Новые азациклические соединения

Новые азациклические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, которые можно применять для лечения и профилактики ряда заболеваний у млекопитающих, в частности, к ингибиторам гормончувствительной липазы (HSL), предназначенных для лечения диабета, метаболического синдрома или тучности.

Настоящее изобретение предлагает новое соединение формулы (I)

в которой

R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкилалкил, галогеналкил, амино-группу, аминоалкил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидил или пиридазинил,

или же указанные пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкилалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси-группу, гидроксиалкил, алкокси-группу, алкоксиалкил, галогеналкокси-группу и гидроксигалогеналкил,

или указанные амино-группа и аминоалкил содержат при атоме азота один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкилалкил, гидроксиалкил и алкоксиалкил;

R² представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидил или пиридазинил,

или указанные фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкилалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси-группу, гидроксиалкил, алкокси-группу, алкоксиалкил, галогеналкокси-группу и гидроксигалогеналкил;

R³ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или галогеналкил;

А представляет собой -(CH₂)_n-, -C(O)- или S(O)₂-;

n равно нулю, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Главная физиологическая роль белой жировой ткани (WAT) - снабжать другие ткани энергией, когда в этом возникает необходимость. У млекопитающих белая жировая ткань является главным энергетическим депо, аккумулирующим запасы топлива в форме триацилглицеридов (TAG) в периоды избытка энергии. Высвобождение свободных жирных кислот (FFA) из TAG стимулируется катехоламинами и регулируется гормонами, такими как инсулин, глюкагон и эпинефрин. Наиболее важным ферментом в WAT, который считается ответственным за гормонрегулируемый гидролиз триглицеридов, является гормончувствительная липаза (HSL).

Разрегулирование адипоцитозного липолиза, приводящее к повышенному уровню циркулирующих неэстерифицированных жирных кислот (NEFA), связано с тучностью и сопутствующими заболеваниями, включая развитие диабета 2 типа. У тучных или инсулин-резистентных пациентов увеличено депо висцеральной жировой ткани. В таких депо повышен уровень белка HSL, и они проявляют повышенную липолитическую активность, в связи с их устойчивостью к инсулин-зависимому подавлению липолиза. Это приводит к повышению уровня в плазме крови свободных жирных кислот (FFA), что в дальнейшем еще больше усиливает инсулиновую резистентность из-за накопления триглицеридов в других тканях, отличных от WAT, таких как печень, поджелудочная железа и мышцы. Таким образом, повышенный уровень FFA в плазме крови, обусловленный повышенной активностью HSL, вносит свой вклад в инсулиновую резистентность и усугубляет ее у пациентов, страдающих тучностью и диабетом 2 типа. Нормализация повышенного уровня в крови FFA и триглицеридов за счет ингибирования HSL будет уменьшать накопление триглицеридов в тканях, отличных от WAT, таких как печень, мышцы и поджелудочная железа, что приведет к снижению продукции глюкозы печенью, более интенсивному окислению жирных кислот в мышцах и улучшению функции р-клеток.

Имеется также связь между повышенным уровнем FFAs и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз и дисфункцию миокарда. Кроме того, высокая липолитическая активность и повышенный уровень FFAs приводит к инсулиновой резистентности и повышенному артериальному давлению у крыс с гипертензией. FFA накапливаются в печени, что приводит к повышенной продукции TAG, которые поступают внутрь секретируемых липопротеинов очень низкой плотности (VLDL). Следовательно, при уменьшении активности HSL будет снижаться высвобождение FFA в кровь, что будет ограничивать поступление в печень FFA, вовлекаемых в синтез TAG. Таким образом, ингибиторы HSL могут обладать полезным действием, например оказывать терапевтический эффект при неалкогольной жировой дистрофии печени (NAFLD) и неалкогольного стеатогепатита (NASH).

Объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) и его упомянутые ранее соли и эфиры; их применение в качестве терапевтически активных веществ; способ изготовления указанного соединения, промежуточных продуктов, фармацевтических композиций, лекарственных препаратов, содержащих указанное соединение, его фармацевтически приемлемые соли или эфиры; применение указанного соединения, солей или эфиров для лечения или профилактики заболеваний, в частности для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза, тучности, сердечнососудистых заболеваний, дисфункции миокарда, воспаления, неалкогольной жировой дистрофии печени или неалкогольного стеатогепатита; а также применение указанного соединения, солей или эфиров в изготовлении лекарственных препаратов для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза, тучности, сердечнососудистых заболеваний, дисфункции миокарда, воспаления, неалкогольной жировой дистрофии печени или неалкогольного стеатогепатита.

Термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, включающий от 1 до 8 атомов углерода, в частности, от 1 до 6 атомов углерода или же, в частности, от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, метилбутил, диметилпропил, этилпропил, н-гексил, метилпентил, диметилбутил, триметилпропил и этилметилпропил. В частности, примерами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и диметилпропил.

Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо, включающее 3-8 атомов углерода, в частности, 3-6 атомов углерода. Примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. В частности, примером является циклопропил.

Термин "алкилциклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильную группу, в которой один или более атомов водорода замещены алкилом. Примерами являются метил-циклопропил, диметил-циклопропил, метил-циклобутил, диметил-циклобутил, метил-циклопентил, диметил-циклопентил, метил-циклогексил и диметил-циклогексил. В частности, примерами являются метил-циклопропил и диметил-циклопропил.

Термин "циклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, в котором один или более атомов водорода замещены на циклоалкил. Примерами являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил, цикл огептил этил, циклооктилметил и циклооктилэтил. В частности, примерами являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и циклобутилэтил.

Термин "алкилциклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, в котором один или более атомов водорода замещены на алкилциклоалкил. Примерами являются метил-циклопропилметил, диметил-циклопропилметил, метил-циклопропилэтил, диметил-циклопропилэтил, метил-циклобутилметил, диметил-циклобутилметил, метил-циклобутилэтил, диметил-циклобутилэтил, метил-циклопентилметил, диметил-циклопентилметил, метил-циклопентилэтил, диметил-циклопентилэтил, метил-циклогексилметил, диметил-циклогексил метил, метил-циклогексилэтил, диметил-циклогексилэтил, метил-циклогептилметил, диметил-циклогептилметил, метил-циклогептилэтил, диметил-циклогептилэтил, метил-циклооктилметил, диметил-циклооктилметил, метил-циклооктилэтил и диметил-циклооктилэтил.

Термин "гидрокси ", отдельно или в комбинации, обозначает группу -OH. Термин "гидроксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, раскрытый ранее, в котором один или более атомов водорода замещены гидроксигруппой. Примерами гидроксиалкила являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил и дигидроксипропил. В частности, примерами являются гидроксиэтил и гидроксиметилпропил.

Термин "алкокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы -O-алкил, в которой термин алкил имеет значение, раскрытое ранее. Примерами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин "алкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, раскрытый ранее, в котором один или более атомов водорода замещены алкоксигруппой. Примерами являются метоксиметил, этоксиметил, метоксиметил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил.

Термин "галоген", отдельно или в комбинации, обозначает фтор, хлор, бром или иод. В частности, примерами являются фтор или хлор.

Термин "галогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, раскрытый ранее, в котором один или более атомов водорода замещены галогеном. Примерами галогеналкила являются фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил или пентафторэтил. В частности, примером является трифторэтил.

Термин "галогеналкокси", отдельно или в комбинации, обозначает алкоксигруппу, раскрытую ранее, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном. Примерами галогеналкокси-групп являются фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, трифторэтокси-, трифторметилэтокси-, трифтордиметилэтокси- или пентафторэтокси-группы. В частности, примерами являются трифторметокси- и трифторметилэтокси-группы.

Термин "гидроксигалогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, раскрытый ранее, в котором один или более алкильных атомов водорода замещены гидрокси-группой, и в котором один или более алкильных атомов водорода замещены галогеном, причем термины «гидрокси-группа» и «галоген» имеют значение, раскрытое выше. Примерами гидроксигалогеналкила являются гидрокситрифторэтил, гидрокситрифторпропил, гидроксигексафторпропил.

Термин "амино", употребляемый отдельно, обозначает группу -NH₂.

Термин "аминоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, раскрытый ранее, в котором один или более атомов водорода замещены аминогруппой. Примерами аминоалкила являются аминометил, аминоэтил, аминопропил и аминометилпропил. В частности, примерами являются аминоэтил и аминопропил.

Термин "карбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу -C(O)-.

Термин "сульфонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу -S(O)₂-.

Термин "защитная группа" относится к группам, которые применяются для блокирования реакционной способности функциональных групп, таких как аминогруппы или гидрокси-группы. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) или бензил (Bn). В частности, защитной группой является трет-бутоксикарбонил (Boc).

Отщепление защитных групп можно проводить стандартными способами, известными специалисту в данной области техники, такими как гидрогенирование, или же в присутствии кислоты, например HCl или TFA, или основания, например триэтиламина.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую активность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и которые не являются неприемлемыми с биологической или иной точки зрения. Такие соли образуются при участии неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., в частности хлороводородная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, н-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли можно получить путем добавления неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные при участии неорганических оснований, включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, полученные при участии неорганических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионно-обменные смолы, такие как изопропиламиновые, триметиламиновые, диэтиламиновые, триэтиламиновые, трипропиламиновые, этаноламиновые, лизиновые, аргининовые, н-этилпиперидиновые, пиперидиновые, полииминовые смолы и т.п. В частности, фармацевтически приемлемыми солями соединения формулы (I) являются гидрохлоридные соли, соли метансульфоновой кислоты и лимонной кислоты.

Соединение формулы (I) можно также сольватировать, например гидратировать. Сольватирование можно осуществлять в ходе процесса изготовления, или оно может происходить, например, как следствие гигроскопических свойств изначально безводного соединения формулы (I) (гидратация). Термин «фармацевтически приемлемые соли» также включает физиологически приемлемые сольваты.

"Фармацевтически приемлемые эфиры" обозначает, что соединение общей формулы (I) можно дериватизировать по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться in vivo обратно в соединение-предшественник. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, объемом настоящего изобретения охвачены любые физиологически приемлемые эквиваленты соединения общей формулы (I), равно как и метаболически лабильные эфиры, способные давать соединение-предшественник общей формулы (I) in vivo.

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметрических центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, например в форме рацематов, оптически чистых диастереомеров, смесей диастереомеров, диастереомерных рацематов или смесей диастереомерных рацематов.

Согласно правилу Канна-Ингольда-Прелонга ассиметрический атом углерода может иметь конфигурацию "R" или "S".

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретение является соединение формулы (I), раскрытое выше, а также его фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности соединение формулы (I), описанное выше и его фармацевтически приемлемые соли, в частности, соединение формулы (I), раскрытое выше.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, галогеналкил, пиразолил, фенил или пиридинил,

или же в которой указанные пиразолил, фенил и пиридинил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси-группу, гидроксиалкил, алкокси-группу, алкоксиалкил, галогеналкокси-группу и гидроксигалогеналкил.

В частности, одним из вариантов настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, галогеналкил, пиразолил, фенил или пиридинил,

или в котором указанные пиразолил, фенил и пиридинил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген и галогеналкокси-группу.

В частности, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, галогеналкил или фенил,

или же в котором указанные пиразолил, фенил и пиридинил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген и галогеналкокси-группу.

В частности, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором R¹ представляет собой алкил, циклоалкил, галогеналкил, фенил, замещенный пиразолил, замещенный фенил или замещенный пиридинил, причем указанные замещенный пиразолил, замещенный фенил и замещенный пиридинил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген и галогеналкокси-группу.

В частности, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором R¹ представляет собой алкил, пиразолил, замещенный одной алкильной группой, или фенил, замещенный одним атомом галогена.

В частности, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором R¹ представляет собой 2,2-диметилпропил, 1-метил-1Н-пиразол-5-ил или хлорфенил.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором R² представляет собой фенил или пиридинил, или в котором указанные фенил и пиридинил содержат от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси-группу, гидроксиалкил, алкокси-группу, алкоксиалкил, галогеналкокси и гидрокси галогеналкил.

В частности, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором R² представляет собой фенил, содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галогеналкил и галогеналкокси-группу.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), раскрытому выше, в котором R² представляет собой 2,2,2-трифторэтилфенил, трифторметоксифенил или 1,1,1-трифтор-2-метилэтокси-группу.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором R³ представляет собой водород, алкил или галогеналкил.

В частности, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором R³ представляет собой водород или алкил.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором R³ представляет собой водород или метил.

В частности, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором A представляет собой -C(O)-.

В частности, еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором A представляет собой -S(O)₂-.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, в котором A представляет собой -(CH₂)_n-.

Настоящее изобретение относится также к соединению формулы (I), раскрытому выше, в котором n равно 1.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является также соединение формулы (I), раскрытое выше, соответствующее одной из формул (1a) или (1b), а также смесь таких соединений.

В частности, еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), раскрытое выше, соответствующее одной из формул (Ic) или (Id), а также смесь таких соединений.

В частности, примеры соединения формулы (I), раскрытого выше, выбирают из группы, включающей

(5SR,6RS)-8-бензил-6-гидрокси-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-8-(2-хлор-бензолсульфонил)-6-гидрокси-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-8-(2-хлор-пиридин-3-сульфонил)-6-гидрокси-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-6-гидрокси-8-(2-трифторметокси-бензолсульфонил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-8-циклопропансульфонил-6-гидрокси-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-6-гидрокси-8-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-8-(2-хлор-бензолсульфонил)-6-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-6-гидрокси-8-(2-метил-2Н-пиразол-3-сульфонил)-2-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-8-(2,2-диметил-пропан-1-сульфонил)-6-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-8-(2-хлор-бензолсульфонил)-6-гидрокси-2-[4-((rac)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-6-гидрокси-8-(2-метил-2Н-пиразол-3-сульфонил)-2-[4-((rac)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-8-(2-хлор-бензолсульфонил)-6-гидрокси-6-метил-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6SR)-8-(2-хлор-бензолсульфонил)-6-гидрокси-6-метил-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он; и

(5RS,6SR)-8-(2-хлор-бензолсульфонил)-6-гидрокси-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1 -он.

В частности, примерами соединения формулы (I), раскрытого выше, являются также соединения, выбранные из группы, включающей

(5RS,6RS)-8-(2-хлор-бензолсульфонил)-6-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-6-гидрокси-8-(2-метил-2Н-пиразол-3-сульфонил)-2-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5RS,6RS)-8-(2,2-диметил-пропан-1-сульфонил)-6-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он; и

(5RS,6RS)-6-гидрокси-8-(2-метил-2Н-пиразол-3-сульфонил)-2-[4-((rac)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он.

Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединения формулы (I), раскрытого выше.

Получение соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно осуществлять последовательными или сходящимися путями синтеза. Синтезы по изобретению показаны в нижеследующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки конечных продуктов, доступны специалистам в данной области техники. В случае если в процессе реакции получают смесь энантиомеров или диастереомеров, такие энантиомеры или диастереомеры можно разделять способами, раскрытыми в настоящем описании, или способами, известными специалисту в данной области техники, например, с помощью хиральной хроматографии или кристаллизации. Заместители и индексы, которые использованы в нижеследующем описании, имеют значение, раскрытое в данном тексте.

Схема 1 описывает синтез промежуточных веществ, которые используются в описанных ниже реакциях.

Схема 1

Исходное вещество, например коммерчески доступный метиловый эфир 1-бензил-3-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты, обрабатывают подходящим основанием, таким как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, например в DMF, после чего добавляют 1-бром-2-метоксиэтан с получением соединения общей формулы (II). Соединение общей формулы (II) можно либо восстанавливать до соединения общей формулы (III), в которой R³ представляет собой водород, с помощью подходящего восстанавливающего агента, например NaBH₄ в метаноле, либо вводить в реакцию с подходящими реагентами с нуклеофильным центром на атоме углерода, например, с реактивами Гриньяра формулы R³MgX, производными лития формулы R³Li или цинковыми реагентами, с образованием соединения формулы (III), в которой R³ представляет собой алкил, циклоалкил или галогеналкил. Эти реакции проводят в подходящих растворителях, в условиях, известных специалисту в данной области техники.

Схема 2

Последующий синтез скелета 2-аза-спиро[4.5]декан-1-она можно осуществить, как показано на Схеме 2, путем обработки соединения общей формулы (III) с помощью соединения общей формулы (IX) и хлорида диметиалюминия в растворителе, например в толуоле, при температуре флегмы, с получением соединений общей формулы (IVa), (IVb) или их смеси. Как вариант, можно использовать диоксан в качестве растворителя и триметилалюминий в качестве металлоорганического реагента. Снятие защитной группы в стандартных условиях гидрогенирования дает соединения общей формулы (Va), (Vb) или их смесь. В ходе последующей реакции с соединением общей формулы (VI) в подходящем растворителе, таком как THF, метиленхлорид, DMF и т.п., в присутствии основания, такого как гидрид натрия, пиридин, триэтиламин или DMAP, получают соединения общей формулы (1a), (1b) или их смесь. Соединения общей формулы (1a), (1b) или их смесь, где А представляет собой -C(O)-, a R¹ представляет собой амино-группу или амино-группу, содержащую при атоме азота один заместитель, выбранный из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкилалкил, гидроксиалкил и алкоксиалкил, можно получить из соединений общей формулы (Va), (Vb) или их смеси, а также из соединения общей формулы (VII), в которой R⁴ представляет собой алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкилалкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил. Соединение общей формулы (VIII) можно использовать в реакции совместно с подходящим конденсирующим агентом, таким как EDC, ВОР и т.п., в растворителях, таких как THF, ацетонитрил, и основания, такого как, например, основание Хунига, триэтиламин, или DMAP, с получением соединений общей формулы (1a), (lb) или их смеси, где А представляет собой -C(O)-.

Еще одна последовательность реакций для получения соединения общей формулы (I) представлена на схеме 3. Соединение общей формулы (I), в которой R³ представляет собой H, можно окислять различными окислителями, такими как оксалилхлорид/DMSO/аминовое основание, TEMPO/NaOCl или многие другие окислители, в подходящих условиях, с получением соединения общей формулы (X). Последующее превращение соединения общей формулы (C) в соединения общей формулы (I) можно осуществлять так же, как описано выше.

Схема 3

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является также способ получения соединения формулы (I), раскрытого выше

включающий реакцию

a) соединения формулы (V) в присутствии соединения формулы (VI);

в частности, в присутствии основания, например, гидрида натрия, в случае если A представляет собой -(CH₂)_n-, и пиридина, в случае если A представляет собой -C(O)- или -S(O)₂-, в растворителе, например в THF, в случае если A представляет собой -(CH₂)_n-, или в пиридине, в случае если A представляет собой -C(O)- или -S(O)₂-, при температуре в интервале между -78°C и КТ, где R¹, R², R³ и A раскрыты выше, а X представляет собой галоген, в частности, хлор, в случае если A представляет собой -C(O)- или -S(O)₂-, и иод или бром, в случае если A представляет собой -(CH₂)_n-;

b) соединения формулы (V) в присутствии соединения формулы (VII);

в частности, в присутствии основания, например, основания Хунига или триэтиламина, в растворителе, например в THF или DMF, при температуре в интервале между КТ и 160°C, где R², R³ и R⁴ раскрыты выше, a R¹ представляет собой амино-группу или аминоалкил, содержащий при атоме азота один заместитель, выбранный из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкилалкил, гидроксиалкил и алкоксиалкил, и группа А представляет собой -C(O)-;

или

с) соединения формулы (V) в присутствии соединения формулы (VIII);

в частности, в присутствии конденсирующего реагента, в частности EDC или ВОР, и основания, например DMAP или триэтиламина, в растворителе, например в THF или ацетонитриле, где R¹, R², R³ и A раскрыты выше, и A представляет собой -C(O)-.

В частности, промежуточные продукты выбирают из группы, включающей этиловый эфир 1-бензил-4-(2-метокси-этил)-3-оксо-пиперидин-4-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 1-бензил-3-гидрокси-4-(2-метокси-этил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты;

(5SR,6RS)-6-гидрокси-2-(4-трифторметокси-фенил)-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5SR,6RS)-8-бензил-6-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5SR,6RS)-6-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5SR,6RS)-8-бензил-6-гидрокси-2-[-4-((rac)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он;

(5SR,6RS)-6-гидрокси-2-[4-((rac)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-фенил]-2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-он; и

этиловый эфир 1-бензил-3-гидрокси-4-(2-метокси-этил)-3-трифторметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты.

Объектом настоящего изобретения является также соединение формулы (I), описанное выше, если оно получено по любому из раскрытых способов.

Объектом настоящего изобретения является также соединение формулы (I), раскрытое выше, предназначенное для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Аналогичным образом, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), раскрытое выше, и терапевтически инертный носитель.

Объектом настоящего изобретения является также соединение формулы (I), описанное выше, предназначенное для изготовления лекарственных препаратов для лечения или профилактики заболеваний, вызванных расстройствами, связанными, например, с ферментом гормончувствительной липазой.

В частности, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), описанное выше, предназначенное для изготовления лекарственных препаратов для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или тучности.

Кроме того, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), описанное выше, предназначенное для изготовления лекарственных препаратов для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции миокарда, воспаления, неалкогольной жировой дистрофии печени или неалкогольного стеатогепатита.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является, в частности, соединение формулы (I), описанное выше, предназначенное для изготовления лекарственных препаратов для лечения или профилактики диабета.

Кроме того, еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), описанное выше, предназначенное для изготовления лекарственных препаратов для лечения или профилактики диабета II типа.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), раскрытого выше, в изготовлении лекарственных препаратов для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или тучности.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), раскрытого выше, в изготовлении лекарственного препарата для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции миокарда, воспаления, неалкогольной жировой дистрофии печени или неалкогольного стеатогепатита.

В частности, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), раскрытого выше, в изготовлении лекарственных препаратов для лечения или профилактики диабета.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), раскрытого выше, в изготовлении лекарственных препаратов для лечения или профилактики диабета II типа.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или тучности, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), раскрытого выше.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является также способ лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции миокарда, воспаления, неалкогольной жировой дистрофии печени или неалкогольного стеатогепатита, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), раскрытого выше.

В частности, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики диабета, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), раскрытого выше.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики диабета II типа, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), раскрытого выше.

Методы анализа

Получение человеческой полноразмерной гормончувствительной липазы-His⁶:

1) Клонирование: получали к-ДНК из коммерчески доступной polyA+РНК мозга человека и использовали ее в качестве матрицы в ПЦР по методу перекрывающегося сплайсинг-расширения с получением полноразмерной человеческой HSL ORF с 3′-концевой гистидиновой меткой (His⁶). Эту полноразмерную вставку клонировали в вектор pFast-BAC и верифицировали ДНК-последовательности от нескольких отдельных клонов. ДНК из подходящего полноразмерного клона, содержащую 3′-концевую His⁶, использовали для трансформации штамма E.coli DH10BAC. Полученную бакмидную ДНК использовали для получения стока бакуловирусов с известным титром для генерации белка. Последовательность закодированной HSL соответствует элементу под номером Q05469 в базе Swissprot, с дополнительный C-концевой меткой His⁶.

2) Очистка белка: Культура: 5.5 л, клетки High Five, экспрессирующие человеческую полноразмерную HSL-His⁶, 48 ч, содержащая 25 мкмоль Е-64. Количество клеток: 1.78×10¹⁰ клеток/мл, 90% жизнеспособность.

Клетки размораживали. Суспендировали клетки на льду в Основном Буфере следующего состава: 10% глицерин, 25 мМ Tris-Cl, 300 мМ NaCl, 10 мМ имидазол, 10 мМ 2-меркаптоэтанол, пепстатин 2 мкг/мл, леупептин 2 мкг/мл, антипаин 2 мкг/мл, pH 8.0, при 4°C, в конечном объеме 475 мл, содержащем 3.75×10⁷ клеток/мл. Дезинфекцию проводили 3 раза по 30 сек., добавляли Lubrol РХ до конечной концентрации 0.2% с последующим перемешиванием в течение 15 мин при 4°C и центрифугированием при 25000×g, 60 мин, 4°C. Растворимые белки смешивали с 60 мл предварительно промытой и уравновешенной Ni-NTA агарозой (Qiagen 30210), после чего перемешивали вращением в течение 45 мин, 4°C и центрифугировали при 1000 об/мин 5 мин и оставляли для осаждения смолы на 5 мин. Супернатант удаляли, смолу промывали в сосуде для центрифугирования пятью объемами Основного Буфера, содержащего 0.2% Lubrol РХ. Снова центрифугировали, после чего супернатант отбрасывали. Смолу переливали на мембрану с диаметром пор 0.8 мкм в одноразовую ячейку для фильтрации (Nalge 450-0080) и промывали пятью объемами Основного Буфера, содержащего 0.2% Lubrol РХ. Затем ее промывали 30 объемами Основного Буфера, содержащего 60 мМ имидазол, pH 7.5, при 4°C. Белок элюировали пятью объемами буфера следующего состава: 25 мМ Tris-Cl, 300 мМ NaCl, 200 мМ имидазол, 10 мМ 2-меркаптоэтанол, pH 7.5, при 4°C, для чего смолу с буфером перемешивали вращением в течение 30 мин, 4°C. Смолу помещали в мембранную одноразовую ячейку для фильтрации с диаметром пор 0.2 мкм (Millipore SCGP U02 RE), и собирали элюат. Элюат концентрировали с помощью фильтрующей центрифуги 30k MWCO (Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022) до 20 мл. Затем его диализовали в течение ночи при 4°C дважды против 2 л буфера следующего состава: 10% глицерин, 25 мМ Tris-Cl, 300 мМ NaCl, 0.2 мМ EDTA, 0.2 мМ DTT, pH 7.5, при 4°C. Белок фильтровали через одноразовую я