Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом

Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к комбинации РМ01183 с другими противораковыми лекарственными средствами, выбранными из противоопухолевых платиновых координационных комплексов, антиметаболитов, ингибиторов митоза, противораковых антибиотиков, ингибиторов топоизомеразы I и/или II, ингибиторов протеасом, ингибиторов деацетилазы гистонов, алкилирующих агентов, являющихся азотистыми производными горчичного газа, алкилирующих агентов группы нитрозомочевины, неклассических алкилирующих агентов, антагонистов эстрогенов, антагонистов андрогенов, ингибиторов mTOR, ингибиторов тирозинкиназы и других агентов, выбранных из аплидина, ЕТ-743, РМ02734 и РМ00104, и к применению указанных комбинаций для лечения рака.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак развивается, когда клетки в части тела начинают бесконтрольно размножаться. Хотя существует множество видов рака, все они возникают вследствие бесконтрольного роста ненормальных клеток. Раковые клетки могут проникать в близлежащие ткани и могут распространяться с кровотоком и через лимфатическую систему в другие части тела. Существует несколько главных типов рака. Карцинома представляет собой злокачественное новообразование, которое представляет собой неконтролируемый и прогрессирующий патологический рост, возникающих из эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки покрывают внутренние и внешние поверхности тела, включая органы, выстилку сосудов и других малых полостей. Саркома представляет собой рак, возникающий из клеток кости, хряща, жира, мышц, кровеносных сосудов или другой соединительной или опорной ткани. Лейкоз представляет собой рак, который возникает в кроветворящей ткани, такой как костный мозг, и вызывает появление и проникновение в кровоток больших количеств патологических клеток крови. Лимфома и множественная миелома представляют собой раки, которые возникают из клеток иммунной системы.

Кроме того, рак является инвазивным и имеет тенденцию инфильтрировать окружающие ткани и образовывать метастазы. Он может распространяться непосредственно в окружающие ткани, а также распространяться через лимфатическую и кровеносную системы в другие части тела.

Существует множество способов лечения рака, включая хирургические вмешательства и облучение при локализованных заболеваниях, а также химиотерапию. Однако эффективность существующих способов лечения многих типов рака является ограниченной, и существует потребность в новых, улучшенных формах лечения, демонстрирующих клинически благоприятное действие. Это особенно относится к тем пациентам, у которых имеется запущенное и/или метастатическое заболевание, а также к пациентам, имеющим рецидив в виде прогрессирующего заболевания после ранее проводившегося стандартного лечения, которое стало неэффективным или непереносимым благодаря приобретенной резистентности или ограничениям в использовании лекарственных средств из-за токсичности.

С 1950-х гг. химиотерапевтическое лечение рака значительно продвинулось. К сожалению, более 50% всех раковых пациентов не реагируют на первоначальную терапию или переносят рецидив после первоначального ответа на лечение, и, в конечном итоге, умирают от прогрессирующего заболевания с метастазами. Таким образом, современная политика по разработке и открытию новых противораковых агентов является критически важной.

Химиотерапия, в ее классической форме, фокусируется, прежде всего, на уничтожении быстро пролиферирующих раковых клеток путем нацеливания на главные клеточные метаболические процессы, включая биосинтез ДНК, РНК и белков. Химиотерапевтические лекарственные средства разделяются на несколько групп в зависимости от того, как они воздействуют на специфические химические вещества в раковых клетках, с какими клеточными функциями или процессами взаимодействует лекарственное средство и на какие конкретно фазы клеточного цикла влияет лекарственное средство. Наиболее распространенные типы химиотерапевтических лекарственных средств включают в себя: ДНК-алкилирующие лекарственные средства (такие как циклофосфамид, ифосфамид, цисплатин, карбоплатин, дакарбазин), антиметаболиты (5-фторурацил, капецитабин, 6-меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин, цитарабин, флударабин), ингибиторы митоза (такие как паклитаксел, доцетаксел, винбластин, винкристин), противораковые антибиотики (такие как даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон), ингибиторы топоизомеразы I и/или II (такие как топотекан, иринотекан, этопозид, тенипозид) и гормональные лекарственные средства (такие как тамоксифен, флутамид).

Идеальное противоопухолевое лекарственное средство должно убивать раковые клетки селективно, с широким индексом относительно его токсичности в отношении нераковых клеток, и оно также должно сохранять свою эффективность против раковых клеток даже после продолжительного воздействия лекарственного средства. К сожалению, ни один из современных химиотерапевтических агентов не обладает идеальным профилем. Большинство из них имеют очень узкие терапевтические индексы, и, кроме того, раковые клетки, подвергшиеся воздействию незначительно сублетальных концентраций химиотерапевтического агента, могут развивать резистентность к данному агенту и, довольно часто, перекрестную резистентность к нескольким другим противоопухолевым агентам.

РМ01183, также известный как триптамицидин, представляет собой синтетический алкалоид, который в настоящее время проходит клинические испытания для лечения рака и имеет следующую химическую структуру:

РМ01183 показал весьма мощную активность in vitro против клеточных линий солидных и несолидных опухолей, а также значительную активность in vivo в отношении нескольких ксенотрансплантатов человеческих опухолевых клеточных линий у мышей, таких как рак молочной железы, почки и яичника. РМ01183 оказывает свое противораковое действие через ковалентную модификацию гуанинов в малой борозде ДНК, которая в итоге вызывает двухнитевой разрыв ДНК, остановку S-фазы и апоптоз в раковых клетках. Дополнительную информацию, касающуюся данного соединения, можно найти в WO 03/01427; 100-й ежегодный съезд AACR, 18-22 апреля 2009 г., Денвер, CO, реферат № 2679 и реферат № 4525 и в Leal JFM et al., Br.J.Pharmacol., 2010, 161, 1099-1110.

Поскольку рак является главной причиной смерти у животных и человека, осуществлялось и до сих пор осуществляется несколько попыток получения лекарственного средства, активного и безопасного для введения пациентам, страдающим раком. Проблемой, которую должно решить настоящее изобретение, является создание противораковых лекарственных средств, которые являются пригодными для лечения рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение утверждает, что РМ01183 потенцирует противоопухолевую активность других противораковых агентов, в частности других противораковых лекарственных средств, выбранных из противоопухолевых платиновых координационных комплексов, антиметаболитов, ингибиторов митоза, противораковых антибиотиков, ингибиторов топоизомеразы I и/или II, ингибиторов протеасом, ингибиторов деацетилазы гистонов, алкилирующих агентов, являющихся азотистыми производными горчичного газа, алкилирующих агентов группы нитрозомочевины, неклассических алкилирующих агентов, антагонистов эстрогенов, антагонистов андрогенов, ингибиторов mTOR, ингибиторов тирозинкиназы и других агентов, выбранных из аплидина, ЕТ-743, РМ02734 и РМ00104. Таким образом, РМ01183 и указанные другие противораковые агенты можно успешно применять в комбинированной терапии для лечения рака.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, наборам и способам для лечения рака с использованием указанной комбинированной терапии и к применению обоих лекарственных средств для лечения рака и для производства лекарственных средств для комбинированной терапии.

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к эффективной комбинированной терапии для лечения рака на основе РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с использованием другого противоракового лекарственного средства, как определено выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли для применения для лечения рака, включающего в себя введение терапевтически эффективного количества РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством другого противоракового лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему в себя введение пациенту, который нуждается в указанном лечении, терапевтически эффективного количества РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества другого противоракового лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу увеличения или потенцирования терапевтической эффективности противоракового лекарственного средства для лечения рака, который включает в себя введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с указанным другим противораковым лекарственным средством.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения рака путем комбинированной терапии с использованием РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли и другого противоракового лекарственного средства.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в себя РМ01183 или его фармацевтически приемлемую соль и/или другое противораковое лекарственное средство и фармацевтически приемлемый носитель, для использования в комбинированной терапии для лечения рака.

Изобретение относится также к набору для применения для лечения рака, который включает в себя лекарственную форму РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли и/или лекарственную форму другого противоракового лекарственного средства и инструкции по применению обоих лекарственных средств в комбинации.

В одном предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к синергическим комбинациям РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с другим противоракового лекарственным средством.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг. 1-20. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с оксалиплатином, 5-фторурацилом, гемцитабином, паклитакселом, доцетакселом, винкристином, даунорубицином, митомицином С, актиномицином D, топотеканом, этопозидом, бортезомибом, вориностатом, циклофосфамидом, кармустином, дакарбазином, темсиролимусом, эрлотинибом, ЕТ-743 и РМ00104 соответственно.

Фиг. 21-41. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с цисплатином, оксалиплатином, цитарабином, гемцитабином, доцетакселом, винкристином, винорелбином, даунорубицином, митомицином С, актиномицином D, топотеканом, этопозидом, вориностатом, циклофосфамидом, дакарбазином, темсиролимусом, эрлотинибом, аплидином, ЕТ-743, РМ02734 и РМ00104 соответственно против клеток А673.

Фиг. 42-56. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с цисплатином, 5-фторурацилом, цитарабином, метотрексатом, даунорубицином, доксорубицином, митомицином С, топотеканом, иринотеканом, этопозидом, дакарбазином, темсиролимусом, ЕТ-743, РМ02734 и РМ00104 соответственно против клеток SK-MEL-2.

Фиг. 57-80. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с цисплатином, оксалиплатином, 5-фторурацилом, цитарабином, гемцитабином, метотрексатом, доцетакселом, паклитакселом, винорелбином, даунорубицином, доксорубицином, митомицином С, актиномицином D, топотеканом, иринотеканом, этопозидом, бортезомибом, вориностатом, флутамидом, темсиролимусом, эрлотинибом, ЕТ-743, РМ02734 и РМ00104 соответственно против клеток РС-3.

Фиг. 81-98. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с цисплатином, оксалиплатином, цитарабином, гемцитабином, метотрексатом, даунорубицином, доксорубицином, актиномицином D, топотеканом, иринотеканом, этопозидом, бортезомибом, вориностатом, темсиролимусом, эрлотинибом, ЕТ-743, РМ02734 и РМ00104 соответственно против клеток PANC-1.

Фиг. 99-123. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с цисплатином, оксалиплатином, 5-фторурацилом, цитарабином, гемцитабином, метотрексатом, паклитакселом, винкристином, винорелбином, даунорубицином, доксорубицином, актиномицином D, топотеканом, иринотеканом, этопозидом, бортезомибом, вориностатом, циклофосфамидом, дакарбазином, темсиролимусом, эрлотинибом, аплидином, ЕТ-743, РМ02734 и РМ00104 соответственно против клеток HGC-27.

Фиг. 124-150. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с цисплатином, оксалиплатином, 5-фторурацилом, цитарабином, гемцитабином, метотрексатом, доцетакселом, паклитакселом, винкристином, винорелбином, даунорубицином, доксорубицином, актиномицином D, митомицином С, топотеканом, иринотеканом, этопозидом, вориностатом, циклофосфамидом, кармустином, дакарбазином, темсиролимусом, эрлотинибом, аплидином, ЕТ-743, РМ02734 и РМ00104 соответственно против клеток IGROV-1.

Фиг. 151-170. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с цисплатином, оксалиплатином, 5-фторурацилом, цитарабином, гемцитабином, метотрексатом, доцетакселом, паклитакселом, винкристином, винорелбином, даунорубицином, доксорубицином, топотеканом, иринотеканом, этопозидом, бортезомибом, циклофосфамидом, эрлотинибом, ЕТ-743 и РМ00104 соответственно против клеток HEP-G2.

Фиг. 171-197. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с цисплатином, оксалиплатином, 5-фторурацилом, цитарабином, гемцитабином, метотрексатом, доцетакселом, паклитакселом, винкристином, винорелбином, даунорубицином, доксорубицином, актиномицином D, митомицином С, топотеканом, иринотеканом, этопозидом, вориностатом, циклофосфамидом, кармустином, дакарбазином, тамоксифеном, темсиролимусом, эрлотинибом, ЕТ-743, РМ02734 и РМ00104 соответственно против клеток MDA-MB-231.

Фиг. 198-219. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с цисплатином, оксалиплатином, 5-фторурацилом, цитарабином, гемцитабином, доцетакселом, винорелбином, даунорубицином, доксорубицином, актиномицином D, митомицином С, топотеканом, иринотеканом, этопозидом, бортезомибом, вориностатом, циклофосфамидом, дакарбазином, темсиролимусом, эрлотинибом, аплидином и РМ02734 соответственно против клеток НТ-29.

Фиг. 220-242. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с цисплатином, 5-фторурацилом, цитарабином, гемцитабином, метотрексатом, доцетакселом, винкристином, винорелбином, даунорубицином, доксорубицином, актиномицином D, митомицином С, топотеканом, иринотеканом, этопозидом, вориностатом, циклофосфамидом, дакарбазином, эрлотинибом, аплидином, ЕТ-743, РМ02734 и РМ00104 соответственно против клеток RXF-393.

Фиг. 243-262. Данные по активности in vitro РМ01183 в комбинации с цисплатином, оксалиплатином, 5-фторурацилом, гемцитабином, метотрексатом, доцетакселом, винкристином, даунорубицином, доксорубицином, топотеканом, иринотеканом, этопозидом, бортезомибом, вориностатом, дакарбазином, темсиролимусом, эрлотинибом, аплидином, ЕТ-743 и РМ02734 соответственно против клеток U87-MG.

Фиг. 263. Оценка объема опухолей А2780 у мышей, леченных плацебо, РМ01183, паклитакселом и РМ01183 плюс паклитаксел.

Фиг. 264. Оценка объема опухолей А2780 у мышей, леченных плацебо, РМ01183, винорелбином и РМ01183 плюс винорелбин.

Фиг. 265. Оценка объема опухолей А2780 у мышей, леченных плацебо, РМ01183, доксорубицином и РМ01183 плюс доксорубицин.

Фиг. 266. Оценка объема опухолей HGC-27 у мышей, леченных плацебо, РМ01183, цисплатином и РМ01183 плюс цисплатин.

Фиг. 267. Оценка объема опухолей HGC-27 у мышей, леченных плацебо, РМ01183, 5-фторурацилом и РМ01183 плюс 5-фторурацил.

Фиг. 268. Оценка объема опухолей SW1990 у мышей, леченных плацебо, РМ01183, гемцитабином и РМ01183 плюс гемцитабин.

Фиг. 269. Оценка объема опухолей U87-MG у мышей, леченных плацебо, РМ01183, темозоломидом и РМ01183 плюс темозоломид.

Фиг. 270. Оценка объема опухолей Н460 у мышей, леченных плацебо, РМ01183, иринотеканом и РМ01183 плюс иринотекан.

Фиг. 271. Оценка объема опухолей НТ1080 у мышей, леченных плацебо, РМ01183, дакарбазином и РМ01183 плюс дакарбазин.

Фиг. 272. Оценка объема опухолей НТ-29 у мышей, леченных плацебо, РМ01183, иринотеканом и РМ01183 плюс иринотекан.

Фиг. 273. Эффекты комбинации РМ01183 с метотрексатом на клеточной линии JURKAT.

Фиг. 274. Эффекты комбинации РМ01183 с метотрексатом на клеточной линии MOLT-4.

Фиг. 275. Эффекты комбинации РМ01183 с даунорубицином на клеточной линии JURKAT.

Фиг. 276. Эффекты комбинации РМ01183 с аплидином на клеточной линии JURKAT.

Фиг. 277. Эффекты комбинации РМ01183 с аплидином на клеточной линии MOLT-4.

Фиг. 278. Эффекты комбинации РМ01183 с ЕТ-743 на клеточной линии JURKAT.

Фиг. 279. Эффекты комбинации РМ01183 с ЕТ-743 на клеточной линии MOLT-4.

Фиг. 280. Эффекты комбинации РМ01183 с РМ00104 на клеточной линии JURKAT.

Фиг. 281. Эффекты комбинации РМ01183 с РМ00104 на клеточной линии MOLT-4.

Фиг. 282. Эффекты комбинации РМ01183 с РМ02734 на клеточной линии JURKAT.

Фиг. 283. Эффекты комбинации РМ01183 с РМ02734 на клеточной линии MOLT-4.

Фиг. 284. Эффекты комбинации РМ01183 с цитарабином на клеточной линии RAMOS.

Фиг. 285. Эффекты комбинации РМ01183 с метотрексатом на клеточной линии RAMOS.

Фиг. 286. Эффекты комбинации РМ01183 с метотрексатом на клеточной линии U-937.

Фиг. 287. Эффекты комбинации РМ01183 с гемцитабином на клеточной линии RAMOS.

Фиг. 288. Эффекты комбинации РМ01183 с гемцитабином на клеточной линии U-937.

Фиг. 289. Эффекты комбинации РМ01183 с даунорубицином на клеточной линии RAMOS.

Фиг. 290. Эффекты комбинации РМ01183 с даунорубицином на клеточной линии U-937.

Фиг. 291. Эффекты комбинации РМ01183 с ЕТ-743 на клеточной линии RAMOS.

Фиг. 292. Эффекты комбинации РМ01183 с ЕТ-743 на клеточной линии U-937.

Фиг. 293. Эффекты комбинации РМ01183 с РМ00104 на клеточной линии RAMOS.

Фиг. 294. Эффекты комбинации РМ01183 с РМ00104 на клеточной линии U-937.

Фиг. 295. Эффекты комбинации РМ01183 с РМ02734 на клеточной линии RAMOS.

Фиг. 296. Эффекты комбинации РМ01183 с РМ02734 на клеточной линии U-937.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявители неожиданно установили, что РМ01183 в высокой степени усиливает противораковую активность других противораковых лекарственных средств, когда указанные противораковые лекарственные средства комбинируют с РМ01183. Таким образом, настоящее изобретение относится к эффективному лечению рака на основе комбинации РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с другим противораковым лекарственным средством.

В настоящей заявке под «раком» подразумеваются опухоли, новообразования и любые другие злокачественные заболевания, причиной которых являются злокачественные ткани или клетки.

Термин «процесс лечения», используемый в настоящем документе, если не указано иное, означает обеспечение обратного развития, облегчение или ингибирование прогрессирования заболевания или состояния, к которому применяется указанный термин, или одного или более симптомов указанного заболевания или состояния. Термин «лечение», если не указано иное, относится к акту процесса лечения, определенного непосредственно выше.

Термин «комбинация», используемый в настоящем описании, означает введение пациенту, страдающему раком, указанных терапевтических агентов в одной и той же или отдельных фармацевтических композициях и в одно и то же или в разное время. Если терапевтические агенты вводят в разное время, их следует вводить достаточно близко по времени, чтобы гарантировать потенцирование или синергический ответ.

Как упоминалось выше, РМ01183 представляет собой синтетический алкалоид, имеющий следующую структуру:

Термин «РМ01183» относится и к любым его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам, пролекарствам или любым другим соединениям, которые, после введения пациенту, способны образовывать (прямо или опосредованно) описанное в настоящем документе соединение. Получение солей, сольватов, гидратов и пролекарств можно легко осуществить способами, известными специалистам.

Фармацевтически приемлемые соли можно синтезировать из родительского соединения, которое содержит основную или кислотную часть, обычными химическими способами. Обычно указанные соли получают, например, реакцией свободных кислотных или основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или их смеси. Обычно предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры кислотно-аддитивных солей включают в себя минеральные кислотно-аддитивные соли, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат, органические кислотно-аддитивные соли, такие как, например, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры основно-аддитивных солей включают в себя неорганические соли, такие как, например, натриевые, калиевые, кальциевые и аммонийные соли, и соли с органическими основаниями, такие как, например, соли с этилендиамином, этаноламином, N,N-диалкиленэтаноламином, триэтаноламином и основными аминокислотами.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство РМ01183, подпадает под объем и идею настоящего изобретения. Термин «пролекарство» используется в самом широком смысле и включает в себя такие производные, которые in vivo конвертируются в РМ01183. Пролекарство может гидролизироваться, окисляться или как-либо иначе реагировать в биологических условиях с образованием РМ01183. Примеры пролекарств включают в себя, без ограничения, производные и метаболиты РМ01183, которые включают в себя биогидролизуемые части, такие как биогидролизуемые амины, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Пролекарства обычно можно изготовить с использованием хорошо известных способов, таких, которые описаны Burger в «Medicinal Chemistry and Drug Discovery», 6-е изд. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и «Design and Applications of Prodrugs» (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).

Помимо этого, любое лекарственное средство, упомянутое в настоящем документе, может быть в аморфной форме или в кристаллической форме как в виде свободного соединения, так и в виде сольватов (например, гидратов), и подразумевается, что обе формы входят в объем настоящего изобретения.

Кроме того, РМ01183 для применения по настоящему изобретению можно получать с использованием процесса синтеза, такого, который описан в WO 03/014127, включенном в настоящий документ в качестве ссылки.

Фармацевтические композиции РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать, включают в себя растворы, суспензии, эмульсии, лиофилизированные композиции и т.п. с подходящими наполнителями для внутривенного введения. Предпочтительно, РМ01183 может поставляться и храниться в виде стерильного лиофилизированного продукта, включающего в себя РМ01183 и наполнители, в форме, подходящей для терапевтического применения. Для дальнейшего руководства, касающегося фармацевтических композиций РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли, см., например, композиции, описанные в WO 2006/046079, включенном в настоящий документ в качестве ссылки.

Введение РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтических композиций, включающих указанное соединение, предпочтительно, осуществляют внутривенной инфузией. Можно использовать время инфузии до 72 часов, более предпочтительно, от 1 до 24 часов, наиболее предпочтительно, приблизительно от 1 часа до 3 часов. Непродолжительное время инфузии, которое позволяет пациенту осуществлять лечение, не оставаясь в больнице на ночь, является особенно желательным. Однако инфузия может продолжаться около 24 часов или даже дольше, если это требуется.

Предпочтительно, введение РМ01183 осуществляют циклами. В соответствии с предпочтительной схемой введения внутривенную инфузию РМ01183 проводят пациентам в течение первой недели каждого цикла, а оставшуюся часть цикла пациенты восстанавливаются. Предпочтительная продолжительность каждого цикла составляет 3 или 4 недели. Если требуется, можно проводиться множество циклов. Введение РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли путем внутривенной инфузии в течение 1 часа один раз в 3 недели является наиболее предпочтительной схемой введения, хотя и другие протоколы можно рекомендовать в качестве вариаций.

В настоящем изобретении особенно предпочтительной является комбинация РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с другим противораковым лекарственным средством, выбранным из противоопухолевых платиновых координационных комплексов, антиметаболитов, ингибиторов митоза, противораковых антибиотиков, ингибиторов топоизомеразы I и/или II, ингибиторов протеасом, ингибиторов деацетилазы гистонов, алкилирующих агентов, являющихся азотистыми производными горчичного газа, алкилирующих агентов группы нитрозомочевины, неклассических алкилирующих агентов, антагонистов эстрогенов, антагонистов андрогенов, ингибиторов mTOR, ингибиторов тирозинкиназы и других агентов, выбранных из аплидина, ЕТ-743, РМ02734 и РМ00104, для лечения рака.

Особенно предпочтительными типами рака являются типы рака, выбранные из рака легкого, саркомы, злокачественной меланомы, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака желудка, рака яичника, гепатомы (также известной как рак печени), рака молочной железы, колоректального рака, рака почки, рака пищевода, нейробластомы, рака головного мозга, рака шейки матки, анального рака, рака яичка, лейкоза, множественной миеломы и лимфомы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с противоопухолевым платиновым координационным комплексом для лечения рака, более конкретно для лечения рака, выбранного из рака легкого, саркомы, злокачественной меланомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки, рака головного мозга и лимфомы. Указанная химиотерапевтическая группа включает в себя, без ограничения, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, тетранитрат платины (BBR3464), сатраплатин, тетраплатин, ормиплатин, ипроплатин, недаплатин и лобаплатин. Особенно предпочтительной является комбинация РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с цисплатином, оксалиплатином, карбоплатином, тетранитратом платины, сатраплатином, тетраплатином, ормиплатином, ипроплатином, недаплатином и лобаплатином и еще более предпочтительной является комбинация с цисплатином и оксалиплатином для лечения рака, более конкретно для лечения рака, выбранного из рака легкого, саркомы, злокачественной меланомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки и рака головного мозга.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с антиметаболитом для лечения рака, более конкретно для лечения рака, выбранного из рака легкого, саркомы, злокачественной меланомы, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки, рака пищевода, рака головного мозга, анального рака, лейкоза и лимфомы. Указанная химиотерапевтическая группа включает в себя, без ограничения, 5-фторурацил, гемцитабин, цитарабин, капецитабин, децицитабин, флоксуридин, флударабин, аминоптерин, метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, кладрибин, клофарабин, меркаптопурин, пентостатин и тиогуанин. Особенно предпочтительной является комбинация РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с 5-фторурацилом, гемцитабином, цитарабином, капецитабином, децитабином, флоксуридином, флударабином, аминоптерином, метотрексатом, пеметрекседом, ралтитрекседом, кладрибином, клофарабином, меркаптопурином, пентостатином и тиогуанином и еще более предпочтительной является комбинация с 5-фторурацилом, гемцитабином, цитарабином и метотрексатом для лечения рака, более предпочтительно для лечения рака, выбранного из рака легкого, саркомы, злокачественной меланомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки, рака головного мозга, лейкоза и лимфомы.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором митоза для лечения рака, более конкретно для лечения рака, выбранного из рака легкого, саркомы, рака предстательной железы, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки, рака головного мозга, лейкоза и лимфомы. Указанная химиотерапевтическая группа включает в себя, без ограничения, паклитаксел, доцетаксел, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин. Особенно предпочтительной является комбинация РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с паклитакселом, доцетакселом, винбластином, винкристином, виндезином и винорелбином и еще более предпочтительной является комбинация с паклитакселом, доцетакселом, винкристином и винорелбином для лечения рака, более предпочтительно для лечения рака, выбранного из рака легкого, саркомы, рака предстательной железы, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки и рака головного мозга.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с противораковым антибиотиком для лечения рака, более конкретно для лечения рака легкого, саркомы, злокачественной меланомы, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки, нейробластомы, рака головного мозга, анального рака, рака яичка, лейкоза, множественной миеломы и лимфомы. Указанная химиотерапевтическая группа включает в себя, без ограничения, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, пиксантрон, валрубицин, митомицин С, блеомицин, актиномицин D и митрамицин. Особенно предпочтительной является комбинация РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с даунорубицином, доксорубицином, эпирубицином, идарубицином, митоксантроном, пиксантроном, валрубицином, митомицином С, актиномицином D и митрамицином и еще более предпочтительной является комбинация с даунорубицином, доксорубицином, митомицином С и актиномицином В для лечения рака, более предпочтительно для лечения рака, выбранного из рака легкого, саркомы, злокачественной меланомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки, рака головного мозга, лейкоза и лимфомы.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором топоизомеразы I и/или II для лечения рака, более конкретно для лечения рака легкого, саркомы, злокачественной меланомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки, нейробластомы, рака головного мозга, рака шейки матки, рака яичка, лейкоза и лимфомы. Указанная химиотерапевтическая группа включает в себя, без ограничения, топотекан, SN-38, иринотекан, камптотецин, рубитекан, этопозид, амсакрин и тенипозид. Особенно предпочтительной является комбинация РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с топотеканом, SN-38, иринотеканом, камптотецином, рубитеканом, этопозидом, амсакрином и тенипозидом и еще более предпочтительной является комбинация с топотеканом, иринотеканом и этопозидом для лечения рака, более предпочтительно для лечения рака, выбранного из рака легкого, саркомы, злокачественной меланомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки и рака головного мозга.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором протеосом для лечения рака, более конкретно для лечения рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, гепатомы, колоректального рака, рака головного мозга, множественной миеломы и лимфомы. Указанная химиотерапевтическая группа включает в себя, без ограничения, бортезомиб, дисульфирам, галлат эпигаллокатехина и салиноспорамид А. Особенно предпочтительной является комбинация РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с бортезомибом, дисульфирамом, галлатом эпигаллокатехина и салиноспорамидом А и еще более предпочтительной является комбинация с бортезомибом для лечения рака, более предпочтительно для лечения рака, выбранного из рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, гепатомы, колоректального рака и рака головного мозга.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором деацетилазы гистонов, для лечения рака, более конкретно для лечения рака легкого, саркомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака яичника, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки, рака головного мозга и лимфомы. Указанная химиотерапевтическая группа включает в себя, без ограничения, ромидепсин, панобиностат, вориностат, моцетиностат, белиностат, энтиностат, ресминостат, PCI-24781, AR-42, CUDC-101 и вальпроевую кислоту. Особенно предпочтительной является комбинация РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с ромидепсином, панобиностатом, вориностатом, моцетиностатом, белиностатом, энтиностатом, ресминостатом, PCI-24781, AR-42, CUDC-101 и вальпроевой кислотой и еще более предпочтительной является комбинация с вориностатом для лечения рака, более предпочтительно для лечения рака легкого, саркомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака яичника, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки и рака головного мозга.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с алкилирующим агентом, являющимся азотистым производным горчичного газа, для лечения рака, более конкретно для лечения рака легкого, саркомы, рака мочевого пузыря, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака почки, лейкоза, множественной миеломы и лимфомы. Указанная химиотерапевтическая группа включает в себя, без ограничения, мелфалан, ифосфамид, хлорамбуцил, циклофосфамид, мехлоретамин, урамустин, эстрамустин и бендамустин. Особенно предпочтительной является комбинация РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с мелфаланом, ифосфамидом, хлорамбуцилом, циклофосфамидом, мехлоретамином, урамустином, эстрамустином и бендамустином и еще более предпочтительной является комбинация с циклофосфамидом для лечения рака, более предпочтительно для лечения рака легкого, саркомы, рака желудка, рака яичника, гепатомы, рака молочной железы, колоректального рака и рака почки.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации РМ01183 или его фармацевтически приемлемой соли с алкилирующим агентом группы нитрозомочевины для лечения рака, более конкретно для лечения рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака головн