Композиция покрытия и медицинское устройство

Композиция покрытия и медицинское устройство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к композиции покрытия для элюирующего лекарственное средство медицинского устройства, к слою лекарственного покрытия элюирующего лекарственное средство медицинского устройства и/или к элюирующему лекарственное средство медицинскому устройству, покрытому композицией покрытия.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Примером терапии с локальной доставкой лекарственных средств является стент с лекарственным покрытием (drug-eluting stent, DES). Стент с лекарственным покрытием разрабатывается так, чтобы локально стабильным образом высвобождать лекарственное средство в течение длительного периода времени, предотвращая тем самым повторное сужение просвета, т.е. рестеноз кровеносного сосуда. Стабильное высвобождение лекарственного средства из стента с лекарственным покрытием достигается с помощью полимерного конъюгата, такого как полимолочная кислота (PLA). В этом случае, поскольку полимер остается в живом организме в течение длительного периода времени, существует проблема тяжелых осложнений, таких как хроническое воспаление или отсроченный тромбоз в той части поражения, которая подвергается воздействию.

[0003] Традиционно сообщалось, что замедленное высвобождение лекарственного средства в течение длительного периода времени необходимо для того, чтобы ограничить рестеноз. В последние годы, однако, стало ясно, что при быстрой передаче лекарственного средства к ткани-мишени даже кратковременного устойчивого воздействия препарата достаточно для того, чтобы успешно предотвратить рестеноз. Технология быстрой доставки лекарственных средств не нуждается в полимерной матрице, такой как PLA (полимолочная кислота) или PLGA (сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты), для замедленного высвобождения и поэтому является выгодной для избегания осложнений.

[0004] Кроме того, в последние годы были достигнуты положительные результаты в разработке баллонов, элюирующих лекарственное средство (DEB, Drug Eluting Balloons), в которых катетер с раздуваемым баллончиком на конце покрывается лекарственным средством, и, как сообщается, они являются эффективными при лечении и предотвращении рестеноза. Баллон покрывается покрытием, которое содержит лекарственное средство и добавки, и при расширении кровеносного сосуда баллон прижимается к стенке кровеносного сосуда для доставки лекарственного средства к ткани-мишени.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

[0005] Однако, если лекарственное средство легко счищается с баллона в процессе доставки баллона к ткани-мишени, количество лекарственного средства, остающегося на баллоне, уменьшается до уровня, недостаточного для проявления терапевтического эффекта, прежде, чем баллон будет доставлен к месту поражения. В такой ситуации ожидаемый терапевтический эффект не может быть гарантирован. В дополнение к этому, лекарственное средство, легко счищаемое со стента во время процесса доставки, попадает в кровь, что также является нежелательным с точки зрения безопасности. Таким образом, существует потребность в слое лекарственного покрытия, который гарантировал бы, что катетер с раздуваемым баллончиком на конце, покрытым лекарственным средством, может быть доставлен к месту поражения без преждевременного счищения лекарственного средства, баллон может быть прижат к стенке кровеносного сосуда одновременно с расширением, и лекарственное средство тем самым может быть высвобождено быстро.

[0006] Кроме того, если низкомолекулярное соединение, используемое в покрытии вместе с лекарственным средством, является чрезмерно гидрофобным, его гидрофобное взаимодействие с нерастворимым в воде лекарственным средством было бы сильным, и их гидрофобные области имели бы высокое сродство к поверхности баллона. В результате высвобождение (передача) лекарственного средства от баллона к поврежденной части (к внутренней поверхности кровеносного сосуда) было бы затруднено, даже при контакте баллона с поврежденной частью. Кроме того, если гидрофобность низкомолекулярного соединения, смешанного с гидрофобным лекарственным средством, является значительной, гидрофобное взаимодействие между молекулами нерастворимого в воде лекарственного средства будет настолько сильным, что лекарственное средство сможет легко агрегироваться на поверхности медицинского устройства, затрудняя создание однородного покрытия. В дополнение к этому, лекарственное средство, нанесенное на поверхность медицинского устройства в агрегированном состоянии, будет легко отщепляться от поверхности баллона во время работы с ним, что является нежелательным с точки зрения безопасности и функциональности. Если, с другой стороны, низкомолекулярное соединение является чрезмерно гидрофильным, может оказаться затруднительным смешать соединение с нерастворимым в воде лекарственным средством. В таком случае может быть затруднительным приготовить стабильный раствор для слоя лекарственного покрытия, или низкомолекулярное соединение может легко смываться кровотоком вместе с лекарственным средством благодаря его сильной гидрофильности. Следовательно, желательно, чтобы низкомолекулярное соединение, используемое в покрытии вместе с лекарственным средством, имело как гидрофильную область для ослабления гидрофобного взаимодействия между молекулами нерастворимого в воде лекарственного средства и гарантирования однородной дисперсии лекарственного средства, так и гидрофобную область, которая имела бы сродство к нерастворимому в воде лекарственному средству; короче говоря, баланс между гидрофильной областью и гидрофобной областью является важным.

[0007] Принимая во внимание предшествующее, задачей настоящего изобретения является предложить такую композицию покрытия для элюирующих лекарственное средство медицинских устройств, которая гарантировала бы доставку лекарственного средства для лечения поражения кровеносного сосуда, такого как рестеноз, без легкого отшелушивания лекарственного средства от медицинского устройства в процессе его доставки к ткани-мишени, быстрое высвобождение лекарственного средства в поврежденную часть после доставки, а также усиливала бы перенос лекарственного средства к ткани-мишени.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

[0008] Авторы настоящего изобретения провели обширные и интенсивные исследования для того, чтобы решить вышеупомянутую проблему. В результате этих исследований авторы настоящего изобретения установили, что когда композиция покрытия содержит нерастворимое в воде лекарственное средство и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из сложноэфирных соединений аминокислот, которые имеют индекс гидрофобности (hydropathy index: HI) боковой цепи аминокислоты, равный нулю или меньше нуля, и используются его соли, возможно сформировать слой лекарственного покрытия на поверхности медицинского устройства, гарантирующий доставку лекарственного средства для лечения повреждения кровеносного сосуда, такого как рестеноз, без легкого отшелушивания лекарственного средства от медицинского устройства во время процесса его доставки к ткани-мишени. Настоящее изобретение основано на этом открытии.

[0009] В частности, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются следующие п.п. (1)-(13).

(1) Композиция покрытия для элюирующего лекарственное средство медицинского устройства, содержащая нерастворимое в воде лекарственное средство и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из сложноэфирных соединений аминокислот, которые имеют индекс гидрофобности боковой цепи аминокислоты, равный нулю или меньше нуля, а также их солей.

(2) Композиция покрытия в соответствии с вышеприведенным п. (1),

в которой аминокислота является α-аминокислотой.

(3) Композиция покрытия в соответствии с вышеприведенным п. (1) или (2),

в которой сложноэфирное соединение является сложноэфирным соединением по меньшей мере одной аминокислоты и одноатомного спирта, содержащего вплоть до пяти атомов углерода, причем по меньшей мере одна аминокислота выбирается из группы, состоящей из глицина, серина, аспарагина, аспартовой кислоты, глютамина, глутаминовой кислоты, аргинина, треонина, гистидина, лизина, тирозина, триптофана, аминокислот, полученных путем замены по меньшей мере одного из водородных атомов аминогруппы в α-положении в вышеупомянутых аминокислотах алкильной группой, содержащей вплоть до пяти атомов углерода, бензильной группой или бензоильной группой, пролина и аминокислот, полученных путем замены водородного атома имино-группы пролина алкильной группой, содержащей вплоть до пяти атомов углерода, бензильной группой или бензоильной группой.

(4) Композиция покрытия в соответствии с любым из вышеупомянутых п.п. (1)-(3),

в которой сложноэфирное соединение представлено следующей формулой:

,

где R₁ представляет собой водородный атом, гуанидинпропильную группу, карбамоилметильную группу, карбоксиметильную группу, метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильную группу, 2-карбамоилэтильную группу, 2-карбоксиэтильную группу, 2-метоксикарбонилэтильную группу, 2-этоксикарбонилэтильную группу, (1H-имидазол-4-ил)метильную группу, 4-аминобутильную группу, гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, (1H-индол-3-ил)метильную группу или 4-гидроксибензильную группу или образует триметиленовую группу с радикалом R₂, R₂ представляет собой водородный атом или формирует триметиленовую группу с радикалом R₁, R₃ представляет собой водородный атом, алкильную группу, содержащую до пяти атомов углерода, бензильную группу или бензоильную группу, и R₄ представляет собой алкильную группу, содержащую до пяти атомов углерода.

(5) Композиция покрытия в соответствии с любым из вышеупомянутых п.п. (1)-(4),

в которой сложноэфирное соединение представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из сложного этилового эфира бензилглицина, сложного метилового эфира бензилглицина, сложного этилового эфира аргинина, сложного метилового эфира аргинина, сложного этилового эфира бензоиларгинина, сложного метилового эфира бензоиларгинина, диэтиласпартата, метиласпартата, диметиласпартата, сложного этилового эфира глицина, сложного метилового эфира глицина, сложного этилового эфира серина и сложного метилового эфира серина.

(6) Композиция покрытия в соответствии с любым из вышеупомянутых п.п. (1)-(5), дополнительно содержащая низший спирт.

(7) Композиция покрытия в соответствии с вышеприведенным п. (6),

в которой низший спирт является глицерином.

(8) Композиция покрытия в соответствии с любым из вышеупомянутых п.п. (1)-(7),

в которой нерастворимое в воде лекарственное средство является по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, рапамицина, доцетаксела и эверолимуса.

(9) Композиция покрытия в соответствии с любым из вышеупомянутых п.п. (1)-(8),

в которой медицинское устройство является медицинским устройством, которое является радиально расширяющимся в просвете.

(10) Композиция покрытия в соответствии с вышеприведенным п. (9),

в которой медицинское устройство, которое является радиально расширяющимся в просвете, является катетером или стентом с раздуваемым баллончиком на конце.

(11) Слой лекарственного покрытия, который формируется по меньшей мере на части поверхности медицинского устройства при помощи композиции покрытия в соответствии с любым из вышеупомянутых п.п. (1)-(10).

(12) Элюирующее лекарственное средство медицинское устройство, имеющее наружную поверхность, покрытую композицией покрытия в соответствии с любым из вышеупомянутых п.п. (1)-(10).

(13) Способ лечения, включающий в себя:

стадию доставки медицинского устройства в соответствии с вышеприведенным п. (12) в просвет;

стадию радиального расширения медицинского устройства в просвете; и

стадию элюирования лекарственного средства из слоя лекарственного покрытия, сформированного по меньшей мере на части поверхности медицинского устройства, и обеспечения воздействия лекарственного средства на просвет.

ПОЛЕЗНЫЙ ЭФФЕКТ

[0010] В соответствии с настоящим изобретением возможно обеспечить композицию покрытия для элюирующих лекарственное средство медицинских устройств, которая гарантирует доставку лекарственного средства для лечения повреждения кровеносного сосуда, такого как рестеноз, без легкого отшелушивания лекарственного средства от медицинского устройства в процессе его доставки к ткани-мишени, быстрое высвобождение лекарственного средства к месту повреждения после доставки, а также улучшение переноса лекарственного средства к ткани-мишени.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0011] [Фиг. 1] Фиг. 1 представляет собой схематический вид в разрезе экспериментального устройства, используемого при оценке долговечности слоя лекарственного покрытия с использованием имитации кровеносного сосуда, в состоянии, в котором катетер с раздуваемым баллончиком на конце вставлен в направляющий катетер, расположенный в имитации кровеносного сосуда.

[Фиг. 2] Фиг. 2 представляет собой график, отражающий долю паклитаксела, остающегося на баллоне после операции доставки элюирующих лекарственное средство баллонов, в Примерах 1-7 и Сравнительных Примерах C1-C4 при оценке долговечности слоя лекарственного покрытия с использованием имитации кровеносного сосуда.

[Фиг. 3] Фиг. 3 представляет собой график, отражающий количество паклитаксела, содержащегося в ткани кровеносного сосуда, в Примере 8 и Сравнительных Примерах C5 и C6 при оценке переноса лекарственного средства к ткани в подвздошной артерии у кролика.

[Фиг. 4] Фиг. 4 представляет собой график, отражающий количество паклитаксела, остающегося в ткани кровеносного сосуда после одного часа и после 24 часов от расширения просвета кровеносного сосуда, в Примерах 9 и 10 при оценке задержания лекарственного средства в ткани брюшной аорты у кролика.

[Фиг. 5] Фиг. 5 представляет собой график, отражающий уровень стеноза в Примерах 9-11 и Сравнительных Примерах C6 и C7 при оценке эффективности в коронарной артерии свиньи.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] 1. Композиция покрытия

Композиция покрытия в соответствии с настоящим изобретением представляет собой композицию покрытия для элюирующих лекарственное средство медицинских устройств, которая содержит нерастворимое в воде лекарственное средство и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из сложноэфирных соединений аминокислот, которые имеют индекс гидрофобности боковой цепи аминокислоты, равный нулю или меньше нуля, а также их солей.

[0013] Композиция покрытия в соответствии с настоящим изобретением содержит нерастворимое в воде лекарственное средство и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из сложноэфирных соединений аминокислот, которые имеют индекс гидрофобности боковой цепи аминокислоты, равный нулю или меньше нуля, а также их солей, является смесью, в которой ингредиенты смешаны друг с другом, и является неполимерным покрытием. Эти ингредиенты не связаны друг с другом ковалентной связью.

Желательно, чтобы композиция покрытия в соответствии с настоящим изобретением наносилась равномерно, не отделялась во время доставки к пораженной части и эффективно высвобождала лекарственное средство в пораженную часть. Следовательно, является предпочтительным, чтобы низкомолекулярное соединение, смешиваемое с нерастворимым в воде лекарственным средством, являлось смешивающимся с водными и смешивающимися с водой органическими растворителями и также имело сродство к гидрофобному нерастворимому в воде лекарственному средству. С этой точки зрения низкомолекулярное соединение предпочтительно представляет собой сложноэфирное соединение аминокислоты, имеющей боковую цепь с индексом гидрофобности, равным нулю или меньшим нуля, и/или его соль.

С другой стороны, например, сложный эфир лимонной кислоты или ему подобные содержит в своей молекуле три карбоксильные группы, и предполагается, что этерификация части карбоксильных групп значительно понижает полярность сложного эфира лимонной кислоты или ему подобных. В результате, хотя сродство сложного эфира лимонной кислоты или ему подобных к нерастворимому в воде лекарственному средству увеличивается, сложный эфир лимонной кислоты или ему подобные уменьшает свою полярность и усиливает гидрофобное взаимодействие с нерастворимым в воде лекарственным средством, так что молекулы лекарственного средства становятся склонными к агрегированию. В дополнение к этому затрудняется высвобождение лекарственного средства с поверхности баллона в пораженную часть. Таким образом, предполагается, что благоприятная композиция покрытия не может быть получена.

[0014] (1) Нерастворимое в воде лекарственное средство

Нерастворимое в воде лекарственное средство означает лекарственное средство, которое нерастворимо или трудно растворимо в воде, в частности лекарственное средство, которое имеет растворимость в воде меньше, чем 5 мг/мл, при значении pH в диапазоне от 5 до 8. Растворимость может быть меньше, чем 1 мг/мл, или может даже быть меньше, чем 0,1 мг/мл. Нерастворимое в воде лекарственное средство включает в себя жирорастворимые лекарственные средства.

[0015] Предпочтительные примеры нерастворимого в воде лекарственного средства включают в себя иммунодепрессанты, например, циклоспорины, включающие в себя циклоспорин, иммуноусилители, такие как рапамицин и т.д., канцеростатические средства, такие как паклитаксел и т.д., противовирусные средства или бактерицидные добавки, противоопухолевые средства, болеутоляющие и противовоспалительные средства, антибиотики, антиэпилептики, анксиолитические вещества, антипаралитические средства, антагонисты, вещества, блокирующие нейроны, антихолинергические и холинергические вещества, антагонисты мускарина и мускариновые агенты, антиадренергические вещества, антиаритмические средства, гипотензивные средства, гормональные препараты и пищевые добавки.

[0016] Нерастворимое в воде лекарственное средство предпочтительно представляет собой по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из рапамицина, паклитаксела, доцетаксела и эверолимуса. Рапамицин, паклитаксел, доцетаксел и эверолимус включают в себя их аналоги и/или производные при условии, что аналоги и/или производные обладают лекарственным действием, эквивалентным оригиналу. Например, паклитаксел и доцетаксел являются аналогами, тогда как рапамицин и эверолимус соотносятся друг с другом как производные. Среди этих лекарственных средств более предпочтительным является паклитаксел.

[0017] Композиция покрытия в соответствии с настоящим изобретением содержит нерастворимое в воде лекарственное средство предпочтительно в концентрации от 5 до 60 мг/мл, более предпочтительно от 20 до 50 мг/мл и еще более предпочтительно от 30 до 40 мг/мл.

[0018] (2) Сложноэфирные соединения аминокислот, которые имеют индекс гидрофобности боковой цепи аминокислоты, равный нулю или меньше нуля, и их соли

2-1) Индекс гидрофобности боковой цепи аминокислоты

Индекс гидрофобности (HI) боковой цепи аминокислоты представляет гидрофобность или гидрофильность боковой цепи аминокислоты. Чем выше численное значение индекса гидрофобности боковой цепи аминокислоты, тем более гидрофобной является аминокислота. В дальнейшем индекс гидрофобности боковой цепи аминокислоты может упоминаться просто как «индекс гидрофобности».

В настоящем изобретении индекс гидрофобности представляет собой индекс гидрофобности в соответствии с публикацией Kyte and Doolittle, J. Mol. Biol., 157, 105-132 (1982).

Индекс гидрофобности особенно не ограничивается при условии, что его значение не превышает нуля.

Таблица 1 показывает значения индекса гидрофобности типичных аминокислот. В таблице 1 «Аминокислота» означает аминокислоту, «номер по реестру CAS» означает регистрационный номер аминокислоты по реестру CAS, и «индекс гидрофобности» означает индекс гидрофобности HI.

[0019] [Таблица 1]

[0020] 2-2) Сложноэфирные соединения аминокислот и их соли

Аминокислоты особенно не ограничиваются при условии, что значение индекса гидрофобности их боковой цепи не превышает нуля; предпочтительно, однако, аминокислоты являются α-аминокислотами.

В дополнение к этому, сложноэфирные соединения особенно не ограничиваются при условии, что они являются сложноэфирными соединениями аминокислот, значение индекса гидрофобности боковой цепи которых не превышает нуля. Предпочтительно, однако, сложноэфирные соединения являются сложноэфирными соединениями α-аминокислот. Более предпочтительно сложноэфирные соединения представляют собой сложноэфирные соединения по меньшей мере одной аминокислоты и одноатомного спирта, содержащего до пяти атомов углерода, причем по меньшей мере одна аминокислота выбирается из группы, состоящей из глицина, серина, аспарагина, аспартовой кислоты, глютамина, глутаминовой кислоты, аргинина, треонина, гистидина, бетаина, тирозина, триптофана, аминокислот, полученных путем замены по меньшей мере одного из водородных атомов аминогруппы в α-положении в вышеупомянутых аминокислотах алкильной группой, содержащей вплоть до пяти атомов углерода, бензильной группой или бензоильной группой, пролина и аминокислот, полученных путем замены водородного атома имино-группы пролина алкильной группой, содержащей вплоть до пяти атомов углерода, бензильной группой или бензоильной группой. Дополнительно является предпочтительным, чтобы сложноэфирные соединения являлись сложноэфирными соединениями, представленными следующей формулой:

,

где R₁ представляет собой водородный атом, гуанидинпропильную группу, карбамоилметильную группу, карбоксиметильную группу, метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильную группу, 2-карбамоилэтильную группу, 2-карбоксиэтильную группу, 2-метоксикарбонилэтильную группу, 2-этоксикарбонилэтильную группу, (1H-имидазол-4-ил)метильную группу, 4-аминобутильную группу, гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, (1H-индол-3-ил)метильную группу или 4-гидроксибензильную группу или образует триметиленовую группу с радикалом R₂, R₂ представляет собой водородный атом или формирует триметиленовую группу с радикалом R₁, R₃ представляет собой водородный атом, алкильную группу, содержащую до пяти атомов углерода, бензильную группу или бензоильную группу, и R₄ представляет собой алкильную группу, содержащую до пяти атомов углерода. Еще более предпочтительно сложноэфирное соединение представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из сложного этилового эфира бензилглицина, сложного метилового эфира бензилглицина, сложного этилового эфира аргинина, сложного метилового эфира аргинина, сложного этилового эфира бензоиларгинина, сложного метилового эфира бензоиларгинина, диэтиласпартата, метиласпартата, диметиласпартата, сложного этилового эфира глицина, сложного метилового эфира глицина, сложного этилового эфира серина и сложного метилового эфира серина.

[0021] Соли сложноэфирных соединений особо не ограничиваются; однако, соли предпочтительно являются гидрохлоридами или ацетатами, более предпочтительно гидрохлоридами. Кроме того, в том случае, когда имеется свободная карбоксильная группа, которая не является частью сложноэфирной связи, соли сложноэфирных соединений могут быть солями щелочного металла, где щелочной металл предпочтительно является натрием.

[0022] Соль сложноэфирного соединения аминокислоты имеет увеличенную полярность (водорастворимость) за счет соли аминогруппы, например, гидрохлорида аминогруппы. В дополнение к этому, соль сложноэфирного соединения аминокислоты может обладать различными свойствами, такими как гидрофильность или гидрофобность, а также основными или кислотными свойствами, в зависимости от свойств боковой цепи или цепей аминокислоты. В настоящем изобретении сложноэфирные соединения аминокислот и их соли особенно не ограничиваются при условии, что у них есть боковая цепь, значение индекса гидрофобности которой не превышает нуля. Предпочтительно, однако, сложноэфирные соединения аминокислот и их соли являются полярными. Более предпочтительно, сложноэфирные соединения аминокислот и их соли являются полярными и нейтральными с точки зрения подавления разложения, такого как гидролиз, самих этих соединений и/или нерастворимого в воде лекарственного средства, сосуществующего с ними. Таким образом, в настоящем изобретении сложноэфирные соединения аминокислот и их соли могут иметь полярность согласно свойствам их боковых цепей и полярности аминогруппы. В дополнение к этому, они имеют различные виды полярности в зависимости от вида боковой цепи аминокислоты и могут давать благоприятные композиции покрытия.

[0023] Композиция покрытия в соответствии с настоящим изобретением содержит сложноэфирное соединение и/или его соли в общем количестве предпочтительно от 5 до 200 массовых частей, более предпочтительно от 8 до 150 массовых частей и еще более предпочтительно от 12 до 120 массовых частей на 100 массовых частей нерастворимого в воде лекарственного средства.

[0024] (3) Другие предпочтительные ингредиенты

Предпочтительно, композиция покрытия в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит низший спирт. Когда композиция покрытия содержит низший спирт, способность нерастворимого в воде лекарственного средства проникать в кровеносные сосуды может быть увеличена, а также может быть увеличена однородность слоя лекарственного покрытия. Низший спирт особенно не ограничивается при условии, что он является спиртом, содержащим до пяти атомов углерода. Предпочтительно низший спирт представляет собой триол или тетраол, содержащий до пяти атомов углерода. Более предпочтительно низший спирт представляет собой глицерин (также называемый «пропан-1,2,3-триол»), 1,2,4-бутантриол (также называемый «бутан-1,2,4-триол») или эритрит (также называемый «(2R,3S)-бутан-1,2,3,4-тетраол»). Наиболее предпочтительно низший спирт представляет собой глицерин.

[0025] В случае, когда композиция покрытия в соответствии с настоящим изобретением содержит низший спирт, его содержание особенно не ограничивается. Содержание низшего спирта предпочтительно составляет от 10 до 500 массовых частей, более предпочтительно от 30 до 300 массовых частей и еще более предпочтительно от 50 до 200 массовых частей на 100 массовых частей нерастворимого в воде лекарственного средства.

[0026] (4) Другие ингредиенты, которые могут содержаться

В дополнение к вышеупомянутым ингредиентам композиция покрытия в соответствии с настоящим изобретением может содержать растворитель для этих ингредиентов, такой как вода, этанол, ацетон, тетрагидрофуран и т.д. Кроме того, композиция покрытия может содержать другие добавки при условии, что добавки не ухудшают эффект настоящего изобретения.

[0027] 2. Слой лекарственного покрытия

Слой лекарственного покрытия в настоящем изобретении представляет собой слой, сформированный по меньшей мере на части поверхности медицинского устройства при помощи композиции покрытия в соответствии с настоящим изобретением. Слой лекарственного покрытия представляет собой слой, который содержит нерастворимое в воде лекарственное средство и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из сложноэфирных соединений аминокислот, которые имеют индекс гидрофобности боковой цепи аминокислоты, равный нулю или меньше нуля, а также их солей.

[0028] Слой лекарственного покрытия может быть сформирован путем покрытия поверхности медицинского устройства композицией покрытия в соответствии с настоящим изобретением с последующей сушкой этого покрытия. Этот способ, однако, не является ограничивающим.

[0029] Количество лекарственного средства, содержащегося в слое лекарственного покрытия, особенно не ограничивается. Лекарственное средство предпочтительно содержится в слое лекарственного покрытия с плотностью от 0,1 до 10 мкг/мм², более предпочтительно от 0,5 до 5 мкг/мм² еще более предпочтительно от 0,5 до 3,5 мкг/мм² и наиболее предпочтительно от 1,0 до 3,0 мкг/мм².

[0030] 3. Элюирующее лекарственное средство медицинское устройство

Элюирующее лекарственное средство медицинское устройство в настоящем изобретении имеет слой лекарственного покрытия либо непосредственно на его поверхности, либо на его поверхности, предварительно обработанной органическим растворителем, обработанной распылением грунтовки, облученной ультрафиолетовыми лучами и т.п. Медицинское устройство предпочтительно представляет собой медицинское устройство, которое радиально (круговым образом) расширяется в просвете, таком как кровеносный сосуд, и более предпочтительно представляет собой катетер с раздуваемым баллончиком на конце или стент.

[0031] По меньшей мере на части поверхности элюирующего лекарственное средство медицинского устройства в настоящем изобретении формируется слой лекарственного покрытия, который содержит нерастворимое в воде лекарственное средство и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из сложноэфирных соединений аминокислот, которые имеют индекс гидрофобности боковой цепи аминокислоты, равный нулю или меньше нуля, а также их солей. Слой лекарственного покрытия имеет высокое сродство к поверхности медицинского устройства так, чтобы он был нечувствительным к отшелушиванию или отделению от поверхности медицинского устройства во время процесса доставки медицинского устройства. Кроме того, слой лекарственного покрытия также имеет высокое сродство к поврежденной ткани, так что ожидается, что лекарственное средство будет быстро элюироваться в ткань-мишень. В случае катетера с раздуваемым баллончиком на конце слой лекарственного покрытия формируется по меньшей мере на части наружной поверхности расширяющейся части (баллона). Кроме того, в случае стента слой лекарственного покрытия формируется по меньшей мере на части наружной поверхности расширяющейся части.

[0032] Материал расширяющейся части медицинского устройства предпочтительно представляет собой материал, который имеет определенную степень гибкости и имеет определенную степень жесткости, так что по прибытию в кровеносный сосуд, ткань и т.п. расширяющаяся часть растягивается так, чтобы лекарственное средство могло быть высвобождено из слоя лекарственного покрытия, присутствующего на поверхности расширяющейся части. В частности, поверхность расширяющейся части, на которой предусматривается слой лекарственного покрытия, формируется из смолы. Смола, составляющая поверхность расширяющейся части, особенно не ограничивается, и предпочтительные примеры материала включают в себя полиамиды. Другими словами, по меньшей мере часть поверхности расширяющейся части медицинского устройства, которая будет покрыта лекарственным средством, делается из полиамида. Полиамид особенно не ограничивается при условии, что он представляет собой полимер, имеющий амидную связь. Примеры полиамида включают в себя ароматические полиамиды, например, гомополимеры, такие как политетраметиленадипамид (нейлон 46), поликапролактам (нейлон 6), полигексаметиленадипамид (нейлон 66), полигексаметиленсебацамид (нейлон 610), полигексаметилендодекамид (нейлон 612), полиундеканолактам (нейлон 11), полидодеканолактам (нейлон 12) и т.д., сополимеры, такие как сополимер капролактама/лауриллактама (нейлон 6/12), сополимер капролактама/аминоундекановой кислоты (нейлон 6/11), сополимер капролактама/ω-аминононановой кислоты (нейлон 6/9), сополимер капролактама/гексаметилендиаммонийадипата (нейлон 6/66) и т.д., сополимер адипиновой кислоты с метаксилендиамином, а также сополимеры гексаметилендиамина с м-,п-фталевыми кислотами и т.д. Кроме того, эластомеры полиамида, которые являются блок-сополимерами, имеющими в качестве твердого сегмента нейлон 6, нейлон 66, нейлон 11, нейлон 12 и т.п. и имеющими в качестве мягкого сегмента полиалкиленгликоль, простой полиэфир, алифатический полиэфир и т.п., также могут использоваться в качестве основного материала для медицинского устройства в настоящем изобретении. Полиамиды могут использоваться по отдельности, либо в виде комбинации двух или более из них.

[0033] В дополнение к этому, для других частей, кроме расширяющейся части медицинского устройства, могут быть использованы термопластические смолы, например, полиолефины, такие как полиэтилен, полипропилен, сополимер этилена и пропилена и т.д., полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат и т.д., поливинилхлорид, сополимер этилена и винилацетата, сшитый сополимер этилена и винилацетата, полиуретан и т.д., полиамиды, полиамидные эластомеры, силиконовые каучуки, латексные каучуки и так далее.

[0034] 4. Способ лечения, в котором используется элюирующее лекарственное средство медицинское устройство

Способ лечения, в котором используется элюирующее лекарственное средство медицинское устройство в соответствии с настоящим изобретением, включает в себя стадию элюирования лекарственного средства из слоя лекарственного покрытия, сформированного по меньшей мере на части поверхности медицинского устройства. Более конкретно, способ лечения, в котором используется элюирующее лекарственное средство медицинское устройство в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно включает в себя: стадию доставки медицинского устройства в просвет; стадию радиального расширения медицинского устройства в просвете; и стадию элюирования лекарственного средства из слоя лекарственного покрытия, сформированного по меньшей мере на части поверхности медицинского устройства, обеспечивающую тем самым действие лекарственного средства на просвет.

Стадия доставки элюирующего лекарственное средство медицинского устройства в соответствии с настоящим изобретением в просвет может быть выполнена тем же самым образом, что и в случаях традиционно известных баллонов и стентов. Например, в случае, куда элюирующий лекарственное средство баллон или стент в соответствии с настоящим изобретением должен быть доставлен к стенозной части коронарной артерии, трубчатый направляющий катетер вставляется через запястную или бедренную артерию пациента во входную часть сердечной коронарной артерии, направляющая проволока вставляется в направляющий катетер, и катетер с раздуваемым баллончиком на конце вставляется вдоль направляющей проволоки, посредством чего баллон или стент может быть доставлен к стенозной части.

Стадия радиального расширения элюирующего лекарственное средство медицинского устройства в соответствии с настоящим изобретением в просвете может быть выполнена тем же самым образом, что и в случаях традиционно известных баллонов и стентов.

Стадия элюирования лекарственного средства из слоя лекарственного покрытия, сформированного по меньшей мере на части поверхности элюирующего лекарственное средство медицинского устройства в соответствии с настоящим изобретением для того, чтобы лекарственное средство воздействовало на просвет, может быть выполнена способом, в котором медицинское устройство, расширенное в просвете, удерживается в течение от нескольких десятков секунд до нескольких минут в расширенном состоянии или в котором стент с лекарственным покрытием постоянно размещается в просвете. Это гарантирует, что просвет будет расширен, и лекарственное средство из слоя лекарственного покрытия будет воздействовать на ткани просвета.

Способ лечения, в котором используется элюирующее лекарственное средство медицинское устройство в соответствии с настоящим изобретением, может быть применен, например, при лечении стеноза сосуда. В соответствии с этим способом лечения возможно предотвратить рестеноз путем использования в качестве лекарственного средства подавляющего пр