Производные 3-карбокси-4-аминохинолина, полезные как модификаторы сладкого вкуса

Производные 3-карбокси-4-аминохинолина, полезные как модификаторы сладкого вкуса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США №61/320528, поданной 2 апреля 2010 года и озаглавленной «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» и предварительной заявки на патент США №61/422341, поданной 13 декабря 2010 года и озаглавленной «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА». Содержание этих заявок включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям, используемым в качестве модификаторов сладкого вкуса и/или усилителей вкуса.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вкусовая система предоставляет сенсорную информацию о химическом составе внешнего мира. Передача вкуса является одной из наиболее сложных форм восприятия у животных, запускаемой химическими веществами. Сигналинг вкуса встречается в мире животных повсеместно, у простых многоклеточных и у наиболее сложных позвоночных. Предположительно, млекопитающие имеют пять основных видов вкусового ощущения: сладкий, горький, кислый, соленый и умами (вкус глутамата мононатрия, известный также как острый вкус).

Ожирение, диабет и сердечнососудистые заболевания становятся все большей проблемой для здоровья во всем мире, и с угрожающей скоростью растут в Соединенных Штатах. Сахар и калории являются основными компонентами, которые можно ограничить для оказания положительного влияния на здоровье, обусловленного питанием. Высокоинтенсивные подсластители могут передавать сладость сахара с различными вкусовыми характеристиками. Поскольку они во много раз слаще сахара, то вместо сахара нужно гораздо меньше подсластителя.

Высокоинтенсивные подсластители имеют широкий ряд различных химических структур, и поэтому обладают разнообразными свойствами, такими как, без ограничения, запах, вкус, привкус и послевкусие. Хорошо известно, что эти свойства, в частности, вкус и послевкусие, изменяются в течение времени дегустации, поэтому каждый временной профиль является специфическим для конкретного подсластителя (Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, Т. Н. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).

Подсластители, такие как сахарин и 6-метил-1,2,3-оксатиазин-4(ЗН)-он-2,2-диоксида калиевая соль (ацесульфам калия) обычно характеризуются как обладающие горьким и/или металлическим послевкусием. Продукты, полученные с 2,4-дигидроксибензойной кислотой, заявлены как продукты с уменьшенным нежелательным послевкусием, связанным с подсластителями, и это происходит при более низких концентрациях, чем концентрации, при которых ощущается их собственный вкус. Также, высокоэффективные подсластители, такие как сукралоза и аспартам описаны как подсластители, имеющие проблемы с доставкой сладости, то есть замедленное начало и затяжную сладость (S. G. Wiet, et al., J. Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993)).

Было описано, что внеклеточный домен, например, домен венериной мухоловки хемосенсорного рецептора, особенно один или несколько взаимодействующих сайтов домена венериной мухоловки, является подходящей мишенью для соединений или других частиц для модулирования хемосенсорного рецептора и/или его лигандов. Некоторые соединения были описаны как соединения, обладающие превосходными свойствами усиления сладкого вкуса, и были описаны в четырех заявках на патент, перечисленных ниже.

(1) Заявка на патент США, серийный номер 11/760592, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», поданная 8 июня 2007 года; (2) заявка на патент США, серийный номер 11/836074, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», поданная 8 августа 2007 года; (3) заявка на патент США, серийный номер 61/027410, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», поданная 8 февраля 2008 года; и (4) международная заявка №PCT/US2008/065650, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», поданная 3 июля 2008 года. Содержание этих заявок включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.

В настоящем изобретении представлены новые, патентоспособные усилители сладкого вкуса с заданными характеристиками.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлено соединение, имеющее структурную формулу (I) или (I'):

или

или таутомеры, соли и/или сольваты, где:

А является -OR¹, -NR¹C(O)R², -NHOR¹, -NR¹R², -NR¹CO₂R², -NR¹C(O)NR²R³, -NR¹C(S)NR²R³ или -NR¹C(=NH)NR²R³;

В является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR⁴, -S(O)_aR⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -CO²R⁴, -NR⁴CO₂R⁵, -NR⁴C(O)NR⁵NR⁶, -NR⁴C(S)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=NH)NR⁵R⁶, -SO₂NR⁴R⁵, -NR⁴SO₂R⁵, -NR⁴SO₂NR⁵R⁶, -B(OR⁴)(OR⁵), -P(O)(OR⁴)(OR⁵) или -P(O)(R⁴)(OR⁵);

С является -OR⁷,-S(O)_bR⁷, SO₃R⁷, -С(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -NR⁷CO₂R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁷R⁸, -NR⁷SO₂R⁸; -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(R⁷)(OR⁸) или гетероарилом (например, тетразолом);

D является ариловым, замещенным ариловым, гетероариловым, замещенным гетероариловым, циклоалкиловым, замещенным циклоалкиловым, циклогетероалкиловым или замещенным циклогетероалкиловым кольцом, где это кольцо необязательно является конденсированным с другим ариловым, замещенным ариловым, гетероариловым, замещенным гетероариловым, циклоалкиловым, замещенным циклоалкиловым, циклогетероалкиловым или замещенным циклогетероалкиловым кольцом;

а и b независимо равны 0, 1 или 2; и

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R¹ и R², R² и R³, R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлена пригодная для проглатывания композиция, включающая соединение настоящего изобретения и приемлемое для проглатывания формообразующее средство.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлена композиция вкусового концентрата, включающая соединение настоящего изобретения и носитель.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ модулирования сладкого вкуса пригодной для проглатывания композиции, включающий взаимодействие пригодной для проглатывания композиции или ее промежуточного соединения с соединением настоящего изобретения с образованием модифицированной пригодной для проглатывания композиции.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ получения соединения настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эти и другие варианты, преимущества и особенности настоящего изобретения представлены в разделах ниже. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.

Определения

«Алкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкил» включает «циклоалкил», как определено ниже в настоящем документе. Типичные алкиловые группы включают, но не ограничиваются этим, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и так далее; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и так далее; и тому подобное. Термин «алкил» специально предназначен для включения групп, имеющих любую степень или уровень насыщенности, то есть групп, имеющих только одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, и групп, имеющих смеси одинарной, двойной и тройной углерод-углеродных связей. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используются выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа включает от 1 до 20 атомов углерода (C₁-C₂₀ алкил). В других вариантах воплощения изобретения алкиловая группа включает от 1 до 10 атомов углерода (С₁-С₁₀ алкил). В других вариантах воплощения изобретения алкиловая группа включает от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкил). Отмечается, что если алкиловая группа дополнительно связана с другим атомом, то она становится «алкиленовой» группой. Другими словами, термин «алкилен» относится к двухвалентному алкилу. Например, -СН₂СН₃ является этилом, тогда как -CH₂CH₂- является этиленом. То есть «алкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному двухвалентному углеводородному радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, полученному путем удаления двух атомов водорода от одного атома углерода или двух различных атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкилен» включает «циклоалкилен», как определено ниже в настоящем документе. Термин «алкилен» специально предназначен для включения групп, имеющих любую степень или уровень ненасыщенности, то есть групп, имеющих только одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или несколько тройных углерод-углеродных связей и групп, имеющих смеси одинарной, двойной и тройной углерод-углеродных связей. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используются выражения «алканилен», «алкенилен» и «алкинилен». В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая группа включает от 1 до 20 атомов углерода (С₁-С₂₀ алкилен). В других вариантах воплощения изобретения алкиленовая группа включает от 1 до 10 атомов углерода (C₁-С₁₀ алкилен). В других вариантах воплощения изобретения алкиленовая группа включает от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкилен).

«Алканил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному алкиловому радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Термин «алканил» включает «циклоалканил», как определено ниже в настоящем документе. Типичные алканиловые группы включают, но не ограничиваются этим, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и так далее; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и так далее; и тому подобное.

«Алкенил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному алкиловому радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, имеющему, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Термин «алкенил» включает «циклоалкенил», как определено ниже в настоящем документе. Эта группа может быть как цис-, так и транс-конформации у двойной связи(-ей). Типичные алкениловые группы включают, но не ограничиваются этим, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-еи-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и так далее; и тому подобное.

«Алкинил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному алкиловому радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, имеющему, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкиниловые группы включают, но не ограничиваются этим, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и так далее; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и так далее; и тому подобные.

«Алкокси», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -O-R¹⁹⁹, где R¹⁹⁹ является алкилом или замещенным алкилом, как определено в настоящем документе.

«Ацил» самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу -C(O)R²⁰⁰, где R²⁰⁰ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются этим, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и тому подобное.

«Арил» самостоятельно или как часть другого заместителя, относится а одновалентной ароматической углеводородной группе, полученной путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы, как определено в настоящем документе. Типичные ариловые группы включают, но не ограничиваются этим, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ac-индацена, c-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и подобные. В некоторых вариантах воплощения изобретения ариловая группа включает от 6 до 20 атомов углерода (С₆-C₂₀ арил). В других вариантах воплощения изобретения ариловая группа включает от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₅ арил). В других вариантах воплощения изобретения ариловая группа включает от 6 до 15 атомов углерода (С₆-С₁₀ арил).

«Арилалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкиловой группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым sp³ атомом углерода, замещен ариловой группой так, как определено в настоящем документе. Типичные арилалкиловые группы включают, но не ограничиваются этим, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. Если подразумеваются конкретные алкиловые группы, то используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых вариантах воплощения изобретения арилалкиловой группой является (С₆-С₃₀) арилалкил, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой арилалкиловой группы является (C₁-С₁₀) алкил, а ариловой группой является (С₆-С₂₀) арил. В других вариантах воплощения изобретения арилалкиловой группой является (С₆-С₂₀) арилалкил, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой арилалкиловой группы является (C₁-C₈) алкил, а ариловой группой является (С₆-С₁₂) арил. В других вариантах воплощения изобретения арилалкиловой группой является (C₆-C₁₅) арилалкил, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой арилалкиловой группы является (С₁-С₅) алкил, а ариловой группой является (С₆-С₁₀) арил.

«Циклоалкил» или «карбоциклил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиловому радикалу, как определено в настоящем документе. Точно так же, «циклоалкилен» или «карбоциклилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиленовому радикалу, как определено в настоящем документе. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используется номенклатура «циклоалканил», «циклоалкенил» и «циклоалкинил». Типичные циклоалкиловые группы включают, но не ограничиваются этим, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов (С₃-С₁₀ циклоалкил). В других вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа включает от 3 до 7 кольцевых атомов (С₃-С₇ циклоалкил). Циклоалкил может быть дополнительно замещен одним или несколькими гетероатомами, включая, но, не ограничиваясь этим, N, P, О, S и Si, которые присоединяются к атомам углерода циклоалкила одновалентной или поливалентной связью.

«Гетероалкил», «гетероалканил», «гетероалкенил» и «гетероалкинил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относятся к алкиловым, алканиловым, алкениловым и алкиниловым группам, соответственно, в которых один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода), каждый, независимо друг от друга, замещены одинаковыми или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Точно так же, «гетероалкилен», «гетероалканилен», «гетероалкенилен» и «гетероалкинилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относятся к алкиленовым, алканиленовым, алкениленовым и алкиниленовым группам, соответственно, в которых один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода), каждый, независимо друг от друга, замещены одинаковыми или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, которые могут замещать атомы углерода, включают, но не ограничиваются этим, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂NH- и тому подобное, а также их комбинации. Гетероатомы или гетероатомные группы могут быть помещены в любое внутреннее положение алкиловой, алкениловой или алкиниловой группы. Типичные гетероатомные группы, которые могут быть включены в эти группы, включают, но не ограничиваются этим, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR²⁰¹R²⁰²-,=N-N=, -N=N-, -N=N-NR²⁰³R²⁰⁴, -PR²⁰⁵-, -P(O)₂-, -POR²⁰⁶-, -O-P(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR²⁰⁷R²⁰⁸- и тому подобное, где R²⁰¹, R²⁰², R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵, R²⁰⁶, R²⁰⁷ и R²⁰⁸ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, циклогетероалкилом, замещенным циклогетероалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

«Циклогетероалкил» или «гетероциклил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиловому радикалу, в котором один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода) независимо замещены одинаковыми или различными гетероатомами. Точно так же, «циклогетероалкилен» или «гетероциклилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиленовому радикалу, в котором один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода) независимо замещены одинаковыми или различными гетероатомами. Циклогетероалкил может быть дополнительно замещен одним или несколькими гетероатомами, включая, но, не ограничиваясь этим, N, P, O, S и Si, которые присоединяются к атомам углерода циклогетероалкила одновалентной или поливалентной связью. Типичные гетероатомы для замещения атома(-ов) углерода включают, но не ограничиваются этим, N, P, O, S, Si и тому подобное. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используется номенклатура «циклогетероалканил» или «циклогетероалкенил». Типичные циклогетероалкиловые группы включают, но не ограничиваются этим, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклогетероалкиловая группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов (3-10-членный Циклогетероалкил). В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа включает от 5 до 7 кольцевых атомов (5-7-членный Циклогетероалкил). Циклогетероалкиловая группа может быть замещена по гетероатому, например, по атому азота, (C₁-С₆) алкиловой группой. В качестве отдельных примеров, в определение «циклогетероалкила» включены N-метил-имидазолидинил, N-метил-морфолинил, N-метил-пиперазинил, N-метил-пиперидинил, N-метил-пиразолидинил и N-метил-пирролидинил. Циклогетероалкиловая группа может быть присоединена к остальной молекуле через кольцевой атом углерода или кольцевой гетероатом.

«Соединения» относятся к соединениям, охваченным структурными формулами, описанными в настоящем документе, такими как (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc) и IIId), и включают все конкретные соединения в рамках этих формул, структура которых описана в настоящем документе. Соединения могут идентифицироваться по их химической структуре и/или химическому названию. Если химическая структура и химическое название не согласуются, то химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры двойной связи (то есть, геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, химические структуры, изображенные в настоящем документе, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры изображенных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры с использованием способов разделения или способов хирального синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кето-форму и их смеси. Соответственно, химические структуры, изображенные в настоящем документе, охватывают все возможные таутомерные формы изображенных соединений. Термин «таутомер», используемый в настоящем документе, относится к изомерам, которые очень легко превращаются друг в друга и могут существовать вместе в состоянии равновесия. Как правило, соединения могут быть гидратированы, сольватированы или быть N-оксидами. Некоторые соединения могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы и эквиваленты для применения предполагаются настоящим изобретением и подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения. Кроме того, следует понимать, что если изображены частичные структуры соединений, то скобки показывают точку присоединения частичной структуры к остальной молекуле.

«Гало», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу -F, -Cl, -Br или -I.

«Гетероарил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к одновалентному ароматическому радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической кольцевой системы, как определено в настоящем документе. Типичные гетероариловые группы включают, но не ограничиваются этим, группы, полученные из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобного. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероариловая группа включает от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил). В других вариантах воплощения изобретения гетероариловая группа включает от 5 до 10 кольцевых атомов (5-10-членный гетероарил). Типичные гетероариловые группы включают группы, полученные из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.

«Гетероарилалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкиловой группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым sp³ атомом углерода, замещен гетероариловой группой. Если подразумеваются конкретные алкиловые группы, то используется номенклатура гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероарилалкиловая группа является 6-21-членным гетероарилалкилом, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой гетероарилалкила является (C₁-С₆) алкил, а гетероариловой группой является 5-15-членный гетероарил. В других вариантах воплощения изобретения гетероарилалкил является 6-13-членным гетероарилалкилом, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой гетероарилалкила является (C₁-С₃) алкил, а гетероариловой группой является 5-10-членный гетероарил.

«Защитная группа» относится к группе атомов, которая при присоединении к активной функциональной группе в молекуле маскирует, снижает или предотвращает активность функциональной группы. Примеры защитных групп можно найти в книге Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2^е изд. 1991) и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", т.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные защитные группы для аминогрупп включают, но не ограничиваются этим, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутоксикарбонил ("Boc"), триметилсилил ("TMS"), 2-триметилсилил-этансульфонил ("SES"), тритиловую и замещенную тритиловую группу, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитро-вератрилоксикарбонил ("NVOC") и тому подобное. Типичные защитные группы для гидрокси-групп включают, но не ограничиваются этим, те, в которых гидроксильная группа является ацилированной или алкилированной, такие как бензиловые и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры и аллиловые эфиры.

«Соль» относится к соли соединения, которая обладает заданной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислоты и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное; или (2) соли, образованные при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и тому подобное.

«Сольват» означает соединение, образованное при сольватации (объединении молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества), или агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества, то есть соединения настоящего изобретения, с одной или несколькими молекулами растворителя. Если растворителем является вода, то соответствующий сольват является «гидратом».

«N-оксид», известный также как аминоксид или амин-N-оксид, означает соединение, которое получено из соединения настоящего изобретения путем окисления аминогруппы соединения настоящего изобретения. N-оксид обычно содержит функциональную группу R₃N⁺-O^- (иногда записываемую как R₃N=O или R₃N→O).

Термин «замещенный», используемый для модификации конкретной группы или радикала, означает, что один или несколько атомов водорода конкретной группы или радикала, каждый, независимо друг от друга, является замещенным одинаковым или различным заместителем(-ями). Замещающие группы, пригодные для замещения насыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, включают, но не ограничиваются этим, -R³, галоген, -О^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b,=N-OR^b, тригалометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R⁸ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый R^b независимо является водородом или R^a; и каждый R^c независимо является R^b, или альтернативно, два R^c могут, будучи взяты с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членный циклогетероалкил, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В качестве конкретных примеров, -NR^cR^c включает -NH₂, -NH-алкил, N-пирролидинил и N-морфолинил. В качестве другого конкретного примера, замещенный алкил включает -алкилен-O-алкил, -алкилен-гетероарил, -алкилен-циклогетероалкил, -алкилен-С(O)OR^b, -алкилен-C(O)NR^bR^b и-СН₂-СН₂-С(O)-СН₃. Одна или несколько замещающих групп, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклическое кольцо, включая циклоалкил и циклогетероалкил.

Аналогично, замещающие группы, пригодные для замещения ненасыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, включают, но не ограничиваются этим, -R^a, галоген, -О^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, тригалометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -ОС(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -ОС(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено ранее.

Замещающие группы, пригодные для замещения атомов азота в гетероалкиловых и циклогетероалкиловых группах, включают, но не ограничиваются этим, -R^a, -О^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, тригалометил, -CF₃, -CN, -NO, -NO₂, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -Р(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(О)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено ранее.

Специалисту в данной области очевидны замещающие группы из представленных выше списков, пригодные для замещения других конкретных групп или атомов.

Заместители, используемые для замещения конкретной группы, могут быть дополнительно замещены, обычно одной или несколькими одинаковыми или различными группами, выбранными из различных групп, указанных выше.

«Среда» относится к разбавителю, адъюванту, формообразующему средству или носителю, с которым вводится соединение.

При использовании в настоящем документе, термин «пригодная для проглатывания композиция» включает любое вещество, которое, самостоятельно или вместе с другим веществом, можно принимать через рот, независимо от того, предназначено оно для потребления или нет. Пригодная для проглатывания композиция включает как «пищевые продукты или напитки», так и «несъедобные продукты». Под «пищевыми продуктами или напитками» подразумеваются любые съедобные продукты, предназначенные для потребления людьми или животными, включая твердые, полутвердые или жидкие (например, напитки), продукты, Термин «несъедобные продукты» или «не пригодные в пищу композиции» включает любые продукты или композиции, которые могут быть использованы людьми или животными для других целей, кроме употребления в качестве пищевого продукта или напитка. Например, несъедобные продукты или не пригодные в пищу композиции включают добавки, нутрицевтики, функциональные пищевые продукты (например, любая свежая или готовая пища, обладающая свойствами, которые способствуют укреплению здоровья и/или предотвращению заболеваний, выходящими за рамки основной питательной функции доставки питательных веществ), фармацевтические и продаваемые без рецепта лекарственные средства, средства ухода за полостью рта, такие как зубные пасты и средства для полоскания рта, косметические продукты, таки