретения относится к применению, как описано в настоящей заявке, где рак пациент не отвечает на лечение гефитинибом.

Один из объектов настоящего изобретения относится к набору для выявления уровня экспрессии одного, двух или трех генов, выбранных из группы, включающей гены ILK, альфа-парвина и PINCH, набору, включающему I) соединение, способное специфично детектировать уровни экспрессии одного, двух или трех генов, выбранных из группы, включающей гены ILK, альфа-парвин и PINCH, и II) инструкции по применению указанного набора для прогнозирования восприимчивости пациента, страдающего от раком, к лечение эрлотиниба гидрохлорид, при этом снижение уровня экспрессии одного, двух или трех генов, выбранных из группы, включающей гены ILK, альфа-парвин и PINCH, по сравнению с эталонным образцом, указывает на то, что пациент может получить благоприятный клинический эффект от лечения с эрлотиниба гидрохлоридом.

Один из объектов настоящего изобретения относится к набору, как описано в настоящей заявке, относящемуся к ILK.

Один из объектов настоящего изобретения относится к набору, как описано в настоящей заявке, относящемуся к альфа-пар