Фармацевтические композиции антагонистов метаботропного глутаматного рецептора 5 (mglu5)

Фармацевтические композиции антагонистов метаботропного глутаматного рецептора 5 (mglu5)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Представленное изобретение относится к композиции в виде множества 5 частиц, которая включает соединение формулы I:

где

один из заместителей А или Е представляет собой N, а другой С;

R¹ - галоген или циано-группа;

R² - низший алкил;

R³ - необязательно замещенный арил или гетероарил, имеющий один, два или три заместителя, выбранных из галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, циклоалкила, низшего галогеналкила, низшей галогеналкокси-группы, циано-группы или NR'R'',

или представляет собой

1-морфолинил,

1-пирролидинил, необязательно замещенный (CH₂)_mOR,

пиперидинил, необязательно замещенный (CH₂)_mOR,

1,1-диоксо-тиоморфолинил или

пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом или группой (CH₂)_m-циклоалкил;

R - представляет собой водород, низший алкил или (CH₂)_m-циклоалкил;

R' и R'' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, (CH₂)_m-циклоалкила или (CH₂)_nOR;

m=0 или 1;

n=1 или 2; и

R⁴ - представляет собой CHF₂, CF₃, C(O)H или CH₂R⁵, где R⁵ представляет собой водород, OH, C₁-C₆-алкил или C₃-C₁₂-циклоалкил;

и его фармацевтические приемлемые соли, а также полимер, контролирующий скорость и pH-зависимый полимер.

Композиция может быть выполнена в форме матричных таблеток, матричных пеллет или многослойных пеллет.

Антагонисты mGlu5 могут существовать в аморфной форме, быть сольватированными или присутствовать в форме твердой дисперсии, образовывать сокристаллы или комплексы с другими ингредиентами.

Многие химические соединения плохо растворимы в воде и их растворимость зависит от pH. Такая низкая растворимость создает значительные препятствия для создания воспроизводимого фармакокинетического профиля лекарственного средства с минимальным эффектом «первого прохождения», который в свою очередь влияет на in vivo эффективность и безопасность лекарственного средства.

При разработке малорастворимых слабоосновных соединений встречаются различные технические сложности. Среди них - демпинг дозы, происходящий из-за высокой растворимости соединения в желудочном соке. Низкая растворимость и недостаточная скорость распада в кишечном тракте приводит к слабой абсорбции и биодоступности. Следствием низкой растворимости также является высокая интер- и интрасубъектная вариабельность фармакокинетики, требующая более широкого профиля безопасности. Кроме того, влияние эффекта «первого прохождения» на биодоступность и фармакокинетический профиль усложняет режим дозировки.

Известны различные технологии модифицированного высвобождения, такие как матричные таблетки, пеллеты, осмотические насосы и т.д. Эти технологии в основном развивались для целей контролируемой доставки водорастворимых соединений. Поэтому они часто оказываются неподходящими для слаборастворимых или практически нерастворимых лекарственных средств, в силу их низкой растворимости и нестабильного высвобождения в желудочно-кишечном тракте.

Появление новых терапевтических агентов и рост знаний как в отношении фармакокинетики, так и физиологических потребностей пациентов, делает задачу контролируемой доставки лекарств более сложной. Например, для слаборастворимых в воде, слабоосновных соединений, растворимость которых в значительной степени зависит от pH, достижения в обеспечении достаточного улучшения воспроизводимого профиля лекарственного средства в плазме в пределах терапевтического окна были очень ограниченными. Ограниченный успех, наблюдаемый при использовании упомянутых технологий, в основном был связан с профилем растворимости, в значительной степени зависимым от pH, и крайне низкой растворимостью в физиологических жидкостях кишечника. Успех контролируемой доставки соединений этого типа зависит от улучшения скорости высвобождения лекарственного средства в желудочном соке, pH-зависимого профиля высвобождения в желудочном и кишечном соке и минимальной интер- и интрасубъектной вариабельности при высвобождении лекарственного средства.

Для решения указанных задач были разработаны различные способы доставки лекарственных средств. Однако каждый из этих способов обладает определенными недостатками для разработки лекарственной композиции с pH-независимым растворением.

В одном из таких способов для уменьшения демпинга дозы применяется кишечнорастворимое полимерное покрытие, обеспечивающее замедленное высвобождение. Как правило, в таком способе применяется тонкий слой кишечнорастворимого полимера, чтобы задержать высвобождение лекарственного средства до того момента, как оно достигнет кишечного тракта. Высокая растворимость лекарственного средства в желудочном соке, имеющем низкий pH, обеспечивает сильную движущую силу для его растворения и диффузии. Однако этот способ приводит к местному раздражению, быстрой абсорбции, высоким значениям C_max и побочным эффектам в центральной нервной системе (ЦНС). Еще одной проблемой, связанной с этой технологией, является непредсказуемый фармакокинетический профиль в силу интер- и интра- вариабельности во времени прохождения через желудок и эффект «первого прохождения».

Другой подход для достижения pH-независимого высвобождения в желудочно-кишечном тракте входящего в состав композиции лекарственного средства, представляющего собой слабое основание, заключается во введении органических кислот, модулирующих pH микроокружения. Например, была показана возможность pH-независимого высвобождения фенолдопама из пеллет с нерастворимым пленочным покрытием. Однако такие композиции ставят новые вопросы, такие как превращение солей, контроль диффузии кислых модификаторов pH с малым молекулярным весом и потенциальное взаимодействие органических кислот с мембранами, которое приводит к сигмоидальному профилю высвобождения.

Из-за слабой растворимости в кишечном соке абсорбция/биодоступность некоторых соединений лимитируется их скоростью растворения. Уменьшение размера частиц может привести к повышению скорости растворения, что обеспечит лучший потенциал абсорбции и вероятно, улучшит терапевтические характеристики. Влажное измельчение и нанотехнологии - это два подхода, которые могут применяться к лекарствам, плохо растворимым в воде. Образование солей, сокристаллизация, твердые дисперсии, сольваты или аморфные формы увеличивают кинетику растворимости вещества, приводя к более высокому градиенту концентрации для высвобождения лекарственного средства. Уменьшение размеров и модификация лекарственной формы представляют собой технологии, которые лишь до некоторой степени могут уменьшить интер- и интра-вариабельность и эффект «первого прохождения», в то время как вклад pH в растворимость и скорость растворения соединения все еще остается значительным, особенно в случае основных соединений, плохо растворимых в воде.

Контроль лекарственного высвобождения посредством комбинирования полимеров был описан в литературе, однако соответствующие системы были созданы для обеспечения профиля высвобождения нулевого порядка. Кроме того, скорость высвобождения чувствительна к pH-зависимой растворимости лекарственного средства. Такие системы не позволяют достигнуть повышения скорости растворения при высоких значениях pH.

Настоящее изобретение предлагает многослойную композицию пеллет, которая включает инертное ядро, слой, содержащий соединение формулы 1 или его соль, как определено в настоящем описании, и слой, контролирующий высвобождение, содержащий контролирующий скорость полимер.

Представленное изобретение также раскрывает способы получения таких композиций. Указанные композиции могут быть полезны для лечения заболеваний центральной нервной системы, включая лечение терапевтически резистентных депрессий (TRD) и синдрома ломкой X-хромосомы.

Для воспроизводимого контролируемого высвобождения лекарственного средства in vivo в качестве покрытия или матрицы могут быть использованы растворимые полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинипирролидон или гипромеллоза, а также pH-независимые нерастворимые полимеры, такие как этил целлюлоза, поливинилацетат или полиметакрилат. Роль движущей силы при проникновении основных соединений, плохо растворимых в воде, через мембрану или слой геля играет pH. Скорость растворения и скорость абсорбции таких соединений зависит от вариаций физиологических значений pH в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, pH вносит значительный вклад в растворимость таких лекарств.

Краткое описание фигур

Фигура 1 представляет профиль растворения композиции из Примера 1 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС). Это сравнительный пример, не являющийся иллюстрацией изобретения.

Фигура 2 представляет in vitro профиль растворения композиции матричной таблетки из Примера 2 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС).

Фигура 3 представляет in vitro профиль растворения композиции матричной пеллеты из Примера 3 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС).

Фигура 4 представляет in vitro профиль растворения композиции матричной пеллеты из Примера 4 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС).

Фигура 5 представляет in vitro профиль растворения композиции многослойной пеллеты из Примера 5 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС).

Фигура 6 представляет in vitro профиль растворения композиции многослойной пеллеты из Примера 6 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС).

Фигура 7 представляет in vivo плазменный профиль растворения и фармакокинетические параметры композиций, полученных в Примере 7 в имитации желудочного сока (ИЖС) и в имитации кишечного сока (ИКС) на обезьяньей модели. Это сравнительный пример, не являющийся иллюстрацией изобретения.

Фигура 8 представляет in vivo внутренний фармакокинетический профиль растворения композиций из Примера 1 (F6 и F7), Примера 3 (F3), Примера 5 (F2), Примера 6(F4), Примера 7 (F1).

Фигура 9 демонстрирует блок-схему, изображающую процесс получения композиции матричной таблетки, раскрытой в настоящем изобретении.

Фигура 10 демонстрирует блок-схему, изображающую процесс получения композиции матричной пеллеты, раскрытой в настоящем изобретении.

Фигура 11 демонстрирует блок-схему, изображающую процесс получения композиции многослойной пеллеты, раскрытой в настоящем изобретении.

Композиции, описанные в настоящем изобретении, относятся к технологии модифицированного высвобождения, которая обеспечивает pH-независимую доставку плохо растворимых в воде лекарственных средств, в частности, антагонистов метаботропного глутаматного рецептора 5 (mGlu5) формулы I. Эти композиции могут находиться в форме матричных таблеток, матричных пеллет или многослойных пеллет, и каждая из них может быть сформирована в виде таблеток или заключена в капсулы. Предлагаемые композиции модифицированного высвобождения позволяют снизить побочные эффекты, связанные с ЦНС, улучшить терапевтическую эффективность, переносимость и уменьшить или избежать эффекта «первого прохождения».

Термин «арил» представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, состоящую из одного индивидуального цикла или одного или более конденсированных циклов, в которых по меньшей мере один цикл имеет ароматическую природу. Предпочтительно арильная группа представляет собой фенил.

Термин «связующее» относится к веществу, применяемому в формуляциях твердых оральных дозированных форм для удержания активного фармацевтического ингредиента и неактивных ингредиентов вместе в единой смеси. Примеры связующих включают желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сахарозу и крахмал, но не ограничиваются ими.

Термин «циклоалкил» означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-12, предпочтительно 3-6 атомов углерода.

Термин «дезинтегрант» относится к эсципиентам, которые добавляют в смесь для таблеток или капсул с целью облегчить растворение спрессованой массы при попадании в жидкую среду. Примеры дезинтегрантов включают альгинаты, кроскармеллозу натрия, кросповидон, натрия крахмал гликолят и прежелатинизированный крахмал, но не ограничиваются ими.

Термин «наполнитель» относится к любому фармацевтическому растворителю.

Термин «гель-образующие эфиры целлюлозы» относится к полимерам, полученным путем химической модификации природной целлюлозы, которую выделяют из возобновляемых ботанических источников, при определенных условиях образующих гель в водной среде.

Термин «глидант» означает вещество, которое добавляют к порошку, чтобы улучшить его сыпучесть. Примеры глидантов включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, крахмал и тальк, но не ограничиваются ими.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «гетероарил» относится к ароматическим 5- и 6-членным циклам, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительно гетероарильные группы содержат азот. Примерами таких гетероарильных групп являются пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил,

Термин «гидрофильные полимеры» относится к полимерам, которые содержат полярные или заряженные функциональные группы, которые делают их растворимыми в водной среде.

Термин «нерастворимый полимер» означает полимер, который нерастворим в водной среде.

Термин «ионный полимер» означает полимер, который включает функциональные группы, чувствительные к pH. В зависимости от pH функциональные группы могут ионизироваться и способствовать растворению полимера. «Анионные полимеры» в контексте настоящего изобретения представляют собой полимеры, как правило, растворимые при значениях pH около 5.

Термин «низший алкил», используется в настоящем описании для обозначения неразветвленных или разветвленных насыщенных углеводородных радикалов, содержащих от 1 до 6, предпочтительно 1-4 атома углерода, таких как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин «низший алкокси» обозначает остаток низшего алкила в смысле вышеизложенного определения, связанный через атом кислорода. Примеры остатков «низшего алкокси» включают метокси, этокси, изопропокси и т.п.

Термин «низший галогеналкокси» означает низшую алкоксигруппу, как определено выше, которая замещена одним или несколькими атомами галогена. Примеры низших галогеналкокси включают метокси или этоксигруппы, замещенные одним или несколькими атомами Cl, F, Br или I, а также группы, специально приведенные в нижеследующих примерах, но не ограничиваются ими. Предпочтительно низшие галогеналкокси представляют собой дифтор- или трифторметокси- или этоксигруппу.

Термин «низший галогеналкил» означает низшую алкильную группу, как определено выше, которая замещена одним или несколькими атомами галогена. Примеры низших галогеналкилов включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или несколькими атомами Cl, F, Br или I, а также группы, специально приведенные в нижеследующих примерах, но не ограничиваются ими. Предпочтительными низшими галогеналкилами являются дифтор- или трифторметил или этил.

Термин «лубрикант» относится к эсципиентам, которые добавляют к смеси порошков, чтобы предотвратить прилипание спрессованной порошковой массы к оборудованию в процессе таблетирования или инкапсулирования. Лубриканты помогают извлечению таблетированной формы и могут улучшать сыпучесть порошков. Примеры лубрикантов включают стеарат кальция, глицерин, гидрогенизированное растительное масло, стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, но не ограничиваются ими.

Термин «образователь матрицы» относится к недезинтегрируемому полимеру, который придает дозированной форме жесткость или механическую прочность во влажном состоянии, делая ее устойчивой к воздействию физиологических жидкостей, что позволяет обеспечивать контролируемое высвобождение.

Термин технология «модифицированного высвобождения» означает то же самое, что и пролонгированное высвобождение (SR), пролонгированное действие (SA), замедленное высвобождение (ER, XR или XL), отсроченное высвобождение, контролируемое высвобождение (CR) и относится к технологии, которая обеспечивает высвобождение лекарственного средства из композиции спустя определенный промежуток времени.

Термин «композиция в виде множества частиц» относится к системе, состоящей из твердых частиц, используемой в системах доставки лекарств, включая пеллеты, гранулы, миллисферы, микросферы, микрокапсулы, агрегированные частицы и т.д.

Термин «размер частиц» обозначает диаметр частицы, измеренный при помощи лазерной дифракции.

Термин «pH-зависимый полимер» относится к ионизируемому полимеру с pH-зависимой растворимостью, проницаемость которого изменяется в зависимости от изменений физиологических значений pH в желудочно-кишечном тракте. Неограниченные примеры pH-зависимых полимеров включают фталат гидроксипропил-метилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-триметилат целлюлозы, поли(мет)акрилаты и их смеси. В одном из примеров осуществления изобретения используется поли(мет)акрилат.

Термин «фармацевтически приемлемый» в таких словосочетаниях, как фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и т.п., означает фармацевтически приемлемый и по существу нетоксичный для субъекта, которому указанное соединение вводится.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает любую соль, полученную с использованием неорганической или органической кислоты или основания. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные из неорганических кислот, таких как HCl, HBr, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; или соли, образованные из органических кислот, таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтоловая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или триметилуксусная кислота.

Термин «пластификатор» относится к веществу, которое снижает температуру стеклования полимера, делая его более эластичным и деформируемым, т.е. более пластичным. Примеры пластификаторов включают дибутилсебакат, пропиленгликоль, триэтилцитрат, трибутилцитрат, касторовое масло, ацетилированные моноглицериды, ацетилтриэтилцитрат, ацетилбутилцитрат, диэтилфталат, дибутилфталат, триацетин и среднецепочечные триглицериды, но не ограничиваются ими.

Термин «плохорастворимый» означает, что растворимость соединения менее 33 мг/мл.

Термин «полимер, контролирующий скорость» относится к pH-независимым, нерастворимым полимерам, которые обеспечивает pH-независимую проницаемость для высвобождения лекарственного средства из мембраны, состоящей из полимера, контролирующего скорость.

Термин «модификатор высвобождения» означает любой материал, который, будучи добавлен к композиции, может изменять скорость растворения активного ингредиента.

Термин «усилитель сферонизации» относится к веществу, добавляемому к композиции для улучшения сферической формы частиц композиции.

Термин «водорастворимое инертное вещество» означает любое вещество, растворимость которого в воде больше, чем 1% по массе.

Термин «сурфактант» относится к поверхностно-активному соединению, которое снижает поверхностное натяжение жидкости, а также межфазное натяжение между двумя жидкостями или между жидкостью и твердым телом. Примеры сурфактантов включают полисорбаты и лаурилсульфат натрия, но не ограничиваются ими.

Термин «слабоосновный» относится к соединениям, которые неограниченно или умеренно растворимы при кислых значениях pH, но слабо или практически нерастворимы при нейтральных и щелочных значениях pH, в терминах USP определения растворимости.

Композиции многослойных пеллет включают ядро, обеспечивающее модифицированное высвобождение, которое покрывается модифицированной pH-зависимой кишечнорастворимой оболочкой. Комбинация ядра, обеспечивающего контролируемое высвобождение, и pH-зависимой оболочки делает возможным начать высвобождение лекарства в желудке без задержки начала высвобождения и продолжать его с постоянной скоростью в течение приблизительно 10 часов. Комбинация полимера, контролирующего скорость, и pH-зависимого полимера позволяет проводить продолжительное высвобождение лекарства в желудочном соке без прекращения или замедления высвобождения. Данный профиль высвобождения обеспечивает продолжительное высвобождение лекарства и его абсорбцию без риска демпинга дозы, который обычно связан с кишечнорастворимой полимерной оболочкой из-за различий в значениях желудочного pH и времени прохождения. После прохождения через желудок pH обычно увеличивается с приблизительно 5.5 до приблизительно 7, приводя к снижению растворимости основного соединения формулы I. pH-зависимый полимер набухает и растворяется, способствуя увеличению проницаемости пленки, что компенсирует снижение растворимости лекарственного средства, и делает возможным высвобождение лекарства с независимой от pH скоростью.

В матричной таблетке и матричной пеллете в качестве компонентов матрицы используется комбинация pH-зависимого кишечнорастворимого полимера и полимера, контролирующего скорость. Кишечнорастворимый полимер обеспечивает pH микроокружения, который создает постоянный градиент концентрации для диффузии лекарства через слой матрицы. После прохождения через желудок pH увеличивается с приблизительно 5.5 до приблизительно 7, приводя к снижению растворимости основного соединения формулы I. PH-зависимый полимер набухает и растворяется, вызывая увеличение пористости матрицы, что компенсирует снижение растворимости лекарственного средства, и делает возможным высвобождение лекарства со скоростью, независимой от pH.

Количество антагониста mGlu5, содержащееся в композиции, может находиться в интервале от приблизительно 0,005% до приблизительно 5% от веса композиции. В одном из примеров осуществления изобретения количество антагониста mGlu5 находится в интервале от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% от веса композиции. В другом примере осуществления изобретения количество антагониста mGlu5 находится в интервале от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,5% от веса композиции.

Оптимальный размер частиц антагониста mGlu5 составляет менее 50 микрон. В одном из примеров осуществления изобретения размер частиц антагониста mGlu5 составляет менее 20 микрон. В другом примере осуществления изобретения размер частиц антагониста mGlu5 составляет менее 10 микрон (D90).

Активный ингредиент

Активным ингредиентом композиции являются антагонисты метаботропного глутаматного рецептора 5 (mGlu5). Эти соединения, способы их получения и терапевтическая активность описаны в общедоступной американской патентной публикации №2006-0030559, опубликованной 9 февраля 2006 и американском патенте №7,332,510, опубликованном 19 февраля 2008, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки.

В одном из примеров осуществления изобретения антагонист метаботропного глутаматного рецептора 5 (mGlu5) представляет собой соединение формулы I:

где один из заместителей A или E представляет собой N, а другой С;

R¹ галоген или циано-группа;

R² низший алкил;

R³ необязательно замещенный арил или гетероарил, имеющий один, два или три заместителя, выбранных из галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, циклоалкила, низшего галогеналкила, низшей галогеналкокси-группы, циано-группы или NR'R'',

или представляет собой

1-морфолинил,

1-пирролидинил, необязательно замещенный (CH₂)_mOR,

пиперидинил, необязательно замещенный (CH₂)_mOR,

1,1-диоксо-тиоморфолинил или

пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом или группой (CH₂)_m-циклоалкил;

R представляет собой водород, низший алкил или (CH₂)_m-циклоалкил;

R' и R'' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, (CH₂)_m-циклоалкила или (CH₂)_nOR;

m=0 или 1;

n=1 или 2; и

R⁴ представляет собой CHF₂, CF₃, C(O)H или CH₂R⁵, где R⁵ представляет собой водород, ОН, C₁-C₆-алкил или C₃-C₁₂-циклоалкил;

и его фармацевтические приемлемые соли.

В одном из примеров осуществления изобретения соединение формулы I может представлять собой соединение формулы Ia:

где R¹, R², R³ и R⁴ определены, как указано выше.

В другом примере осуществления изобретения соединения формулы Ia включают те, в которых R³ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, где заместители выбраны из хлора, фтора, CF₃ и низших алкилов, например, следующие соединения:

2-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-5-метилпиридин;

2-хлор-5-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-пиридин;

2-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-6-метил-4-трифторметилпиридин;

2-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-пиразин;

2-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-6-метил-пиридин;

2-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-6-(трифторметил)пиридин и

3-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-1H-имидазол-1-ил]-5-фторпиридин.

В еще одном примере осуществления изобретения соединения формулы Ia включают те, в которых R³ представляет собой арил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из хлора, фтора, CF₃, низшего алкила, низшего алкокси, CF₃O и 1-морфолинила, например, следующие соединения:

2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(4-фтор-3-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-(2,5-диметил-1п-толуол-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-хлор-2-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(2-метил-4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

[5-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3H-имидазол-4-ил]-метанол;

2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

4-{3-[4-(2-хлорпиридин-4-ил-этинил)-2,5-диметил-имидазол-1ил]-5-фторфенил}-морфолин;

2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3,5-дихлорфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин;

2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин и

2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин.

В одном из примеров осуществления изобретения формула I может иметь вид формулы Ib:

где R¹, R², R³ и R⁴ определены, как указано выше.

В другом примере осуществления изобретения соединения формулы Ib включают те, где R³ представляет собой арил, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора, например, 2-хлор-4-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3ил-этинил]-пиридин.

Примерами фармацевтически доступных солей могут быть органические соли присоединения кислот, образованные кислотами с физиологически приемлемыми анионами, например, тозилат, метансульфонат, малеат, малат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и α-глицерофосфат, но не ограничиваются ими. Другие фармацевтически доступные соли включают неорганические соли, такие как, например, гидрохлорид, сульфат, нитрат, бикарбонат и карбонат. В одном из примеров осуществления изобретения соль антагониста mGlu5 формулы I обладает низкой гигроскопичностью и хорошей растворимостью в воде. В другом примере осуществления изобретения соль представляет собой сульфат.

Соединения формулы I обладают активностью антагонистов метаботропного глутаматного рецептора 5 (mGlu5). Они могут быть полезны для лечения заболеваний ЦНС, включая терапевтически резистентную депрессию (TRD) и синдром ломкой Х-хромосомы, но не ограничиваясь ими. Одно из таких соединений: 2-хлор-4[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин представляет собой типичное соединение формулы I и будет далее использовано для описания композиций. При этом следует понимать, что в композициях, приведенных в настоящем описании, могут быть использованы любые соединения формулы I. Соединение 2-хлор-4[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин имеет две слабоосновных группы с величинами pKa, равными 4,64 и 2 соответственно. Оно является очень липофильным, logP=3.71, a logD имеет величину более 3 при pH=7,4. Растворимость свободного основания в воде сильно зависит от pH: соединение хорошо растворимо при кислых значениях pH (3,2 мг/мл при pH=1) и практически нерастворимо при щелочных значениях (0,0003 мг/мл при pH=7). Имея такую зависимость растворимости от pH в физиологическом диапазоне, 2-хлор-4[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-ил-этинил]-пиридин классифицируется как относящееся ко 2 классу BCS (Biopharmaceutics Classification System - биофармацевтической классификационной системы).

Благодаря хорошей растворимости при значениях pH, наблюдаемых в желудке, обычное немедленное высвобождение (IR) композиций соединений формулы 1 приводит к быстрому высвобождению активного ингредиента, как только композиция попадает в желудок. Максимальная концентрация в плазме достигается спустя 1 час после приема лекарства. Недостатком таких IR-композиций являются побочные эффекты, связанные с ЦНС, такие как головокружение и сонливость. Принято считать, что эти побочные эффекты связаны с пиковой концентрацией в плазме или с быстрым повышением концентрации в плазме, проявляющимся после приема лекарства. Более того, для IR-композиций наблюдается значительный эффект «первого прохождения». Прием лекарственных IR-композиций с пищей приводит к снижению пика концентрации в плазме и задержке T_max, а также улучшает профиль безопасности.

Предлагаемые композиции с модифицированным высвобождением сокращают число побочных эффектов, связанных с ЦНС, улучшают терапевтическую эффективность и переносимость, а также сокращают или позволяют полностью избежать эффекта «первого прохождения».

Матричная таблетка

В одном из примеров осуществления изобретения композиция представляет собой композицию матричного типа, например, матричную таблетку, в которой лекарство, например, соединение формулы I, диспергировано в контролирующем скорость полимере. Одним из типов полимеров, контролирующих скорость, являются гидрофильные полимеры, например, поливинилпирролидон, гидроксипропил-целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, поли(мет)акрилаты, сополимеры малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, сополимеры поливинилацетата и повидона, а также их производные и смеси. Механизм высвобождения из таких матриц зависит от растворимости лекарства в воде и гидрофильности используемого полимера. В другом примере осуществления изобретения гидрофильный полимер представляет собой гель-образующий эфир целлюлозы. Примеры подходящих гель-образующих эфиров целлюлозы включают гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметил-целлюлозу, но не ограничиваются ими.

Еще в одном примере осуществления изобретения ГПМЦ (K100 LV и K100M) может быть выбрана в качестве полимера, контролирующего скорость.

Количество полимера, контролирующего скорость, например, ГПМЦ, в композиции может варьироваться от примерно 5% до примерно 50% от массы композиции. В одном из воплощений полимер, контролирующий скорость, может присутствовать в количестве от примерно 10% до примерно 35% от массы композиции. В другом воплощении полимер, контролирующий скорость, может присутствовать в количестве от примерно 10% до примерно 25% композиции.

Матричная таблетка может также включать другие ингредиенты, такие как наполнители, сурфактанты, глиданты, лубриканты и/или связующие, которые обычно применяются в композициях таблеток. Такие ингредиенты включают, например, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH102®), кукурузный крахмал, безводный гидрофосфат кальция (Fujicalin®), маннитол, поливидон (Povidon K30®), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС 2910®), стеарат магния, стеарил фумарат натрия, стеариновую кислоту, коллоидный диоксид кремния (AEROSIL 2000®), желатин, сополимер полиоксипропилена и полиоксиэтилена (Pluronic F68®), додецилсульфат натрия (SDS), монопальмитат сахарозы (D1616), полиэтиленгликоль (40), моностеарат (Myrj 52®), тальк, диоксид титана, а также микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), лактозу, поливинилхлорид (ПВХ) и натрия крахмала гликолят.

Представленная композиция также включает ионизируемый pH-зависимый полимер. Этот полимер может помочь в преодолении недостатков, связанных с использованием гидрофильного полимера в случае слабоосновных соединений. Поскольку скорость высвобождения может зависеть от растворимости лекарства в желудочно-кишечном тракте, введение в композицию таких дополнительных полимеров позволяет достичь скорости высвобождения, которая не зависит от pH. Такие pH-зависимые полимеры обеспечивают pH микроокружения, создавая постоянный градиент концентрации, при котором происходит диффузия лекарственного средства через матрицу или слой геля. После прохождения желудочного тракта pH возрастает с примерно 5,5 до примерно 7, а растворимость основных mGlu5 антагонистов снижается. В ответ на эти изменения pH-зависимый кишечнорастворимый полимер набухает и растворяется, вызывая уве