Применение обратных агонистов или антагонистов рецептора грелина для лечения расстройств сна

Применение обратных агонистов или антагонистов рецептора грелина для лечения расстройств сна

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются обратными агонистами/антагонистами рецептора грелина, полезными для лечения расстройств сна. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Бессонницей, самым распространенным расстройством сна, страдает приблизительно 50-70 миллионов взрослых американцев. Она характеризуется трудностью засыпания, частым пробуждением ночью, пробуждением слишком рано и неспособностью опять заснуть или пробуждением, не чувствуя себя отдохнувшим.

Раньше для лечения бессонницы обычно использовали депрессанты центральной нервной системы (ЦНС), такие как барбитураты. Эти соединения обычно имеют длительный срок полувыведения и имеют общеизвестный спектр побочных эффектов, включая летаргию, спутанное сознание, депрессию и похмельный синдром на следующий день. Кроме того, постоянное применение ассоциируется с высоким потенциалом развития пристрастия, включающего как физическую, так и психологическую зависимость. Способы лечения отошли от барбитуратов, и им на смену пришли другие депрессанты ЦНС бензодиазепинового класса седативных снотворных агентов. Этот класс соединений оказывает успокоительное действие, которое приводит к подобному сну состоянию у пациентов и животных, причем предел их безопасности выше, чем у предшествующих снотворных. Однако многие бензодиазепины обладают побочными эффектами, которые ограничивают их применимость для некоторой части пациентов. Эти проблемы включают синергию с другими депрессантами ЦНС (особенно алкоголем), развитию толерантности после повторных приемов, возобновление бессонницы после прекращения приема, синдром похмелья на следующий день и нарушение психомоторной деятельности и памяти. В современных способах лечения бессонницы используются небензодиазепиновые соединения. Ambien (золпидем), Sonata (залеплон) являются примерами разрешенных для применения лекарственных продуктов. В данной области существует потребность в безопасных и терапевтически эффективных небензодиазепиновых агентах для лечения расстройств сна.

Синдром ночной еды (NES) обычно ассоциируется с недостаточным потреблением пищи в первой половине дня, вечерней гиперфагией и затем бессонницей, а также пробуждениями (смотри, например, Vander Wal, Jillon S., Clinical Psychology Review (2012) 32(1), 49-59). Несмотря на то, что знания о NES расширилось, он все еще не изучен и, что более важно, продолжающиеся исследования подходов к лечению остаются безуспешными.

Настоящее изобретение относится к применению обратных агонистов или антагонистов рецептора грелина для лечения расстройств сна.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам лечения расстройств сна у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества обратного агониста или антагониста рецептора грелина.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения расстройств сна у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество обратного агониста или антагониста рецептора грелина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 представляет собой графическую иллюстрацию эффектов соединения Примера 1 по снижению локомоторной активности у самцов крыс Wistar Han через 35-65 минут после введения дозы через пероральный зонд.

Фиг. 2 представляет собой графическую иллюстрацию эффектов сонливости соединения Примера 1 у людей.

Фиг. 3 является примером индивидуальной картины активности животного после введения один раз в сутки (QD) соединения Примера 1 или носителя.

Фиг. 4 является примером индивидуальной картины приема пищи животного после введения один раз в сутки (QD) соединения Примера 1 или носителя.

Фиг. 5 иллюстрирует изменение продолжительности сна в пределах 3 часов после вечернего введения соединения Примера 1.

Фиг. 6 иллюстрирует изменение приема пищи в пределах 3 часов после вечернего введения соединения Примера 1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения первичной бессонницы у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества обратного агониста или антагониста рецептора грелина.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения чрезмерной сонливости в дневное время у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества обратного агониста или антагониста рецептора грелина. Способы по настоящему изобретению включают лечение чрезмерной сонливости в дневное время у пациентов с диагнозом синдром Прадера-Вилли.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения NES у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества обратного агониста или антагониста рецептора грелина.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения первичной бессонницы у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество обратного агониста или антагониста рецептора грелина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения чрезмерной сонливости в дневное время у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество обратного агониста или антагониста рецептора грелина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Способы по настоящему изобретению включают лечение чрезмерной сонливости в дневное время у пациентов с диагнозом синдром Прадера-Вилли.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения NES у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество обратного агониста или антагониста рецептора грелина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств сна у пациентов, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (R)-2-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-1-(2-(5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения первичной бессонницы у пациентов, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (R)-2-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-1-(2-(5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения чрезмерной сонливости в дневное время у пациентов, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (R)-2-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-1-(2-(5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли. Способы по настоящему изобретению включают лечение чрезмерной сонливости в дневное время у пациентов с диагнозом синдром Прадера-Вилли.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения NES у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (R)-2-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-1-(2-(5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения расстройств сна у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество (R)-2-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-1-(2-(5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения первичной бессонницы у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество (R)-2-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-1-(2-(5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения чрезмерной сонливости в дневное время у пациентов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество (R)-2-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-1-(2-(5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Способы по настоящему изобретению включают лечение чрезмерной сонливости в дневное время у пациентов с диагнозом синдром Прадера-Вилли.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам лечения NES у пациентов включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество (R)-2-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-1-(2-(5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)этанона или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

В другом воплощении настоящего изобретения также предложены:

применение обратного агониста или антагониста рецептора грелина, как описано в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства сна, в частности первичной бессонницы, чрезмерной сонливости в дневное время или NES;

обратный агонист или антагонист рецептора грелина, как описано в данном документе, для применения в качестве лекарственного средства;

обратный агонист или антагонист рецептора грелина, как описано в данном документе, для применения в лечении расстройства сна, в частности первичной бессонницы, чрезмерной сонливости в дневное время или NES;

фармацевтическая композиция, содержащая обратный агонист или антагонист рецептора грелина, как описано в данном документе, и фармацевтически приемлемый эксципиент; и

фармацевтическая композиция для лечения расстройства сна, в частности первичной бессонницы, чрезмерной сонливости в дневное время или NES, содержащая обратный агонист или антагонист рецептора грелина, как описано в данном документе;

в частности где обратный агонист или антагонист рецептора грелина может представлять собой (R)-2-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-1-(2-(5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)этанон или его фармацевтически приемлемую соль.

(R)-2-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-1-(2-(5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)этанон или его фармацевтически приемлемая соль может упоминаться в данном документе просто как соединение Примера 1.

В другом воплощении настоящего изобретения также предложен любой способ, рассматриваемый в данном документе, при котором обратный агонист или антагонист рецептора грелина, в частности (R)-2-(2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-1-(2-(5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)этанон или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в комбинации с другим фармакологически активным агентом.

В другом воплощении обратный агонист или антагонист рецептора грелина, в частности соединение Примера 1, можно использовать в комбинации с другими фармакологически активными агентами, также упоминаемыми как соединения, известные в данной области, которые вводят либо отдельно, либо в той же фармацевтической композиции, и они включают, без ограничения, сенсибилизаторы инсулина, в том числе (i) антагонисты PPAR гамма (активируемый пролифератором пероксисом рецептор гамма), такие как глитазоны (например циглитазон, дарглитазон, энглитазон, исаглитазон (МСС-555), пиоглитазон, росиглитазон, троглитазон, туларик, BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD), GW-0207, LG-100641 и LY-300512 и т.п.); (iii) бигуаниды, такие как метформин и фенформин; (b) инсулин или миметики инсулина, такие как биота, LP-100, новарапид, инсулин детемир, инсулин лиспро, инсулин гларгин, суспензия цинк-инсулина (ленте и ультраленте); Lys-Pro инсулин, GLP-1 (73-7) (инсулинтропин); и GLP-1 (7-36)-NH₂); (с) сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид, хлорпропамид, диабенез, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гликлазид, глипентид, гликвидон, глисоламид, толазамид и толбутамид; (d) ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза, адипозин, камиглибоза, эмиглитат, миглитол, воглибоза, прадимицин-Q, сальбостатин, CKD-711, MDL-25,637, MDL-73,945 и MOR 14 и т.п.; (д) агенты, снижающие уровни холестерина, такие как (i) ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктаза) (аторвастатин, итавастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, ривастатин, розувастатин, симвастатин и другие статины), (ii) абсорберы/секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол, диалкиламиноалкильные производные поперечно-сшитого декстрана, Colestid.RTM., LoCholest.RTM. и т.п.; (ii) никотиниловый спирт, никотиновую кислоту или ее соль; (iii) агонисты рецептора альфа пролифератора-активатора, такие как производные фенофибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат); (iv) ингибиторы всасывания холестерина, такие как сложные эфиры станола, бета-ситостерол, стероловые гликозиды, такие как тиквезид, и азетидиноны, такие как эзетимиб, и т.п., и ингибиторы ацил-СоА:холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ), такие как авасимиб и мелинамид; (v) антиоксиданты, такие как пробукол, (vi) витамин Е; и (vii) тиреомиметики; (f) агонисты PPAR альфа, такие как беклофибрат, бензафибрат, ципрофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат и гемфиброзил и другие производные фибриновой кислоты, такие как Atromid.RTM., Lopid.RTM. и Tricor.RTM. и т.п., и агонисты PPAR альфа, которые описаны в WO 97/36579, Glaxo; (g) агонисты PPAR дельта; (h) агонисты PPAR альфа/дельта, такие как мураглитазар и соединения, раскрытые в патенте США №6414002; и (i) агенты против ожирения, такие как (1) секретагоги гормона роста, агонисты/антагонисты рецепторов секретагогов гормона роста, такие как NN703, гексарелин, МК-0677, SM-130686, СР-424,391, L-692,429 и L-163,255; (2) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В); (3) лиганды каннабиноидных рецепторов, такие как антагонисты или обратные агонисты каннабиноидного рецептора CB₁, такие как римонабант (Sanofi Synthelabo), АМТ-251 и SR-14778 и SR 141716А (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer); (4) серотонинергические агенты против ожирения, такие как фенфлурамид, дексфенфлурамин, фентермин и сибутрамин; (5) агонисты бета-3-адренорецептора, такие как AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, трекадрин, Zeneca D7114, SR 59119A; (6) ингибиторы панкреатической липазы, такие как орлистат (Xenical.RTM.), Triton WR1339, RHC80267, липстатин, тетрагидролипстатин, теасапонин, диэтилумбеллиферилфосфат; (7) антагонисты нейропептида Y1, такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, СР-671906, GI-264879A; (8) антагонисты нейропептида Y5, такие как GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562А, SR-120819A и JCF-104; (9) антагонисты рецепторов меланин-концентрирующего гормона (МСН); (10) антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона 1 (MCH1R), такие как Т-226296 (Takeda); (11) агонисты/антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона 2 (MCH2R); (12) антагонисты рецепторов орексина, такие как SB-334867-A и те, которые раскрыты в патентных публикациях, указанных в данном описании; (13) ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуксетин, пароксетин и сертралин; (14) агонисты меланокортина, такие как Melanotan II; (15) другие агонисты Mc4r (рецептор меланокртина 4), такие как CHIR86036 (Chiron), МЕ-10142 и МЕ-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); РТ-141 и РТ-14 (Palatin); (16) агонисты 5НТ-2; (17) агонисты 5НТ2С (рецептор серотонина 2С), такие как BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065; (18) антагонисты галанина; (19) агонисты ССК; (20) агонисты ССК-А (холецистокинин-А), такие как AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, А-71378, А-71623 и SR14613; (22) агонисты кортикотропи-высвобождающего гормона; (23) модуляторы гистаминового рецептора-3 (Н3); (24) антагонисты/обратные агонисты гистаминового рецептора-3 (Н3), такие как гиоперамид, 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил-N-(4-пентенил)карбамат, клобенпропит, йодофенпропит, имопроксифан, GT2394 (Gliatech) и O-[3-(1Н-имидазол-4-ил)пропанол]-карбаматы; (25) ингибиторы бета-гидрокси стероидной дегидрогеназы-1 (бета-HSD-1); 26) ингибиторы PDE (фосфодиэстеразы), такие как теофиллин, пентоксифиллин, запринаст, силденафил, аминон, милринон, цилостамид, ролипрам и циломиласт; (27) ингибиторы фосфодиэстеразы-3В (PDE3B); (28) ингибиторы транспорта NE (норепинефрина), такие как GW 320659, деспирамин, талсупрам и номифензин; (29) обратный агонист или антагонист второго или третьего рецептора грелина; (30) лептин, в том числе рекомбинантный лептин человека (PEG-OB, Hoffman La Roche) и рекомбинантный метионильный лептин человека (Amgen); (31) производные лептина; (32) агонисты BRS3 (рецептора бомбезина подтипа 3), такие как [D-Phe6,beta-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14) и [D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)пропиламид и те соединения, которые раскрыты в Pept. Sci. 2002 August; 8(8): 461-75); (33) CNTF (цилиарные нейротрофические факторы), такие как GI-181771 (GlaxoSmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), бутабиндид, PD170,292 и PD 149164 (Pfizer); (34) производные CNTF, такие как аксокин (Regeneron); (35) ингибиторы обратного захвата моноаминов, такие как сибутрамин; (36) активаторы UCP-1 (разобщающий белок-1), 2 или 3, такие как фитановая кислота, 4-[(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталенил)-1-пропенил]бензойная кислота (TTNPB), ретиноевая кислота; (37) агонисты тиреоидного гормона бета, такие как КВ-2611 (KaroBioBMS); (38) ингибиторы FAS (синтаза жирных кислот), такие как Cerulenin и С75; (39) ингибиторы DGAT1 (диацилглицеролацилтрансфераза 1); (40) ингибиторы DGAT2 (диацилглицеролацилтрансфераза 2); (41) ингибиторы АСС2 (ацетил-СоА-карбоксилаза-2); (42) глюкортикоидные антагонисты; (43) ацил-эстрогены, такие как олеоил-эстрон, раскрытый в del Mar-Grasa, М. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DP-IV), такие как тиазолидид изолейцина, пирролидид валина, NVP-DPP728, LAF237, МК-431, Р93/01, TSL 225, ТМС-2А/2 В/2С, FE 999011, Р9310/К364, VIP 0177, SDZ 274-444; (46) ингибиторы переносчика дикарбоксилатов; (47) ингибиторы переносчика глюкозы; (48) ингибиторы переносчика фосфатов; (49) метформин (Glucophage.RTM.); и (50) топирамат (Topimax.RTM.); и (50) пептид YY, PYY 3-36, аналоги, производные и фрагменты пептида YY, такие как BIM-43073D, BIM-43004С (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48 (1999)); (51) агонисты рецепторов нейропептида Y2 (NPY2), такие как NPY3-36, N-ацетил-[Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V и цикло-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) агонисты нейропептида Y4 (NPY4), такие как панкреатический пептид (РР), и другие агонисты Y4, такие как 1229U91; (54) ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как эторикоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, BMS347070, тиракоксиб или JTE522, АВТ963, CS502 и GW406381 и их фармацевтически приемлемые соли; (55) антагонисты нейропепетида Y1 (NPY1), такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, СР-671906, GI-264879А; (56) антагонисты опиоидов, такие как налмефен (Revex.RTM.), 3-метоксиналтрексон, налоксон, налтрексон; (57) ингибитор 11-6eTa-HSD-1 (11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназа типа 1), такой как BVT 3498, BVT 2733; (58) минорекс; (59) амфехлорал; (60) амфетамин; (61) бензфетамин; (62) хлорфентермин; (63) клобензорекс; (64) клофорекс; (65) кломинорекс; (66) клотермин; (67) циклекседрин; (68) дектроамфетамин; (69) дифеметоксидин, (70) N-этиламфетамин; (71) фенбутразат; (72) фенисорекс; (73) фенпропорекс; (74) флудорекс; (75) флуминорекс; (76) фурфурилметиламфетамин; (77) левафетамин; (78) левофацетоперан; (79) мефенорекс; (80) метамфепрамон; (81) метамфетамин; (82) норпсевдоэфедрин; (83) пенторекс; (84) фендиметразин; (85) фенметразин; (86) пицилорекс; (87) фитофарм 57; и (88) зонисамид.

Использованный в данном документе термин "фармацевтически приемлемая соль" означает те соли, которые в рамках обоснованного медицинского суждения являются подходящими для использования в контакте с тканями пациентов и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соразмерными с приемлемым соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли общеизвестны в данной области. Например, S. М. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в Berge et al., J. Pharmaceutal Sciences, 1977, 66: 1-19. Соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединения Примера 1 по настоящему изобретению или отдельно в результате взаимодействия соединения Примера 1 в форме свободного основания с органической или неорганической кислотой. Репрезентативные соли присоединения кислоты включают, без ограничения, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бикарбонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат и пара-толуолсульфонат.

Использованный в данном документе термин "рецептор грелина" означает сопряженный с G-белком рецептор, известный как рецептор секретагога гормона роста (GHSR1a или GHS-1aR).

Использованный в данном документе термин "расстройства сна" охватывает приблизительно 70 синдромов, характеризующихся нарушением количества сна, качества сна или распределения сна во времени, или поведенческих или физиологических состояний, связанных со сном, у пациента. Репрезентативные примеры синдромов расстройства сна включают, без ограничения, бессонницу, первичную бессонницу, апноэ во сне, нарколепсию, синдром беспокойных ног, нарушение циркадного ритма сна, нарушение поведения в фазе сна REM (быстрый сон), сомнабулизм (хождение во сне), бруксизм во сне (скрежетание зубами), гиперсомнию, синдром "взрывающейся головы", сонный паралич и чрезмерную сонливость в дневное время (EDS).

EDS является одним из типичных признаков у пациентов с синдромом Прадера-Вилли (PWS). Те, кто ухаживает за пациентами, описывают детей с PWS как вялых и очень часто дремлющих в дневное время. При многочисленном тестировании периода ожидания сна EDS характеризуется пониженным периодом ожидания начала сна как в ночное время, так и в дневное время. Родительские сообщения и вопросники свидетельствуют о наличии EDS у 90-100% взрослых с PWS. Пациенты с PWS по их собственным оценкам также имеют более высокие уровни EDS по сравнению с другими группами с интеллектуальными нарушениями и контрольными группами без PWS.

"NES характеризуется по типу характера приема пищи, нарушений сна, клинического курса и семейной агрегации. В сравнении со здоровыми контрольными группами, лица с NES расходуют значительно больше калорий после вечерней еды, чаще просыпаются ночью и, по-видимому, больше едят, просыпаясь, чем контрольные группы" (Vander Wal, указанный выше источник информации, р. 50, упоминание внутренней Таблицы и ссылки опущены).

Использованный в данном документе термин "пациент" означает человек.

Согласно настоящему изобретению предложены также фармацевтические композиции, содержащие обратный агонист или антагонист рецептора грелина, в частности соединение Примера 1, приготовленный вместе с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены специально для перорального введения в твердой или жидкой форме, для парентеральных инъекций или для ректального введения.

Использованный в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает нетоксичный инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или технологическое вспомогательное вещество любого типа. Некоторыми примерами веществ, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и суппозиторные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния; окрашивающие агенты, высвобождающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, корригенты и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции по усмотрению изготовителя. Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие обратный агонист или антагонист рецептора грелина, в частности соединение Примера 1, приготовленные вместе с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены для перорального введения в твердой или жидкой форме, для парентеральных инъекций или для ректального введения.

Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить пациентам перорально, парентерально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально или в виде перорального или назального спрея. Использованный в данном документе термин "парентерально" относится к способу введения, включающему внутривенную, внутримышечную, интраперитонеальную, интрастернальную, подкожную, интраартрикулярную инъекцию и инфузию.

Фармацевтические композиции по данному изобретению для парентеральных инъекций включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для разведения в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, за счет использования покрытия, такого как лецитин, за счет поддерживания требуемого размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно-активных веществ.

Эти композиции могут содержать также вспомогательные вещества, такие как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Может также потребоваться включение в состав изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть осуществлено за счет использования агентов, задерживающих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина.

В некоторых случаях, для того чтобы пролонгировать эффект лекарственного средства, часто бывает желательным замедление всасывания лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это осуществимо за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания лекарственного средства в таком случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы осуществляют путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.

Суспензии, в дополнение к обратному агонисту или антагонисту рецептора грелина, в частности соединению Примера 1, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

Если желательно и с целью более эффективного распределения, обратный агонист или антагонист рецептора грелина, в частности соединение Примера 1 по настоящему изобретению, может быть включен в системы медленного высвобождения или системы, обеспечивающие направленную доставку к мишени, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Они могут быть подвергнуты стерилизации, например посредством фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или за счет включения в состав стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед использованием.

Обратный агонист или антагонист рецептора грелина, в частности соединение Примера 1, может также находиться в микроинкапсулированной форме, если это целесообразно, с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, которые указаны выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть изготовлены с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другие покрытия, известные в области приготовления фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах обратный агонист или антагонист рецептора грелина, в частности соединение Примера 1, может быть смешан с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, как это принято на практике, дополнительные вещества, иные, чем инертные разбавители, например смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Они возможно могут содержать матирующие агенты и могут также представлять собой такую композицию, которая обеспечивает высвобождение только активного(ых) ингредиента(ов) или, предпочтительно, в определенной части кишечного тракта замедленным образом. Примеры заливочных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.

Инъецируемые депо-формы изготавливают путем формирования микроинкасулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полиактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства можно контролировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые депо-формы также изготавливают путем захватывания лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

Инъекционные композиции могут быть подвергнуты стерилизации, например фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр или за счет включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием.

Препараты для инъекций, например стерильные водные или масляные суспензии могут быть приготовлены известными в данной области способами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой инъекционный стерильный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди доступных носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера в соответствии с Фармакопеей США и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении композиций для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах обратный агонист или антагонист рецептора грелина, в частности соединение Примера 1, смешан с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или фосфат кальция, и/или а) наполнителями или веществами, увеличивающими объем, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и салициловая кислота; b) связывающими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; с) увлажнителями, такими как глицерин; d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин; f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения; g) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные агенты.

Твердые композиции подобного типа могут быть использованы также в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием лактозы или молочного сахара, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п.

Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, известные в области приготовления фармацевтических препаратов. Они возможно могут содержать матирующие агенты и могут также представлять собой такую композицию, которая обеспечивает высвобождение только активного(ых) ингредиента(ов) или, предпочтительно, в определенной части кишечного тракта задержанным образом. Примеры заливочных композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к обратному агонисту или антагонисту рецептора грелина, в частности соединению Примера 1, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масл