Способ получения соединения бензо[b]тиофена

Способ получения соединения бензо[b]тиофена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения бензо[b]тиофена.

Предшествующий уровень техники

Соединение 4-(1-пиперазинил)бензо[b]тиофена, представленное формулой (1):

применимо для различных лекарственных препаратов, таких как антипсихотические препараты. Кроме того, соединение 4-(1-пиперазинил)бензо[b]тиофена, представленное формулой (4):

в котором R¹ представляет собой атом водорода или защитную группу, применимо в качестве промежуточного соединения в синтезе соединения, представленного формулой (1).

В справочном примере 30 и примере 1 из PTL 1 конкретно описан способ получения соединение бензо[b]тиофена (схема реакции приведена ниже). В справочном примере 30, 4-(1-пиперазинил)бензо[b]тиофен получают кипячением смеси, содержащей 14,4 г 4-бромбензо[b]тиофена, 29,8 г безводного пиперазина, 9,3 г третбутилата натрия, 0,65 г (R)-(+)-2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-динафтила (BINAP), 0,63 г трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 250 мл толуола (стадия Х).

Однако в результате реакции на стадии Х образуется сравнительно большое количество трудноотделяемых побочных продуктов, и за счет этого чистота соединения (4а) неизбежно снижается. Кроме того, хотя для повышения чистоты соединения (4а) проводят очистку колоночной хроматографией, полностью удалить побочные продукты очень сложно, даже путем очистки колоночной хроматографией. Поэтому существует необходимость в новом способе получения соединения (4а) с высоким выходом и высокой чистотой.

Более того, побочные продукты, содержащиеся в соединении (4а), неизбежно снижают чистоту соединения (1) на последующей стадии Y. Поскольку в способе, описанном в PTL 1, для получения требуемого соединения (1) с высокой чистотой требуется очистка методом колоночной хроматографии, данный способ не подходит для промышленного способа крупномасштабного производства. Кроме того, согласно данному способу, неизбежно включение трудноотделяемых побочных продуктов, и продукты высокой чистоты, применимые в качестве активных фармацевтических ингредиентов, нельзя получить без очистки колоночной хроматографией.

Список ссылок

Патентная литература

PTL 1: нерассмотренная японская патентная публикация № 2006-316052

Непатентная литература

NPL 1: Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9645

Сущность изобретения

Техническая проблема

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении нового способа получения, при помощи которого можно эффективно получать промышленным способом соединение, представленное формулой (1), или его соль. Другая цель настоящего изобретения заключается в предоставлении нового способа получения, при помощи которого можно эффективно получать промышленным способом соединение 4-(1-пиперазинил)бензо[b]тиофена, представленное формулой (4), которое является предшественником соединения, представленного формулой (1).

Решение проблемы

Для решения данной проблемы авторы настоящего изобретения провели подробное исследование, и обнаружили, что требуемые соединения можно получить при помощи определенных стадий с высокими выходами и высокой чистотой, подавляя, в то же время, образование побочных продуктов, без проведения очистки колоночной хроматографией. Настоящее изобретение было завершено на основе данных открытий.

В настоящем изобретении предоставлены способы согласно следующим пунктам с I-1 по I-19, пунктам с II-1 по II-21, и пунктам с III-1 по III-39.

Пункт I-1. Способ получения соединения, представленного формулой (4):

в котором R¹ представляет собой атом водорода или защитную группу, или его соли, реакцией соединения, представленного формулой (2):

в котором Х¹ представляет собой уходящую группу, с соединением, представленным формулой (3):

в котором R¹ определен выше, или его солью, при этом данный способ включает:

стадию А: взаимодействие соединения, представленного формулой (2), с соединением, представленным формулой (3), или его солью, в присутствии (а) соединения палладия и третичного фосфина, или (b) карбенового комплекса палладия, в инертном растворителе или в отсутствие растворителя.

Пункт I-2. Способ по пункту I-1, в котором на стадии А соединение, представленное формулой (2), вводят во взаимодействие с соединением, представленным формулой (3), или его солью, в присутствии (а) соединения палладия и третичного фосфина, в инертном растворителе или в отсутствие растворителя.

Пункт I-3. Способ по пункту I-1, в котором на стадии А соединение, представленное формулой (2), вводят во взаимодействие с соединением, представленным формулой (3), или его солью, в присутствии (b) карбенового комплекса палладия, в инертном растворителе или в отсутствие растворителя.

Пункт I-4. Способ по любому из пунктов с I-1 по I-3, в котором третичный фосфин представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей три-третбутилфосфин, 2-(дитретбутилфосфино)-1,1′-дифенил, 2-(дитретбутилфосфино)-2′-метил-1,1′-дифенил, 2-(дитретбутилфосфино)-1,1′-динафтил, 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметокси-1,1′-дифенил, 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-дифенил, N-фенил-2-(дитретбутилфосфино)пиррол и 1-фенил-2-(дитретбутилфосфино)-1Н-инден.

Пункт I-5. Способ по любому из пунктов с I-1 по I-4, в котором карбеновый комплекс палладия представляет собой, по меньшей мере, один комплекс, выбранный из группы, включающей (1,4-нафтохинон)-[1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден]палладий(0), аллилхлор-[1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден]палладий(II), аллилхлор-[1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден]палладий(II) и (3-фенилаллилхлор)-[1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден]палладий(II).

Пункт I-6. Способ по любому из пунктов с I-1 по I-5, в котором третичный фосфин представляет собой три-третбутилфосфин и/или 2-дициклогексилфосфин-2′,6′-диизопропокси-1,1′-дифенил.

Пункт I-7. Способ по любому из пунктов с I-1 по I-6, в котором соединение палладия представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей тетрагидрат гексахлорпалладата(IV) натрия, гексахлорпалладат(IV) калия, хлорид палладия(II), бромид палладия(II), ацетат палладия(II), ацетилацетонат палладия(II), дихлорбис(бензонитрил) палладий(II), дихлорбис(ацетонитрил)палладий(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлортетрааммиакат палладия(II), дихлор(циклоокта-1,5-диен)палладий(II), трифторацетат палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).

Пункт I-8. Способ по любому из пунктов с I-1 по I-7, в котором соединение палладия представляет собой ацетат палладия(II).

Пункт I-9. Способ по любому из пунктов с I-1 по I-8, в котором карбеновый комплекс палладия представляет собой аллилхлор-[1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден]палладий(II).

Пункт I-10. Способ по любому из пунктов с I-1 по I-9, в котором на стадии А инертный растворитель представляет собой ксилол и/или толуол.

Пункт I-11. Способ по любому из пунктов с I-1 по I-10, в котором уходящая группа, представленная Х¹ в формуле (2), является атомом галогена.

Пункт I-12. Способ по пункту I-11, в котором уходящая группа, представленная Х¹ в формуле (2), является атомом хлора.

Пункт I-13. Способ по любому из пунктов с I-1 по I-12, в котором соединение палладия используют в количестве от 0,01 до 5 мольных % из расчета на атом палладия, на моль соединения, представленного формулой (2), а третичный фосфин используют в количестве от 0,01 до 1000 моль на моль атома палладия в соединении палладия.

Пункт I-14. Способ по пункту I-13, в котором соединение палладия используют в количестве от 0,05 до 0,5 мольных % из расчета на атом палладия, на моль соединения, представленного формулой (2).

Пункт I-15. Способ по пункту I-13 или I-14, в котором третичный фосфин используют в количестве от 0,1 до 10 моль на моль атома палладия в соединении палладия.

Пункт I-16. Способ по любому из пунктов с I-13 по I-15, в котором третичный фосфин используют в количестве от 1 до 5 моль на моль атома палладия в соединении палладия.

Пункт I-17. Способ по любому из пунктов с I-1 по I-16, в котором карбеновый комплекс палладия используют в количестве от 0,001 до 5 мольных % из расчета на атом палладия, на моль соединения, представленного формулой (2).

Пункт I-18. Способ по пункту I-17, в котором карбеновый комплекс палладия используют в количестве от 0,01 до 0,5 мольных % из расчета на атом палладия, на моль соединения, представленного формулой (2).

Пункт I-19. Способ по любому из пунктов с I-1 по I-18, дополнительно включающий стадию получения соединения, представленного формулой (2), декарбоксилированием соединения, представленного формулой (6):

в котором Х¹ определен выше, или его соли, в присутствии высококипящего основного соединения, в высококипящем растворителе или в отсутствии растворителя.

Пункт II-1. Способ получения соединения, представленного формулой (1):

или его соли, взаимодействием соединения, представленного формулой (4а):

или его соли с соединением, представленным формулой (5):

в котором Х² представляет собой уходящую группу, или его солью, при этом данный способ включает в себя:

Стадию В: взаимодействие соединения, представленного формулой (4а), или его соли, с соединением, представленным формулой (5), или его солью, в присутствии основного соединения, в инертном растворителе или в отсутствие растворителя;

Стадию С: смешивание уксусной кислоты и спирта с продуктом реакции, полученным на стадии В; и

Стадию D: добавление хлористоводородной кислоты к смеси, полученной на стадии С, с получением гидрохлорида соединения, представленного формулой (1).

Пункт II-2. Способ по пункту II-1, дополнительно включающий:

Стадию Е: взаимодействие гидрохлорида соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии D, в присутствии основного соединения, с получением соединения, представленного формулой (1).

Пункт II-3. Способ по пункту II-2, в котором на стадии Е основное соединение представляет собой гидроксид натрия.

Пункт II-4. Способ по пункту II-2 или II-3, дополнительно включающий:

Стадию F: перевод соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии Е, в солевую форму.

Пункт II-5. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-4, в котором на стадии С спирт представляет собой, по меньшей мере, один член, выбранный из группы, включающей в себя метанол, этанол и изопропиловый спирт.

Пункт II-6. Способ по пункту II-5, в котором на стадии С спирт представляет собой этанол.

Пункт II-7. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-6, в котором на стадии В основное соединение используют в количестве от 0,3 до 5 моль на моль соединения, представленного формулой (5).

Пункт II-8. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-7, в котором на стадии В реакцию проводят, кроме того, в присутствии галогенида щелочного металла.

Пункт II-9. Способ по пункту II-8, в котором на стадии В галогенид щелочного металла представляет собой йодид калия.

Пункт II-10. Способ по пункту II-8 или II-9, в котором на стадии В галогенид щелочного металла используют в количестве от 0,1 до 10 моль на моль соединения, представленного формулой (5).

Пункт II-11. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-10, в котором на стадии С уксусную кислоту используют в количестве 0,1 мл или более на грамм соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт II-12. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-11, в котором на стадии С уксусную кислоту используют в количестве 1 мл или более на грамм соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт II-13. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-12, в котором на стадии С уксусную кислоту используют в количестве 1,5 мл или более на грамм соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт II-14. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-13, в котором на стадии С уксусную кислоту используют в количестве 10 мл или менее на грамм соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт II-15. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-14, в котором на стадии С спирт используют в количестве от 1 мл до 100 мл на грамм соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт II-16. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-15, в котором на стадии D хлористоводородную кислоту используют в количестве 1 моль или более от молярного количества хлористого водорода в хлористоводородной кислоте, на моль соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт II-17. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-16, в котором на стадии D хлористоводородную кислоту используют в количестве 10 моль или менее от молярного количества хлористого водорода в хлористоводородной кислоте, на моль соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт II-18. Способ по пункту II-17, в котором на стадии D хлористоводородную кислоту используют в количестве 2 моль или менее от молярного количества хлористого водорода в хлористоводородной кислоте, на моль соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт II-19. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-18, в котором на стадии D гидрохлорид получают, добавляя хлористоводородную кислоту при температуре от 50°С до температуры кипения с обратным холодильником, и охлаждая смесь до температуры 20°С или менее.

Пункт II-20. Способ по пункту II-19, в котором на стадии D гидрохлорид получают, охлаждая смесь до температуры 10°С или менее.

Пункт II-21. Способ по любому из пунктов с II-1 по II-20, в котором хлористоводородная кислота представляет собой концентрированную хлористоводородную кислоту.

Пункт III-1. Способ получения соединения, представленного формулой (1):

или его соли, взаимодействием соединения, представленного формулой (2):

в котором Х¹ представляет собой уходящую группу, с соединением, представленным формулой (3а):

или его солью, и взаимодействием полученного соединения, представленного формулой (4а):

или его соли, с соединением, представленным формулой (5):

в котором Х² представляет собой уходящую группу, или его солью, при этом данный способ включает в себя:

стадию А: взаимодействие соединения, представленного формулой (2), с соединением, представленным формулой (3а), или его солью, в присутствии (а) соединения палладия и третичного фосфина, или (b) карбенового комплекса палладия, в инертном растворителе или в отсутствие растворителя;

Стадию В: взаимодействие соединения, представленного формулой (4а), или его соли, с соединением, представленным формулой (5), или его солью, в присутствии основного соединения, в инертном растворителе или в отсутствие растворителя;

Стадию С: смешивание уксусной кислоты и спирта с продуктом реакции, полученным на стадии В; и

Стадию D: добавление хлористоводородной кислоты к смеси, полученной на стадии С, с получением гидрохлорида соединения, представленного формулой (1).

Пункт III-2. Способ по пункту III-1, в котором на стадии А соединение, представленное формулой (2), вводят во взаимодействие с соединением, представленным формулой (3) или его солью, в присутствии (а) соединения палладия и третичного фосфина, в инертном растворителе или в отсутствие растворителя.

Пункт III-3. Способ по пункту III-1, в котором на стадии А соединение, представленное формулой (2), вводят во взаимодействие с соединением, представленным формулой (3) или его солью, в присутствии (b) карбенового комплекса палладия, в инертном растворителе или в отсутствие растворителя.

Пункт III-4. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-3, в котором на стадии А третичный фосфин представляет собой, по меньшей мере, один член, выбранный из группы, включающей в себя три-третбутилфосфин, 2-(дитретбутилфосфино)-1,1′-дифенил, 2-(дитретбутилфосфино)-2′-метил-1,1′-дифенил, 2-(дитретбутилфосфино)-1,1′-динафтил, 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметокси-1,1′-дифенил, 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-дифенил, N-фенил-2-(дитретбутилфосфино)пиррол и 1-фенил-2-(дитретбутилфосфино)-1Н-инден.

Пункт III-5. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-4, в котором на стадии А карбеновый комплекс палладия представляет собой, по меньшей мере, один член, выбранный из группы, включающей в себя (1,4-нафтохинон)-[1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден]палладий(0), аллилхлор-[1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден]палладий(II), аллилхлор-[1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден]палладий(II) и (3-фенилаллилхлор)-[1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден]палладий(II).

Пункт III-6. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-5, в котором на стадии А третичный фосфин представляет собой три-третбутилфосфин и/или 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-дифенил.

Пункт III-7. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-6, в котором на стадии А соединение палладия представляет собой, по меньшей мере, один член, выбранный из группы, включающей в себя тетрагидрат гексахлорпалладата(IV) натрия, гексахлорпалладат(IV) калия, хлорид палладия(II), бромид палладия(II), ацетат палладия(II), ацетилацетонат палладия(II), дихлорбис(бензонитрил)палладий(II), дихлорбис(ацетонитрил) палладий(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлортетрааммиакат палладия(II), дихлор(циклоокта-1,5-диен) палладий(II), трифторацетат палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).

Пункт III-8. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-7, в котором соединение палладия представляет собой ацетат палладия(II).

Пункт III-9. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-8, в котором на стадии А карбеновый комплекс палладия представляет собой аллилхлор-[1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден]палладий(II).

Пункт III-10. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-9, в котором на стадии А инертный растворитель представляет собой ксилол и/или толуол.

Пункт III-11. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-10, в котором уходящая группа, представленная Х¹ в формуле (2), является атомом галогена.

Пункт III-12. Способ по пункту III-11, в котором уходящая группа, представленная Х¹ в формуле (2), является атомом хлора.

Пункт III-13. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-12, в котором на стадии А соединение палладия используют в количестве от 0,01 до 5 мольных % из расчета на атом палладия, на моль соединения, представленного формулой (2), а третичный фосфин используют в количестве от 0,01 до 1000 моль на моль атома палладия в соединении палладия.

Пункт III-14. Способ по пункту III-13, в котором на стадии А соединение палладия используют в количестве от 0,01 до 0,5 мольных % из расчета на атом палладия, на моль соединения, представленного формулой (2).

Пункт III-15. Способ по пункту III-13 или III-14, в котором на стадии А третичный фосфин используют в количестве от 0,1 до 10 моль на моль атома палладия в соединении палладия.

Пункт III-16. Способ по любому из пунктов с III-13 по III-15, в котором на стадии А третичный фосфин используют в количестве от 1 до 5 моль на моль атома палладия в соединении палладия.

Пункт III-17. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-16, в котором на стадии А карбеновый комплекс палладия используют в количестве от 0,001 до 5 мольных % из расчета на атом палладия, на моль соединения, представленного формулой (2).

Пункт III-18. Способ по пункту III-17, в котором карбеновый комплекс палладия используют в количестве от 0,01 до 0,5 мольных % из расчета на атом палладия, на моль соединения, представленного формулой (2).

Пункт III-19. Способ по любому из пунктов III-1 по III-18, дополнительно включающий:

Стадию Е: взаимодействие гидрохлорида соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии D, в присутствии основного соединения, с получением соединения, представленного формулой (1).

Пункт III-20. Способ по пункту III-19, в котором на стадии Е основное соединение представляет собой гидроксид натрия.

Пункт III-21. Способ по пункту III-19 или III-20, дополнительно включающий:

Стадию F: перевод соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии Е, в солевую форму.

Пункт III-22. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-21, в котором на стадии С спирт представляет собой, по меньшей мере, один член, выбранный из группы, включающей в себя метанол, этанол и изопропиловый спирт.

Пункт III-23. Способ по пункту III-22, в котором спирт представляет собой этанол.

Пункт III-24. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-23, в котором на стадии В основное соединение используют в количестве от 0,3 до 5 моль на моль соединения, представленного формулой (5).

Пункт III-25. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-24, в котором на стадии В реакцию проводят, кроме того, в присутствии галогенида щелочного металла.

Пункт III-26. Способ по пункту III-25, в котором на стадии В галогенид щелочного металла представляет собой йодид калия.

Пункт III-27. Способ по пункту III-25 или III-26, в котором на стадии В галогенид щелочного металла используют в количестве от 0,1 до 10 моль на моль соединения, представленного формулой (5).

Пункт III-28. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-27, в котором на стадии С уксусную кислоту используют в количестве 0,1 мл или более на грамм соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт III-29. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-28, в котором на стадии С уксусную кислоту используют в количестве 1 мл или более на грамм соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт III-30. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-29, в котором на стадии С уксусную кислоту используют в количестве 1,5 мл или более на грамм соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт III-31. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-30, в котором на стадии С уксусную кислоту используют в количестве 10 мл или менее на грамм соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт III-32. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-31, в котором на стадии С спирт используют в количестве от 1 мл до 100 мл на грамм соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт III-33. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-32, в котором на стадии D хлористоводородную кислоту используют в количестве 1 моль или более от молярного количества хлористого водорода в хлористоводородной кислоте, на моль соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт III-34. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-33, в котором на стадии D хлористоводородную кислоту используют в количестве 10 моль или менее от молярного количества хлористого водорода в хлористоводородной кислоте, на моль соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт III-35. Способ по пункту III-34, в котором на стадии D хлористоводородную кислоту используют в количестве 2 моль или менее от молярного количества хлористого водорода в хлористоводородной кислоте, на моль соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии В.

Пункт III-36. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-35, в котором на стадии D гидрохлорид получают, добавляя хлористоводородную кислоту при температуре от 50°С до температуры кипения, и охлаждая смесь до температуры 20°С или менее.

Пункт III-37. Способ по пункту III-36, в котором на стадии D гидрохлорид получают, охлаждая смесь до температуры 10°С или менее.

Пункт III-38. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-37, в котором хлористоводородная кислота представляет собой концентрированную хлористоводородную кислоту.

Пункт III-39. Способ по любому из пунктов с III-1 по III-38, дополнительно включающий стадию получения соединения, представленного формулой (2), декарбоксилированием соединения, представленного формулой (6):

в котором Х¹ определен выше, или его соли, в присутствии высококипящего основного соединения, в высококипящем растворителе или в отсутствие растворителя.

Полезные эффекты изобретения

При помощи способа получения по настоящему изобретению можно получать, с высокой чистотой и высоким выходом и по простой методике, соединение, представленное формулой (1), или его соль, применимое для различных лекарственных препаратов, таких как антипсихотические препараты. Кроме того, при помощи способа получения по настоящему изобретению можно получать, с высокой чистотой и высоким выходом и по простой методике, соединение, представленное формулой (4а), или его соль, которое является предшественником соединения, представленного формулой (1), или его соли, и применимо для различных лекарственных препаратов (например, антипсихотических препаратов) и пестицидов. То есть, при помощи способа получения по настоящему изобретению, соединение, представленное формулой (1), или его соль, и соединение, представленное формулой (4а), или его соль, можно получать с высокой чистотой и высоким выходом по простой методике, вместо колоночной хроматографии, которая представляет собой промышленно невыгодный способ.

Таким образом, способ получения согласно настоящему изобретению применим для промышленного использования.

Описание вариантов осуществления

В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (1):

или его соль, можно получить из соединения бензо[b]тиофена, представленного формулой (2):

в котором Х¹ представляет собой уходящую группу, или его соли, при помощи определенных стадий, приведенных ниже.

Схема реакции 1

в котором R¹ представляет собой атом водорода или защитную группу, а Х¹ определен выше.

Соединение бензо[b]тиофена, представленное формулой (2), получают, как показано на приведенной выше схеме реакции 1, декарбоксилированием соединения, представленного формулой (6), или его соли, в присутствии высококипящего основного соединения (первая стадия).

Кроме того, соединение 4-(1-пиперазинил)бензо[b]тиофена, представленное формулой (4а), или его соль, получают взаимодействием соединения бензо[b]тиофена, представленного формулой (2), с соединением пиперазина, представленного формулой (3), или его солью (вторая стадия), и, необязательно, удаляя N-защищающую группу из полученного соединения (третья стадия). В настоящем изобретении вторую стадию называют также стадией А.

В формулах (6) и (2) примеры уходящей группы, представленной Х¹, включают галоген, низший алкилсульфонилокси, перфторзамещенный низший алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, арилалкилсульфонилокси и так далее.

Примеры атома галогена, представленного Х¹, включают фтор, хлор, бром и йод.

В настоящем изобретении «низший алкил», «низший алкокси» и «низший алканоил» включают «С_1-6 линейный или разветвленный алкил», «С_1-6 линейный или разветвленный алкокси» и «С_1-6 линейный или разветвленный алканоил», соответственно.

Конкретные примеры низшей алкилсульфонилокси-группы, представленной Х¹, включают в себя С_1-6 линейные или разветвленные алкилсульфонилокси-группы, такие как метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси, н-бутилсульфонилокси, третбутилсульфонилокси, н-пентилсульфонилокси и н-гексилсульфонилокси.

Конкретные примеры перфторзамещенной низшей алкилсульфонилокси-группы, представленной Х¹, включают С_1-6 линейные или разветвленные перфторалкилсульфонилокси-группы, такие как трифторметилсульфонилокси, 1,1,2,2,2-пентафтор-1-этилсульфонилокси, 1,1,2,2,3,3,3-гепта-1-пропилсульфонилокси и 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафтор-1-бутилсульфонилокси.

Конкретные примеры арилсульфонилокси-группы, представленной Х¹, включают фенилсульфонилокси-группы, необязательно содержащие в фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С_1-6 линейные или разветвленные алкильные группы, С_1-6 линейные или разветвленные алкоксигруппы, нитрогруппы и атомы галогена, и нафтилсульфонилокси-группы. Конкретные примеры фенилсульфонилокси-группы, необязательно имеющей заместитель, включают фенилсульфонилокси, 4-метилфенилсульфонилокси, 2-метилфенилсульфонилокси, 4-нитрофенилсульфонилокси, 4-метоксифенилсульфонилокси, 2-нитрофенилсульфонилокси, 3-хлорфенилсульфонилокси и так далее. Конкретные примеры нафтилсульфонилокси-группы включают α-нафтилсульфонилокси, β-нафтилсульфонилокси и так далее.

Примеры арилалкилсульфонилокси-группы, представленной Х¹, включают С_1-6 линейные или разветвленные алкилсульфонилокси-группы, замещенные фенильной группой, необязательно содержащей, в фенильном цикле, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С_1-6 линейные или разветвленные алкильные группы, С_1-6 линейные или разветвленные алкоксигруппы, нитрогруппы и атомы галогена, и С_1-6 линейные или разветвленные алкилсульфонилокси-группы, замещенные нафтильной группой. Конкретные примеры алкилсульфонилокси-групп, замещенных фенильной группой, включают бензилсульфонилокси, 2-фенилэтилсульфонилокси, 4-фенилбутилсульфонилокси, 4-метилбензилсульфонилокси, 2-метилбензилсульфонилокси, 4-нитробензилсульфонилокси, 4-метоксибензилсульфонилокси, 3-хлорбензилсульфонилокси и так далее. Конкретные примеры алкилсульфонилокси-групп, замещенных нафтильной группой, включают α-нафтилметилсульфонилокси, β-нафтилметилсульфонилокси и так далее.

Первая стадия:

Соединение, представленное формулой (6), или его соль, подвергают декарбоксилированию в отсутствие растворителя или в высококипящем растворителе, в присутствии высококипящего основного соединения, получая в результате соединение, представленное формулой (2).

Примеры высококипящих растворителей включают простые эфиры, такие как диметиловый эфир и дибутиловый эфир диэтиленгликоля, ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и мезитилен, спирты, такие как 1-гексанол, 2-гексанол, 3-гексанол, 1-гептанол, 2-гептанол, 3-гептанол, 1-октанол, 2-октанол, 3-октанол, 1-нонаол, 2-нонаол, 1-деканол, 2-деканол и 4-деканол, кетоны, такие как 2-октанон, 3-октанон, 2-нонанон, 5-нонанон, 2-деканон, 3-деканон и 4-деканон, и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилацетамид (DMA), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI), гексаметилфосфортриамид и трис(диметиламино)фосфин. В ряду данных высококипящих растворителей предпочтительны растворители с температурой кипения 160°С или выше, а особенно предпочтительным является DMI.

В качестве высококипящего основного соединения можно широко применять известные основные соединения с температурой кипения 200°С или выше. Их примеры включают органические основания, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN). Данные высококипящие основные соединения можно использовать отдельно или в виде сочетания двух или более из них. Из данных высококипящих основных соединений предпочтительным является DBU.

Используемое количество высококипящего основного соединения обычно составляет от около 0,05 до 10 моль, а предпочтительно, от около 0,1 до 6 моль на моль соединения формулы (6).

Реакцию первой стадии можно осуществить при пониженном, нормальном или повышенном давлении, а также можно осуществить в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.

Упомянутую выше реакцию обычно проводят при температуре от температуре окружающей среды до 300°С, предпочтительно, от 150 до 250°С, и, как правило, она завершается в течение от около 1 до 30 часов.

На первой стадии реакция декарбоксилирования протекает гладко без использования растворителя реакции, а количество используемого высококипящего основного соединения (например, DBU) является более низким. Таким образом, первая стадия имеет не только экономические преимущества, но также преимущества более простой обработки после реакции.

Вторая стадия (стадия А):

Соединение, представленное формулой (2), вводят во взаимодействие с соединением, представленным формулой (3), в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, в присутствии или в отсутствие основного соединения, и в присутствии (а) катализатора, содержащего третичный фосфин и соединение палладия, или (b) карбеновый комплекс палладия, получая в результате соединение, представленное формулой (4).

Соединение, представленное формулой (3), является известным соединением, или может быть легко получено из известного соединения.

Примеры инертных растворителей включают воду, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, и полярные растворители, такие как ДМФА, ДМСО, гексаметилфосфортриамид и ацетонитрил.

В качестве соединения палладия, применяемого в данной реакции, можно широко применять известные соединения палладия. Их примеры включают соединения четырехвалентного палладия, такие как тетрагидрат гексахлорпалладата(IV) натрия и гексахлорпалладат(IV) калия, соединения двухвалентного палладия, такие как хлорид палладия(II), бромид палладия(II), ацетат палладия(II), ацетилацетонат палладия(II), дихлорбис(бензонитрил)палладий(II), дихлорбис(ацетонитрил)палладий(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлортетрааммиакат палладия(II), дихлор(циклоокта-1,5-диен)палладий(II) и трифторацетат палладия(II), соединения нульвалентного палладия, такие как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с хлороформом и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и так далее. Данные соединения палладия можно использовать по отдельности или в виде комбинации двух или более из них.

Используемое количество соединения палладия особенно не ограничено и может быть подходящим образом выбрано из широкого интервала. Например, соединение палладия обычно можно использовать в количестве от 0,000001 до 20 мольных %, из расчета на атом палладия, на моль соединения, представленного формулой (2). Когда количество соединения палладия находится в пределах данного интервала, соединение формулы (4) можно получить с высокой селективностью. С точки зрения получения требуемого соединения с высоким выходом в течение короткого промежутка времени, и с экономической точки зрения, предпочтительно, использовать соединение палладия в количестве от около 0,0001 до 20 мольных %, более предпочтительно, от около 0,0001 до 5 мольных %, еще более предпочтительно, от около 0,01 до 5 мольных %, а особенно предпочтительно, от около 0,01 до 0,5 мольных %, из расчета на атом палладия, на моль соединения, представленного формулой (2).

В качестве третичного фосфина, используемого в сочетании с соединением палладия в настоящем изобретении, можно широко применять известные третичные фосфины. Их конкретные примеры включают в себя триалкилфосфины, такие как триэтилфосфин, трициклогексилфосфин, триизопропилфосфин, три-н-бутилфосфин, триизобутилфосфин, три-вторбутилфосфин и три-третбутилфосфин, триарилфосфины, такие как трифенилфосфин, трипентафторфенилфосфин, три-о-толилфосфин, три-м-толилфосфин и три-п-толилфосфин, феноксифосфины, такие как три(2,6-диметилфенокси)фосфин, три(2-третбутилфенокси)фосфин, трифеноксифосфин, три(4-метилфенокси)фосфин и три(2-метилфенокси)фосфин, и диарилфосфины, такие как 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-динафтил (рацемическое вещество), (R)-(+)-2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-динафтил и (S)-(+)-2,2′-бис(дифенил