Замещенные аминомасляные производные в качестве ингибиторов неприлизина

Замещенные аминомасляные производные в качестве ингибиторов неприлизина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим неприлизин-ингибирующую активность. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, способам и промежуточным соединениям для получения таких соединений и к способам применения таких соединений для лечения таких заболеваний, как гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия и заболевание почек.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Неприлизин (нейтральная эндопептидаза, EC 3.4.24.11) (NEP) является эндотелиальной мембраносвязанной Zn²⁺металлопептидазой, обнаруживаемой во многих органах и тканях, включая мозг, почки, легкие, желудочно-кишечный тракт, сердце и периферическую сосудистую сеть. NEP разлагает и инактивирует множество эндогенных пептидов, таких как энкефалины, циркулирующий брадикинин, пептиды ангиотензина и натрийуретические пептиды, последние из которых имеют несколько действий, включая, например, сосудорасширение и натрийурез/диурез, а также ингибирование гипертрофии сердечной мышцы и желудочкового фиброза. Таким образом, NEP играет важную роль в гомеостазе кровяного давления и здоровье сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы NEP, такие как тиорфан, кандоксатрил и кандоксатрилат, были изучены как потенциальные терапевтические средства. Соединения, которые ингибируют как NEP, так и ангиотензин-I превращающий фермент (АСЕ), также известны и включают омапатрилат, гемпатрилат и сампатрилат. Названные ингибиторами вазопептидазы, этот последний класс соединений описан в Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665-1677.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые, как было обнаружено, обладают ингибирующей активностью в отношении фермента неприлизина (NEP). Соответственно, соединения по изобретению, как ожидают, будут полезны и выгодны как терапевтические средства для лечения таких состояний, как гипертензия и сердечная недостаточность.

Один аспект изобретения относится к соединению формулы I:

,

где:

R¹ выбран из -OR⁷ и -NR⁸R⁹;

R^2a выбран из -CH₂OH, -CH₂OP(O)(OH)₂ и -CH₂OC(O)CH(R³⁷)NH₂; или R^2a вместе с R⁷ образует -CH₂O-CR¹⁸R¹⁹- или вместе с R⁸ образует -CH₂O-C(O)-;

R^2b выбран из H и -CH₃ или вместе с R^2a образует -CH₂-O-CH₂-;

Z выбран из -CH- и -N-;

X обозначает -C_1-9гетероарил;

R³ отсутствует или выбран из H; галогена; -C_0-5алкилен-OH; -NH₂; -C_1-6алкила; -CF₃; -C_3-7циклоалкила; -C_0-2алкилен-O-C_1-6алкила; -C(O)R²⁰; -C_0-1алкилен-COOR²¹; -C(O)NR²²R²³; -NHC(O)R²⁴; =O; -NO₂; -C(CH₃)=N(OH); фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -OH, -CF₃, -OCH₃, -NHC(O)CH₃ и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, в случае необходимости замещенного метилом; тиофенила, в случае необходимости замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -CH₂-морфолинила; и R³, в случае его присутствия, присоединен к атому углерода;

R⁴ отсутствует или выбран из H; -OH; -C_1-6алкила; -C_1-2алкилен-COOR³⁵; -CH₂OC(O)CH(R³⁶)NH₂; -OCH₂OC(O)CH(R³⁶)NH₂; -OCH₂OC(O)CH₃; -CH₂OP(O)(OH)₂; -CH₂CH(OH)CH₂OH; -CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6алкила; пиридинила; и фенила или бензила, в случае необходимости замещенного одной или более группами, выбранными из галогена, -COOR³⁵, -OCH₃, -OCF₃ и -SCF₃; и R⁴, в случае его присутствия, присоединен к атому углерода или азота;

или R³ и R⁴ вместе образуют -фенилен-O-(CH₂)_1-3- или -фенилен-O-CH₂-CHOH-CH₂-;

а=0 или 1; R⁵ выбран из галогена, -CH₃, -CF₃ и -CN;

b=0 или целому числу от 1 до 3; каждый R⁶ независимо выбран из галогена, -ОН, -CH₃, -OCH₃ и -CF₃;

R⁷ выбран из H, -C_1-8алкила, -C_1-3алкилен-C_6-10арила, -C_1-3алкилен-C_1-9гетероарила, -C_3-7циклоалкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -C_1-6алкилен-OC(O)R¹⁰, -C_1-6алкилен-NR¹²R¹³, -C_1-6алкилен-C(O)R³¹, -C_0-6алкиленморфолинила, -C_1-6алкилен-SO₂-C_1-6алкила;

R¹⁰ выбран из -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -O-C_3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR¹²R¹³, -CH[CH(CH₃)₂]-NH₂, -CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6алкила и -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; и R¹² и R¹³ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила, или R¹² и R¹³ вместе образуют -(CH₂)_3-6-, -C(O)-(CH₂)₃- или -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; R³¹ выбран из -O-C_1-6алкила, -O-бензила и -NR¹²R¹³; и R³² обозначает -C_1-6алкил или -C_0-6алкилен-C_6-10арил;

R⁸ выбран из H, -OH, -OC(O)R¹⁴, -CH₂COOH, -O-бензила, -пиридила и -OC(S)NR¹⁵R¹⁶; R¹⁴ выбран из H, -C_1-6алкила, -C_6-10арила, -OCH₂-C_6-10арила, -CH₂O-C_6-10арила и -NR¹⁵R¹⁶; и R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из H и -C_1-4алкила;

R⁹ выбран из H, -C_1-6алкила и -C(O)-R¹⁷; и R¹⁷ выбран из H, -C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -C_6-10арила и -C_1-9гетероарила;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и -O-C_3-7циклоалкила, или R¹⁸ и R¹⁹ вместе образуют =O;

R²⁰ выбран из H и -C_1-6алкила;

R²¹ и R³⁵ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила, -C_1-3алкилен-C_6-10арила, -C_1-3алкилен-C_1-9гетероарила, -C_3-7циклоалкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -C_1-6алкилен-OC(O)R²⁵, -C_1-6алкилен-NR²⁷R²⁸, -C_1-6алкилен-C(O)R³³, -C_0-6алкиленморфолинила, -C_1-6алкилен-SO₂-C_1-6алкила,

R²⁵ выбран из -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -O-C_3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR²⁷R²⁸, -CH[CH(CH₃)₂]-NH₂, -CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6алкила и -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; R²⁷ и R²⁸ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила; или R²⁷ и R²⁸ вместе образуют -(CH₂)_3-6-, -C(O)-(CH₂)₃- или -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; R³³ выбран из -O-C_1-6алкила, -О-бензила и -NR²⁷R²⁸; и R³⁴ обозначает -C_1-6алкил или -C_0-6алкилен-C_6-10арил;

R²² и R²³ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила, -CH₂COOH, -(CH₂)₂OH; -(CH₂)₂OCH₃, -(CH₂)₂SO₂NH₂, -(CH₂)₂N(CH₃)₂, -C_0-1алкилен-C_3-7циклоалкила и -(CH₂)₂-имидазолила; или R²² и R²³ вместе образуют насыщенный или частично ненасыщенный -C_3-5гетероцикл, в случае необходимости замещенный галогеном, -ОН, -COOH или -CONH₂; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце;

R²⁴ выбран из -C_1-6алкила; -C_0-1алкилен-O-C_1-6алкила; фенила, в случае необходимости замещенного галогеном или -OCH₃; и -C_1-9гетероарила;

R³⁶ выбран из H, -CH(CH₃)₂, фенила и бензила; и

R³⁷ выбран из H, -CH(CH₃)₂, фенила и бензила;

где каждая алкильная группа в R¹, R³ и R⁴ может быть замещена 1-8 атомами фтора; и

где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C_1-6алкильными группами или циклопропилом;

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически приемлемый носитель и соединение по изобретению. Такие композиции могут в случае необходимости содержать другие терапевтические средства. Соответственно, в еще одном аспекте изобретения, фармацевтическая композиция включает соединение по изобретению в качестве первого терапевтического средства, одно или более вторичных терапевтических средств и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект изобретения относится к комбинации активных средств, включающей соединение по изобретению и второе терапевтическое средство. Соединение по изобретению может быть составлено вместе с дополнительным(и) средством(ами) или отдельно от него (них). Когда оно составлено отдельно, фармацевтически приемлемый носитель может быть включен с дополнительным средством(ами). Таким образом, еще один аспект изобретения относится к комбинации фармацевтических композиций, включающей: первую фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению и первый фармацевтически приемлемый носитель; и вторую фармацевтическую композицию, включающую второе терапевтическое средство и второй фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте изобретение относится к набору, содержащему такие фармацевтические композиции, например, где первая и вторая фармацевтические композиции представляют собой отдельные фармацевтические композиции.

Соединения по изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении фермента NEP и поэтому, как ожидается, будут полезны в качестве терапевтических средств для лечения пациентов, страдающих заболеванием или нарушением, которое может быть вылечено ингибированием фермента NEP или повышением уровней его пептидных субстратов. Таким образом, один аспект изобретения относится к способу лечения пациентов, страдающих заболеванием или нарушением, которое может быть вылечено ингибированием фермента NEP, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Другой аспект изобретения относится к способу лечения гипертензии, сердечной недостаточности или заболевания почек, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Другой аспект изобретения относится к способу ингибирования фермента NEP у млекопитающего, включающему введение млекопитающему ингибирующего фермент NEP количества соединения по изобретению.

Так как соединения по изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении NEP, они также могут быть использованы как инструментальные средства для исследования. Соответственно, один аспект изобретения относится к способу применения соединения по изобретению в качестве инструмента для исследования, включающему проведение биологического теста с использованием соединения по изобретению. Соединения по изобретению могут также использоваться для оценки новых химических соединений. Таким образом, другой аспект изобретения относится к способу оценки тестируемого соединения в биологическом тесте, включающему: (a) проведение биологического теста с тестируемым соединением с получением первого тестового значения; (b) проведение биологического теста с соединением по изобретению с получением второго тестового значения; причем стадия (a) проводится перед, после или одновременно со стадией (b); и (c) сравнение первого тестового значения со стадии (a) со вторым тестовым значением со стадии (b). Примеры биологических тестов включают тест ингибирования фермента NEP. Другой аспект изобретения относится к способу изучения биологической системы или образца, включающего фермент NEP, включающему: (a) контактирование биологической системы или образца с соединением по изобретению; и (b) определение эффектов, вызванных соединением на биологической системе или образце.

Еще один аспект изобретения относится к способам и промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений по изобретению. Соответственно, другой аспект изобретения относится к способу получения соединений формулы I, включающему стадию сочетания соединения формулы 1 с соединением формулы 2:

,

с получением соединения формулы I; где P¹ обозначает H или защитную группу для аминогруппы, выбранную из трет-бутоксикарбонила, тритила, бензилоксикарбонила, 9-флуоренилметоксикарбонила, формила, триметилсилила и трет-бутилдиметилсилила; и где способ дополнительно включает удаление защитной группы соединения формулы 1, когда P¹ обозначает защитную группу для аминогруппы; и где R¹-R⁶, a, b, Z и X имеют значения, определенные для формулы I. Другой аспект изобретения относится к способу получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, включающему контактирование соединения формулы I в форме свободной кислоты или основания с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. В других аспектах изобретение относится к продуктам, полученным любым из способов, описанных здесь, а также к новым промежуточным соединениям, используемым в таком способе. В одном аспекте изобретения новые промежуточные соединения имеют формулу 1, 9, 10, 11, 12, или их соль, как определено здесь.

Еще один аспект изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, особенно для получения лекарственного средства, пригодного для лечения гипертензии, сердечной недостаточности или заболевания почек. Другой аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению для ингибирования фермента NEP у млекопитающего. Другой аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению в качестве инструмента для исследования. Другие аспекты и варианты осуществления изобретения раскрыты здесь.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

При описании соединений, композиций, способов и процессов по изобретению, следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное. Дополнительно, в рамках изобретения формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если из контекста использования ясно не следует иное. Термины "содержащий", "включающий" и "имеющий" являются включительными и означают, что кроме перечисленных элементов могут быть дополнительные элементы. Все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции и т.д., используемые здесь, должны быть поняты как модифицируемые во всех случаях термином "приблизительно", если не указано иное. Соответственно, числа, сформулированные здесь, представляют собой приближения, которые могут варьировать в зависимости от желаемых свойств, которые требуется получить в соответствии с настоящим изобретением. По крайней мере, и не как попытка ограничить применение доктрины эквивалентов к объему формулы изобретения, каждое число должно по крайней мере быть рассмотрено в свете приведенных числовых значений и с использованием обычных методик округления.

Термин "алкил" означает моновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной. Если не указано иное, такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_1-4алкил, -C_1-5алкил, -C_2-5алкил, -C_1-6алкил, -C_1-8алкил и -C_1-10алкил. Репрезентативные алкильные группы включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п.

Когда определенное число атомов углерода указано для конкретного термина, используемого здесь, число атомов углерода показано перед этим термином как приписка. Например, термин "-C_1-6алкил" означает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и термин "-C_3-7циклоалкил" означает циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, соответственно, где атомы углерода находятся в любой приемлемой конфигурации.

Термин "алкилен" означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной. Если не указано иное, такие алкиленовые группы обычно содержат от 0 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_0-1алкилен-, -C_0-6алкилен-, -C_1-3алкилен- и -C_1-6алкилен-. Репрезентативные алкиленовые группы включают, например, метилен, этан-1,2-диил ("этилен"), пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и т.п. Следует понимать, что, когда термин «алкилен» включает ноль атомов углерода, такой как -C_0-1алкилен-, такие термины включают отсутствие атомов углерода, то есть алкиленовая группа не присутствует за исключением ковалентной связи, соединяющей группы, разделенные термином «алкилен».

Термин "арил" означает моновалентный ароматический углеводород, имеющий единственное кольцо (то есть, фенил) или одно или более конденсированных колец. Конденсированные кольцевые системы включают такие, которые являются полностью ненасыщенными (например, нафталин), а также такие, которые являются частично ненасыщенными (например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин). Если не указано иное, такие арильные группы обычно содержат от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и включают, например, -C_6-10арил. Репрезентативные арильные группы включают, например, фенил и нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и т.п.

Термин "циклоалкил" означает моновалентную насыщенную карбоциклическую углеводородную группу. Если не указано иное, такие циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_3-5циклоалкил, -C_3-6циклоалкил и -C_3-7циклоалкил. Репрезентативные циклоалкильные группы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин "гетероцикл" включает моновалентные ненасыщенные (ароматические) гетероциклы, имеющие единственное кольцо или два конденсированных кольца, а также моновалентные насыщенные и частично ненасыщенные группы, имеющие единственное кольцо или множество конденсированных колец. Гетероциклическое кольцо может содержать от 3 до 15 полных кольцевых атомов, из которых 1-14 являются кольцевыми атомами углерода, и 1-4 представляют собой кольцевые гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы. Как правило, однако, гетероциклическое кольцо содержит от 3 до 10 полных кольцевых атомов, из которых 1-9 являются кольцевыми атомами углерода, и 1-4 представляют собой кольцевые гетероатомы. Место присоединения находится на любом доступном кольцевом атоме углерода или азота. Примеры гетероциклов включают, например, -C_1-7гетероцикл, -C_3-5гетероцикл, -C_2-6гетероцикл, -C_3-12гетероцикл, -C_5-9гетероцикл, -C_1-9гетероцикл, -C_1-11гетероцикл и -C_1-14гетероцикл.

Моновалентные ненасыщенные гетероциклы также обычно упоминаются как "гетероарильные" группы. Если не указано иное, гетероарильные группы обычно содержат от 5 до 10 полных кольцевых атомов, из которых 1-9 являются кольцевыми атомами углерода, и 1-4 представляют собой кольцевые гетероатомы, и включают, например, -C_1-9гетероарил и -C_5-9гетероарил. Репрезентативные гетероарильные группы включают, например, пиррол (например, 3-пирролил и 2H-пиррол-3-ил), имидазол (например, 2-имидазолил), фуран (например, 2-фурил и 3-фурил), тиофен (например, 2-тиенил), триазол (например, 1,2,3-триазолил и 1,2,4-триазолил), пиразол (например, 1H-пиразол-3-ил), оксазол (например, 2-оксазолил), изоксазол (например, 3-изоксазолил), тиазол (например, 2-тиазолил и 4-тиазолил), и изотиазол (например, 3-изотиазолил), пиридин (например, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил), пиридилимидазол, пиридилтриазол, пиразин, пиридазин (например, 3-пиридазинил), пиримидин (например, 2-пиримидинил), тетразол, триазин (например, 1,3,5-триазинил), индолил (например, 1H-индол-2-ил, 1H-индол-4-ил и 1H-индол-5-ил), бензофуран (например, бензофуран-5-ил), бензотиофен (например, бензо[b]тиен-2-ил и бензо[b]тиен-5-ил), бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотриазол, хинолин (например, 2-хинолил), изохинолин, хиназолин, хиноксалин и т.п.

Моновалентные насыщенные гетероциклы обычно содержат от 3 до 10 полных кольцевых атомов, из которых 2-9 являются кольцевыми атомами углерода, и 1-4 представляют собой кольцевые гетероатомы, и включают, например, -C_3-5гетероцикл. Репрезентативные моновалентные насыщенные гетероциклы включают, например, моновалентные разновидности пирролидина, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, 3-пирролин и т.п. В некоторых случаях группы могут быть описаны как вместе образующие насыщенный -C_3-5гетероцикл, в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце. Такие группы включают:

Моновалентные частично ненасыщенные гетероциклы обычно содержат от 3 до 10 полных кольцевых атомов, из которых 2-11 являются кольцевыми атомами углерода, и 1-3 представляют собой кольцевые гетероатомы, и включают, например, -C_3-5гетероцикл и -C_2-12гетероцикл. Репрезентативные моновалентные частично ненасыщенные гетероциклы включают, например, пиран, бензопиран, бензодиоксол (например, бензо[1,3]диоксол-5-ил), тетрагидропиридазин, 2,5-дигидро-1Н-пиррол, дигидроимидазол, дигидротриазол, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидропиридазин, гексагидропирролохиноксалин и дигидрооксадиазабензо[e]азулен. В некоторых случаях группы могут быть описаны как вместе образующие частично ненасыщенный -C_3-5гетероцикл. Такие группы включают:

Термин "в случае необходимости замещенные" означает, что рассматриваемая группа может быть незамещенной или она может быть замещена один или несколько раз, например, 1-3 раза или 1-5 раз или 1-8 раз. Например, фенильная группа, которая "в случае необходимости замещена" атомами галогена, может быть незамещенной, или она может содержать 1, 2, 3, 4 или 5 атомов галогена; и алкильная группа, которая "в случае необходимости замещена" атомами фтора, может быть незамещенной, или она может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов фтора. Точно так же группа, которая "в случае необходимости замещена" одной или двумя -C_1-6алкильными группами, может быть незамещенной, или она может содержать одну или две -C_1-6алкильные группы.

В рамках изобретения, фраза "имеющий формулу" или "имеющий структуру" не является ограничивающей и используется таким же образом, каким обычно используется термин "включающий". Например, если изображена одна структура, следует понимать, что охвачены все стереоизомерные и таутомерные формы, если не указано иное.

Термин "фармацевтически приемлемый" относится к материалу, который не является биологически или иным образом недопустимым для использования в изобретении. Например, термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к материалу, который может быть включен в композицию и введен пациенту, не вызывая недопустимые биологические действия или не взаимодействуя недопустимым образом с другими компонентами композиции. Такие фармацевтически приемлемые материалы обычно выполняют необходимые стандарты токсикологических и производственных испытаний и включают материалы, идентифицированные U.S. Food and Drug administration как подходящие неактивные ингредиенты.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, полученную из основания или кислоты, которая является приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую для млекопитающих безопасность для данного режима дозировки). Однако следует понимать, что соли, входящие в объем изобретения, не обязаны быть фармацевтически приемлемыми солями, как соли промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Кроме того, когда соединение формулы I содержит как основную группу, такую как амин, пиридин или имидазол, так и кислотную группу, такую как карбоновая кислота или тетразол, можно сформировать цвиттерионы, и они включены в рамки термина "соль" в рамках изобретения. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли аммония, кальция, меди, железа (3), железа (2), лития, магния, марганца (3), марганца (2), калия, натрия и цинка, и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, натуральные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперадин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических кислот, включают соли борной, угольной, галогеноводородной (бромистоводородной, хлористоводородной, фтористоводородной или йодистоводородной), азотной, фосфорной, сульфамовой и серной кислот. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических кислот, включают соли алифатических гидроксикислот (например, лимонной, глюконовой, гликолевой, молочной, лактобионовой, яблочной и винной кислот), алифатических одноосновных карбоновых кислот (например, уксусной, масляной, муравьиной, пропионовой и трифторуксусной кислот), аминокислот (например, аспарагиновой и глутаминовой кислот), ароматических карбоновых кислот (например, бензойной, п-хлорбензойной, дифенилуксусной, гентизиновой, гиппуровой и трифенилуксусной кислот), ароматических гидроксикислот (например, o-гидроксибензойной, п-гидроксибензойной, 1-гидроксинафталин-2-карбоновой и 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислот), аскорбиновой, дикарбоновых кислот (например, фумаровой, малеиновой, щавелевой и янтарной кислот), глюкуроновой, миндальной, муциновой, никотиновой, оротовой, памовой, пантотеновой, сульфоновых кислот (например, бензолсульфоновой, камфорсульфоновой, эдисиловой, этансульфоновой, изэтиновой, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, нафталин-2,6-дисульфоновой и п-толуолсульфоновой кислот), ксинафоевой кислоты и т.п.

В рамках изобретения термин "пролекарство" обозначает неактивный (или значительно менее активный) предшественник лекарственного средства, который превращается в его активную форму в организме в физиологических условиях, например, в результате нормальных метаболических процессов. Такие соединения могут не обладать фармакологической активностью в отношении NEP, но могут вводиться перорально или парентерально и после этого метаболизироваться в организме с образованием соединений, которые являются фармакологически активными в отношении NEP. Примеры пролекарств включают сложные эфиры, такие как сложные C_1-6алкиловые эфиры и сложные арил-C_1-6алкиловые эфиры. В одном варианте осуществления активное соединение имеет свободную карбоксильную группу, и пролекарство представляет собой его сложноэфирное производное, то есть пролекарство представляет собой сложный эфир, такой как -C(O)OCH₂CH₃. Такие эфирные пролекарства затем преобразуются сольволизом или в физиологических условиях в свободное карбоксильное соединение. Термин этот также включает некоторые защищенные производные соединений формулы I, которые могут быть получены до финальной стадии удаления защитной группы. Таким образом, все защищенные производные и пролекарства соединений формулы I включены в рамки изобретения.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, достаточное для осуществления лечения при введении пациенту, то есть количество лекарственного средства, необходимое для того, чтобы получить желаемый терапевтический эффект. Например, терапевтически эффективное количество для лечения гипертензии представляет собой количество соединения, необходимое, например, для уменьшения, подавления, устранения или предотвращения симптомов гипертензии, или лечения основной причины гипертензии. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество лекарственного средства, необходимое для снижения кровяного давления, или количество лекарственного средства, необходимое для поддержания нормального кровяного давления. С другой стороны, термин "эффективное количество" означает количество, достаточное для получения желаемого результата, который может не обязательно быть терапевтическим результатом. Например, при изучении системы, включающей фермент NEP, "эффективное количество" может быть количеством, необходимым для ингибирования фермента.

Термин "лечение" в рамках изобретения означает лечение заболевания или медицинского состояния (такого как гипертензия) у пациента, такого как млекопитающее (особенно человек), которое включает одно или более из следующего: (a) препятствование возникновению заболевания или медицинского состояния, то есть предотвращение возникновения заболевания или медицинского состояния или профилактическое лечение пациента, который предрасположен к заболеванию или медицинскому состоянию; (b) облегчение заболевания или медицинского состояния, то есть устранение или порождение регрессии заболевания или медицинского состояния у пациента; (c) подавление заболевания или медицинского состояния, то есть замедление или остановку развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или (d) облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента. Например, термин "лечение гипертензии" включает препятствование возникновению гипертензии, облегчение гипертензии, подавление гипертензии и облегчение симптомов гипертензии (например, понижение кровяного давления). Термин "пациент" включает млекопитающих, таких как человек, которым необходимо лечение или профилактика заболевания, или которые получают профилактику или лечение определенного заболевания или медицинского состояния, а также тестируемых пациентов, у которых соединения по изобретению оценивают, или используемых в тесте, например, модели животных.

Все другие термины, используемые здесь, имеют их обычное значение, понимаемое специалистом в области техники, к которой они принадлежат.

В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы I:

,

или к его фармацевтически приемлемой соли.

В рамках изобретения термин "соединение по изобретению" включает все соединения, охваченные формулой I, такие как соединения, представленные в формулах Ia-Id, Ia-1 - Ia-10, Ib-1 - Ib-3, а также соединения, охваченные формулами II-X, и их разновидности. Точно так же ссылка на соединение данной формулы включает все разновидности; например, термин "соединение формулы III" включает разновидности IIIa и IIIb и т.д. Кроме того, соединения по изобретению могут также содержать несколько основных или кислотных групп (например, аминогруппы или карбоксильные группы), и поэтому такие соединения могут существовать в форме свободного основания, свободной кислоты или в различных солевых формах. Все такие формы соли включены в рамки изобретения. Кроме того, соединения по изобретению могут также существовать как пролекарства. Соответственно, специалисту понятно, что ссылка на соединение здесь, например, ссылка на "соединение по изобретению" или "соединение формулы I", включает соединение формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли и пролекарства этого соединения, если не указано иное. Далее, термин "или его фармацевтически приемлемая соль и/или пролекарство" включает все варианты солей и пролекарств, такие как фармацевтически приемлемая соль пролекарства. Кроме того, сольваты соединений формулы I включены в рамки этого изобретения.

Соединения формулы I могут содержать один или более хиральных центров, и поэтому эти соединения могут быть получены и использованы в различных стереоизомерных формах. Соответственно, изобретение также относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (например, энантиомерам и диастереоизомерам), обогащенным стереоизомером смесям и т.п., если не указано иное. Когда химическая структура изображена здесь без какой-либо стереохимии, следует понимать, что все возможные стереоизомеры охвачены такой структурой. Таким образом, например, термины "соединение формулы I", "соединения формулы II" и т.д включают все возможные стереоизомеры соединения. Точно так же, когда специфический стереоизомер показан или назван здесь, специалисту будет понятно, что незначительные количества других стереоизомеров могут присутствовать в композициях по изобретению, если не указано иное, при условии, что полезность композиции в целом не ухудшена наличием таких других изомеров. Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены многочисленными способами, которые являются известными в данной области техники, включая хиральную хроматографию с использованием подходящей хиральной стационарной фазы или носителя, или их химическим преобразованием в диастереоизомеры, разделением диастереоизомеров обычными средствами, такими как хроматография или перекристаллизация, с последующим восстановлением первоначального стереоизомера.

Дополнительно, где применимо, все изомеры цис-транс или E/Z (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений по изобретению включены в рамки изобретения, если не указано иное. Например, если X изображен как (R⁴ является водородом):

следует понимать, что соединение может также существовать в таутомерной форме, такой как:

Более конкретно, соединения формулы I могут содержать по меньшей мере два хиральных центра, когда группа "Z" представляет собой -CH-, и по меньшей мере один хиральный центр, когда группа "Z" представляет собой -N-, обозначенный(е) символами * и ** в следующих формулах Ia и Ib:

Следующие структуры изображены с R^2a как -CH₂OH. В одном стереоизомере соединения формулы Ia оба атома углерода, идентифицированные символами * и **, имеют (R) конфигурацию. Этот вариант осуществления изобретения показан в формуле Ia-1 (для R^2b=H) и формуле Ia-2 (для R^2b=-CH₃):

.

В этом варианте осуществления соединения имеют (R,R) конфигурацию на атомах углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R,R) конфигурацию на этих атомах углерода. В другом стереоизомере соединения формулы Ia оба атома углерода, идентифицированные символами * и **, имеют (S) конфигурацию. Этот вариант осуществления изобретения показан в формуле Ia-3 (для R^2b=H) и формуле Ia-4 (для R^2b=-CH₃):

.

В этом варианте осуществления соединения имеют (S,S) конфигурацию на атомах углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S,S) конфигурацию на этих атомах углерода. В еще одном стереоизомере соединения формулы Ia атом углерода, идентифицированный символом *, имеет (S) конфигурацию, и атом углерода, идентифицированный символом **, имеет (R) конфигурацию. Этот вариант осуществления изобретения показан в формуле Ia-5 (для R^2b=H) и формуле Ia-6 (для R^2b=-CH₃):

.

В этом варианте осуществления соединения имеют (S,R) конфигурацию на атомах углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S,R) конфигурацию на этих атомах углерода. В другом стереоизомере соединения формулы Ia атом углерода, идентифицированный символом *, имеет (R) конфигурацию, и атом углерода, идентифицированный символом **, имеет (S) конфигурацию. Этот вариант осуществления изобретения показан в формуле Ia-7 (для R^2b=H) и формуле Ia-8 (для R^2b=-CH₃):

.

В этом варианте осуществления соединения имеют (R,S) конфигурацию на атомах углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R,S) конфигурацию на этих атомах углерода.

Следующие структуры изображены с R^2a как -CH₂OH. В одном стереоизомере соединения формулы Ib атом углерода, идентифицированный сим