Ингибиторы неприлизина

Ингибиторы неприлизина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим ингибирующей неприлизин активностью. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, способам и промежуточным соединениям для получения данных соединений и способам применения данных соединений для лечения заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия и заболевание почек.

СУЩЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Неприлизин (нейтральная эндопептидаза, EC 3.4.24.11) (NEP), представляет собой эндотелиальную мембраносвязанную Zn²⁺ металлопептидазу, обнаруживаемую во многих органах и тканях, включая мозг, почки, легкие, желудочно-кишечный тракт, сердце и периферическую сосудистую систему. NEP разрушает и дезактивирует ряд эндогенных пептидов, таких как энкефалины, циркулирующий брадикинин, пептиды ангиотензина и натрийуретических пептидов, последние из которых обладают несколькими эффектами, включая, например, вазодилатацию и натрийурез/диурез, а также ингибирование гипертрофии сердца и вентрикулярный фиброз. Таким образом, NEP играет важную роль в гомеостазе кровяного давления и здоровье сердечно-сосудистой системы.

NEP ингибиторы, такие как тиорфан, кандоксатрил и кандоксатрилат, исследуются в качестве потенциальных терапевтических средств. Соединения, которые ингибируют и NEP, и ангиотензин-I конвертирующий фермент (ACE), также являются известными и включают омапатрилат, гемпатрилат и сампатрилат. Называемые вазопептидазными ингибиторами, данный последний класс соединений описан в Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665-1677.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, для которых обнаружено, что они обладают активностью, ингибирующий фермент, неприлизин (NEP). Соответственно, ожидают, что соединения настоящего изобретения будут пригодными и полезными в качестве терапевтических агентов для лечения заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность.

Один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I:

где

R¹ выбран из -OR⁷ и -NR⁸R⁹;

R² представляет собой H или -P(O)(OH)₂, или R² берут вместе с R⁷, получая -CR¹⁸R¹⁹- или берут вместе с R⁸, получая -C(O)-;

X представляет собой -C_1-9гетероарил;

R³ отсутствует или выбран из H; галогена; -C_0-5алкилен-OH; -NH₂; -C_1-6алкила; -CF₃; -C_3-7циклоалкила; -C_0-2алкилен-O-C_1-6алкила; -C(O)R²⁰; -C_0-1алкилен-COOR²¹; -C(O)NR²²R²³; -NHC(O)R²⁴; =O; -NO₂; -C(CH₃)=N(OH); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -OH, -CF₃, -OCH₃, -NHC(O)CH₃ и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -CH₂-морфолинила; и R³, когда он присутствует, соединен с атомом углерода;

R⁴ отсутствует или выбран из H; -OH; -C_1-6алкила; -C_1-2алкилен-COOR³⁵; -CH₂OC(O)CH(R³⁶)NH₂; -OCH₂OC(O)CH(R³⁶)NH₂; -OCH₂OC(O)CH₃; -CH₂OP(O)(OH)₂; -CH₂CH(OH)CH₂OH; -CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6алкила; пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена, -COOR³⁵, -OCH₃, -OCF₃ и -SCF₃; и R⁴, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота;

или R³ и R⁴ берут вместе, получая -фенилен-O-(CH₂)_1-3- или -фенилен-O-CH₂-CHOH-CH₂-;

a равен 0 или 1; R⁵ выбран из галогена, -CH₃, -CF₃ и -CN;

b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R⁶ независимо выбран из галогена, -OH, -CH₃, -OCH₃ и -CF₃;

R⁷ выбран из H, -C_1-8алкила, -C_1-3алкилен-C_6-10арила, -C_1-3алкилен-C_1-9гетероарила, -C_3-7циклоалкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -C_1-6алкилен-OC(O)R¹⁰, -C_1-6алкилен-NR¹²R¹³, -C_1-6алкилен-C(O)R³¹, -C_0-6алкиленморфолинила; -C_1-6алкилен-SO₂-C_1-6алкила;

R¹⁰ выбран из -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -O-C_3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR¹²R¹³, -CH[CH(CH₃)₂]-NH₂, -CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6алкила и -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; и R¹² и R¹³ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила; или R¹² и R¹³ берут вместе как -(CH₂)_3-6-, -C(O)-(CH₂)₃- или -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; и R³¹ выбран из -O-C_1-6алкила, -O-бензила и -NR¹²R¹³; R³² представляет собой -C_1-6алкил или -C_0-6алкилен-C_6-10арил;

R⁸ выбран из H, -OH, -OC(O)R¹⁴, -CH₂COOH, -O-бензила, пиридила и -OC(S)NR¹⁵R¹⁶; R¹⁴ выбран из H, -C_1-6алкила, -C_6-10арила, -OCH₂-C_6-10арила, -CH₂O-C_6-10арила и -NR¹⁵R¹⁶; и R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из H и -C_1-4алкила;

R⁹ выбран из H, -C_1-6алкила и -C(O)R¹⁷; и R¹⁷ выбран из H, -C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -C_6-10арила и -C_1-9гетероарила;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и -O-C_3-7циклоалкила, или R¹⁸ и R¹⁹ берут вместе, получая =O;

R²⁰ выбран из H и -C_1-6алкила;

R²¹ и R³⁵ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила, -C_1-3алкилен-C_6-10арила, -C_1-3алкилен-C_1-9гетероарила, -C_3-7циклоалкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -C_1-6алкилен-OC(O)R²⁵; -C_1-6алкилен-NR²⁷R²⁸, -C_1-6алкилен-C(O)R³³, -C_0-6алкиленморфолинила, -C_1-6алкилен-SO₂-C_1-6алкила,

R²⁵ выбран из -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -O-C_3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR²⁷R²⁸, -CH[CH(CH₃)₂]-NH₂, -CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6алкила и -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; R²⁷ и R²⁸ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила; или R²⁷ и R²⁸ берут вместе в виде -(CH₂)_3-6-, -C(O)-(CH₂)₃- или -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; R³³ выбран из -O-C_1-6алкила, -O-бензила и -NR²⁷R²⁸; и R³⁴ представляет собой -C_1-6алкил или -C_0-6алкилен-C_6-10арил;

R²² и R²³ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила, -CH₂COOH, -(CH₂)₂OH; -(CH₂)₂OCH₃, -(CH₂)₂SO₂NH₂, -(CH₂)₂N(CH₃)₂, -C_0-1алкилен-C_3-7циклоалкила и -(CH₂)₂-имидазолила; или R²² и R²³ берут вместе, получая насыщенный или частично ненасыщенный -C_3-5гетероцикл, необязательно замещенный галогеном, -OH, -COOH или -CONH₂; и необязательно содержащий атом кислорода в кольце;

R²⁴ выбран из -C_1-6алкила; -C_0-1алкилен-O-C_1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -OCH₃; и -C_1-9гетероарила; и

R³⁶ выбран из H, -CH(CH₃)₂, фенила и бензила;

где каждая алкильная группа в R¹, R³ и R⁴ необязательно замещена 1-8 атомами фтора; и

где метиленовый линкер в бифениле необязательно замещен одной или двумя -C_1-6алкильными группами или циклопропилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение настоящего изобретения. Данные композиции могут необязательно содержать другие терапевтические агенты. Соответственно, в еще другом аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение настоящего изобретения в качестве первого терапевтического агента, один или более вторых терапевтических агентов и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации активных агентов, содержащей соединение настоящего изобретения и второй терапевтический агент. Соединение настоящего изобретения можно формулировать вместе или отдельно от дополнительного агента (агентов). При формулировании отдельно, фармацевтически приемлемый носитель можно включать вместе с дополнительным агентом (агентами). Таким образом, еще другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации фармацевтических композиций, причем комбинация содержит первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения и первый фармацевтически приемлемый носитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую второй терапевтический агент и второй фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте настоящее изобретение относится к набору, содержащему данные фармацевтические композиции, например, когда первая и вторая фармацевтические композиции представляют собой отдельные фармацевтические композиции.

Соединения настоящего изобретения обладают ингибирующей NEP фермент активностью, и, следовательно, ожидают, что они будут пригодны в качестве терапевтических агентов для лечения пациентов, страдающих от заболевания или расстройства, которые лечатся ингибированием NEP фермента или повышением концентрации его пептидных субстратов. Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пациентов, страдающих от заболевания или расстройства, которые лечатся ингибированием NEP фермента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения гипертензии, сердечной недостаточности или заболевания почек, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Еще другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования NEP фермента у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, ингибирующего NEP фермент количества соединения настоящего изобретения.

Поскольку соединения настоящего изобретения обладают NEP ингибирующей активностью, они также являются пригодными в качестве исследовательских инструментов. Соответственно, один аспект настоящего изобретения относится к способу применения соединения настоящего изобретения в качестве исследовательского инструмента, причем способ включает проведение биологического анализа, применяя соединение настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения можно также применять для оценки новых химических соединений. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу оценки испытуемого соединения в биологическом анализе, включающему (a) проведение биологического анализа с испытуемым соединением, получая первый результат анализа; (b) проведение биологического анализа с соединением настоящего изобретения, получая второй результат анализа; где стадию (a) проводят или перед, после или одновременно со стадией (b); и (c) сравнение первого результата анализа стадии (a) со вторым результатом анализа из стадии (b). Примеры биологических исследований включают анализ ингибирования NEP фермента. Еще другой аспект настоящего изобретения относится к способу изучения биологической системы или образца, содержащего NEP фермент, причем способ включает (a) контакт биологической системы или образца с соединением настоящего изобретения; и (b) определение эффектов, вызванных соединением на биологическую систему или образец.

Еще другой аспект настоящего изобретения относится к способам и промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений настоящего изобретения. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений формулы I, включающему стадию конденсации соединения формулы 1 с соединением формулы 2:

получая соединение формулы I; где P¹ представляет собой H или амино-защитную группу, выбранную из трет-бутоксикарбонила, тритила, бензилоксикарбонила, 9-флуоренилметоксикарбонила, формила, триметилсилила и трет-бутилдиметилсилила; и где способ дополнительно включает снятие защитной группы соединения формулы 1, когда P¹ представляют собой амино-защитную группу; и где R¹-R⁶, a, b и X представляют собой, как определено для формулы I. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, включающему контакт соединения формулы I в свободной кислотной или основной форме с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. В других аспектах настоящее изобретение относится к продуктам, полученным любым из способов, описанных в настоящем изобретении, а также новым промежуточным соединениям, применяемым в данном способе. В одном аспекте настоящего изобретения новые промежуточные соединения имеют формулы 1, 6, 7, 8, 9 или их соли, как определено в настоящем изобретении.

Еще другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства, особенно для получения медикамента, пригодного для лечения гипертензии, сердечной недостаточности или заболевания почек. Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения для ингибирования NEP фермента у млекопитающего. Еще другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения в качестве исследовательского инструмента. Другие аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем изобретении.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

При описании соединений, композиций, способов и процессов настоящего изобретения, следующие термины имеют следующие значения, если не указано иначе. Кроме того, как применяют в настоящем изобретении, единичные формы включают соответствующие множественные формы, если контекст применения ясно не диктует иначе. Предполагается, что термины "содержащий", "включающий" и "имеющий" являются включающими и обозначают то, что могут присутствовать дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов. Все числовые величины, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярный вес, условия реакции и так далее, применяемые в настоящем изобретении, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином "приблизительно", если не указано иначе. Соответственно, числовые величины, приведенные в настоящем изобретении, являются приблизительными величинами, которые могут изменяться в зависимости от требуемых свойств, которые стремятся получить настоящим изобретением. По меньшей мере, и не как попытка ограничить применение теории эквивалентов до объема формулы изобретения, каждую числовую величину следует, по меньшей мере, интерпретировать с учетом сообщенных значащих цифр и применяя стандартные способы округления.

Термин "алкил" обозначает моновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не указано иначе, данные алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_1-4алкил, -C_1-5алкил, -C_2-5алкил, -C_1-6алкил, -C_1-8алкил и -C_1-10алкил. Примеры алкильных групп включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и подобные.

Когда конкретное количество атомов углерода предполагается для конкретного термина, применяемого в настоящем изобретении, количество атомов углерода показано предшествующим термином в виде нижнего индекса. Например, термин "-C_1-6алкил" обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и термин "-C_3-7циклоалкил" обозначает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, соответственно, где атомы углерода имеют любую приемлемую конфигурацию.

Термин "алкилен" обозначает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не указано иначе, данные алкиленовые группы обычно содержат от 0 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_0-1алкилен-, -C_0-6алкилен-, -C_1-3алкилен- и -C_1-6алкилен-. Примеры алкиленовых групп включают, например, метилен, этан-1,2-диил ("этилен"), пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и подобные. Ясно, что когда алкиленовый термин содержит ноль атомов углерода, такой как -C_0-1алкилен-, предполагается, что данные термины включают отсутствие атомов углерода, т.е. алкиленовая группа отсутствует, за исключением ковалентной связи, соединяющей группы, разделенные алкиленовым термином.

Термин "арил" обозначает моновалентной ароматический углеводород, содержащий одно кольцо (т.е. фенил) или одно или более конденсированных колец. Конденсированные кольцевые системы включают системы, которые являются полностью насыщенными (например, нафталин), а также системы, которые являются частично ненасыщенными (например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин). Если не указано иначе, данные арильные группы обычно содержат от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и включают, например, -C_6-10арил. Примеры арильных групп включают, например, фенил и нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и подобные.

Термин "циклоалкил" обозначает моновалентную насыщенную карбоциклическую углеводородную группу. Если не указано иначе, данные циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_3-5циклоалкил, -C_3-6циклоалкил и -C_3-7циклоалкил. Примеры циклоалкильных групп включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод.

Предполагается, что термин "гетероцикл" включает моновалентные ненасыщенные (ароматические) гетероциклы, содержащие одно кольцо или два конденсированных кольца, а также моновалентные насыщенные и частично ненасыщенные группы, содержащие одно кольцо или несколько конденсированных колец. Гетероциклильное кольцо может содержать в сумме от 3 до 15 кольцевых атомов, из которых 1-14 являются кольцевыми атомами углерода, и 1-4 являются кольцевыми гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы. Обычно, однако, гетероциклильная группа содержит в сумме от 3 до 10 кольцевых атомов, из которых 1-9 являются кольцевыми атомами углерода, и 1-4 являются кольцевыми гетероатомами. Место присоединения может находиться при любом доступном кольцевом атоме углерода или атоме азота. Примеры гетероциклов включают, например, -C_1-7гетероцикл, -C_3-5гетероцикл, -C_2-6гетероцикл, -C_3-12гетероцикл, -C_5-9гетероцикл, -C_1-9гетероцикл, -C_1-11гетероцикл и -C_1-14гетероцикл.

Моновалентные ненасыщенные гетероциклы также обычно называют "гетероарильными" группами. Если не указано иначе, гетероарильные группы обычно содержат в сумме от 5 до 10 кольцевых атомов, из которых 1-9 являются кольцевыми атомами углерода, и 1-4 являются кольцевыми гетероатомами, и включают, например, -C_1-9гетероарил и -C_5-9гетероарил. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиррол (например, 3-пирролил и 2H-пиррол-3-ил), имидазол (например, 2-имидазолил), фуран (например, 2-фурил и 3-фурил), тиофен (например, 2-тиенил), триазол (например, 1,2,3-триазолил и 1,2,4-триазолил), пиразол (например, 1H-пиразол-3-ил), оксазол (например, 2-оксазолил), изоксазол (например, 3-изоксазолил), тиазол (например, 2-тиазолил и 4-тиазолил) и изотиазол (например, 3-изотиазолил), пиридин (например, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил), пиридилимидазол, пиридилтриазол, пиразин, пиридазин (например, 3-пиридазинил), пиримидин (например, 2-пиримидинил), тетразол, триазин (например, 1,3,5-триазинил), индолил (например, 1H-индол-2-ил, 1H-индол-4-ил и 1H-индол-5-ил), бензофуран (например, бензофуран-5-ил), бензотиофен (например, бензо[b]тиен-2-ил и бензо[b]тиен-5-ил), бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотриазол, хинолин (например, 2-хинолил), изохинолин, хиназолин, хиноксалин и подобные.

Моновалентные насыщенные гетероциклы обычно содержат в сумме от 3 до 10 кольцевых атомов, из которых 2-9 являются кольцевыми атомами углерода, и 1-4 являются кольцевыми гетероатомами, и включают, например, -C_3-5гетероцикл. Примеры моновалентных насыщенных гетероциклов включают, например, моновалентные группы пирролидина, имидазолидина, пиразолидина, пиперидина, 1,4-диоксана, морфолина, тиоморфолина, пиперазина, 3-пирролина и подобные. В некоторых случаях группы можно описывать как взятые вместе, образуя -C_3-5гетероцикл, необязательно содержащий атом кислорода в кольце. Данные группы включают:

Моновалентные частично ненасыщенные гетероциклы обычно содержат в сумме от 3 до 10 кольцевых атомов, из которых 2-11 являются кольцевыми атомами углерода, и 1-3 являются кольцевыми гетероатомами, и включают, например, -C_3-5гетероцикл и -C_2-12гетероцикл. Примеры моновалентных частично ненасыщенных гетероциклов включают, например, пиран, бензопиран, бензодиоксол (например, бензо[1,3]диоксол-5-ил), тетрагидропиридазин, 2,5-дигидро-1H-пиррол, дигидроимидазол, дигидротриазол, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидропиридазин, гексагидропирролохиноксалин и дигидрооксадиазабензо[e]азулен. В некоторых случаях группы могут быть описаны как взятые вместе, образуя частично ненасыщенный -C_3-5гетероцикл. Данные группы включают:

Термин "необязательно замещенный" обозначает то, что рассматриваемая группа может быть незамещенной или она может быть замещена один или несколько раз, например, 1-3 раза, или 1-5 раз или 1-8 раз. Например, фенильная группа, которая является "необязательно замещенной" атомами галогена, может быть незамещенной, или она может содержать 1, 2, 3, 4 или 5 атомов галогена; и алкильная группа, которая является "необязательно замещенной" атомами фтора, может быть незамещенной, или она может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов фтора. Аналогично, группа, которая является "необязательно замещенной" одной или двумя -C_1-6алкильными группами, может быть незамещенной, или она может содержать одну или две -C_1-6алкильные группы.

Как применяют в настоящем изобретении, не предполагается, что фраза "имеющее формулу" или "имеющее структуру" является ограничивающей и ее применяют тем же способом, как обычно применяют термин "включающее". Например, если изображена одна структура, ясно, что все стереоизомерные и таутомерные формы включены, если не указано иначе.

Термин "фармацевтически приемлемая" относится к веществу, которое не является биологически или иначе неприемлемым при применении в настоящем изобретении. Например, термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к веществу, которое вводят в композицию и вводят пациенту, не вызывающему неприемлемых биологических эффектов или не взаимодействующему неприемлемым способом с другими компонентами композиции. Данные фармацевтически приемлемые вещества обычно удовлетворяют требуемым стандартам токсикологического и производственного испытания, и включают материалы, определенные как подходящие неактивные ингредиенты администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным веществам.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" обозначает соль, полученную из основания или кислоты, которая является приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую безопасность для млекопитающего для указанного режима дозирования). Однако, ясно, что не требуется, чтобы соли, включенные в настоящее изобретение, были фармацевтически приемлемыми солями, такими как соли промежуточных соединений, которые не предполагаются для введения пациенту. Фармацевтически приемлемые соли можно получить из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Кроме того, когда соединение формулы I содержит и основную группу, такую как амин, пиридин или имидазол, и кислотную группу, такую как карбоксильная группа или тетразол, могут образовываться цвиттерионы, и они включены в термин "соль", как применяют в настоящем изобретении. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли аммония, кальция, меди, железа (II), железа (III), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка, и подобные. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, встречающиеся в природе амины и подобные, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперадин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических кислот, включают соли борной, угольной, галогенводородных (бромистоводородной, хлористоводородной, фтористоводородной или иодистоводородной), азотной, фосфорной, сульфаминовой и серной кислот. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических кислот, включают соли алифатических гидроксикислот (например, лимонной, глюконовой, гликолевой, молочной, лактобионовой, яблочной и винной кислот), алифатических монокарбоновых кислот (например, уксусной, масляной, муравьиной, пропионовой и трифторуксусной кислот), аминокислот (например, аспарагиновой и глютаминовой кислот), ароматических карбоновых кислот (например, бензойной, п-хлорбензойной, дифенилуксусной, гентизиновой, гиппуровой и трифенилуксусной кислот), ароматических гидроксикислот (например, o-гидроксибензойной, п-гидроксибензойной, 1-гидроксинафталин-2-карбоновой и 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислот), аскорбиновой кислоты, дикарбоновых кислот (например, фумаровой, малеиновой, щавелевой и янтарной кислот), глюкуроновой, миндальной, муциновой, никотиновой, оротовой, памовой, пантотеновой кислот, сульфокислот (например, бензолсульфоновой, камфосульфоновой, эдизиловой, этансульфоновой, изетионовой, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, нафталин-2,6-дисульфоновой и п-толуолсульфоновой кислот), ксинафоевой кислоты и подобных.

Как применяют в настоящем изобретении, предполагается, что термин "пролекарство" обозначает неактивный (или значительно менее активный) предшественник лекарственного средства, который превращается в его активную форму в теле в физиологических условиях, например, нормальными биологическими процессами. Данные соединения могут не обладать фармакологической активностью относительно NEP, но их можно вводить перорально или парентерально и после этого они подвергаются метаболизму в теле, образуя соединения, которые являются фармакологически активными относительно NEP. Примеры пролекарств включают эфиры, такие как C_1-6алкиловые эфиры и арил-C_1-6алкиловые эфиры. В одном варианте осуществления активное соединение содержит свободную карбоксильную группу, и пролекарство представляет собой его эфирное производное, т.е. пролекарство представляет собой эфир, такой как -C(O)OCH₂CH₃. Затем данные эфирные пролекарства превращаются сольволизом или в физиологических условиях в соединение со свободной карбоксильной группой. Также предполагается, что термин включает определенные защищенные производные соединений формулы I, которые можно получить перед конечной стадии снятия защитной группы. Таким образом, все защищенные производные и пролекарства соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения.

Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество, достаточное для осуществления лечения при введении нуждающемуся в лечении пациенту, т.е. количество лекарственного средства, необходимое для получения требуемого терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективное количество для лечения гипертензии представляет собой количество соединения, требуемое, например, для ослабления, подавления, устранения или предотвращения симптомов гипертензии, или для лечения лежащей в основе причины гипертензии. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество лекарственного средства, требуемое для снижения кровяного давления, или количество лекарственного средства, требуемое для поддержания нормального кровяного давления. С другой стороны, термин "эффективное количество" обозначает количество, достаточное для получения требуемого результата, который может быть необязательно терапевтическим результатом. Например, при исследовании системы, содержащей NEP фермент, "эффективное количество" может представлять собой количество, требуемое для ингибирования фермента.

Термин "лечить" или "лечение", как применяют в настоящем изобретении, обозначает лечение заболевания или медицинского состояния (такого как гипертензия) у пациента, такого как млекопитающее (в частности человека), которое включает одно или более из следующих: (a) предотвращение возникновения заболевания или медицинского показания, т.е. предотвращение повторения заболевания или медицинского показания или профилатическое лечение пациента, который является предрасположенным к заболеванию или медицинскому показанию; (b) улучшение заболевания или медицинского показания, т.е. устранение или вызывание регрессии заболевания или медицинского показания у пациента; (c) подавление заболевания или медицинского показания, т.е. замедление или остановку развития заболевания или медицинского показания у пациента; или (d) облегчение симптомов заболевания или медицинского показания у пациента. Например, термин "лечение гипертензии" будет включать предотвращение возникновения гипертензии, улучшение гипертензии, подавление гипертензии и облегчение симптомов гипертензии (например, снижение кровяного давления). Предполагается, что термин "пациент" включает млекопитающих, таких как люди, которые нуждаются в лечении или предотвращении заболевания или которые в настоящий момент подвергаются лечению для предотвращения или лечения конкретного заболевания или медицинского показания, а также субъектов для испытаний, в которых соединения настоящего изобретения оценивают или применяют в анализе, например, животная модель.

Предполагается, что все другие термины, применяемые в настоящем изобретении, имеют их стандартное значение, которое известно специалисту в данной области техники, к которой они принадлежат.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "соединение настоящего изобретения" включает все соединения, включенные формулой I, такие как варианты, осуществленные в формулах 1a и 1b, а также соединения, включенные формулами II и III, и их варианты. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут также содержать несколько основных или кислых групп (например, амино или карбоксильные группы) и, следовательно, данные соединения могут существовать в виде свободного основания, свободной кислоты или в различных солевых формах. Все данные солевые формы включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут также существовать в виде пролекарств. Соответственно, специалисту в данной области техники ясно, что ссылка на соединение в настоящем изобретении, например, ссылка на "соединение настоящего изобретения" или "соединение формулы I" включает соединение формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли и пролекарства данного соединения, если не указано иначе. Кроме того, предполагается, что термин "или его фармацевтически приемлемая соль и/или пролекарство" включает все комбинации солей и пролекарств, такие как фармацевтически приемлемая соль пролекарства. Кроме того, сольваты соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут содержать один или более хиральных центров и, следовательно, данные соединения можно получить и применять в различных стереоизомерных формах. Соответственно, настоящее изобретение также относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (например, энантиомерам и диастереомерам), обогащенным стереоизомером смесям и подобным, если не указано иначе. Когда химическая структура показана в настоящем изобретении без любой стереохимии, ясно, что все возможные стереоизомеры включены данной структурой. Таким образом, предполагается, например, что термины "соединение формулы I", "соединения формулы II" и так далее включают все возможные стереоизомеры соединения. Аналогично, когда показан или назван конкретный стереоизомер в настоящем изобретении, специалисту в данной области техники ясно, что небольшие количества других стереоизомеров могут присутствовать в композиции настоящего изобретения, если не указано иначе, при условии, что полезность композиции как целого не устраняется наличием данных других изомеров. Отдельные стереоизомеры можно получить многочисленными способами, которые являются хорошо известными в данной области техники, включая хиральную хроматографию, применяя подходящую хиральную стационарную фазу или подложку, или химическим превращением их в диастереоизомеры, разделением диастереоизомеров общепринятыми способами, такими как хроматография или перекристаллизация, затем регенерированием исходного стереоизомера.

Кроме того, где применимо, все цис-транс или E/Z изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений настоящего изобретения включены в объем настоящего изобретения, если не указано иначе. Например, если X показан как (R⁴ является водородом):

ясно, что соединение может также существовать в таутомерной форме, такой как:

Более конкретно, соединения формулы I могут содержать по меньшей мере один хиральный центр, показанный символом * в следующей формуле:

В одном варианте осуществления настоящего изобретения атом углерода, показанный символом *, имеет (R) конфигурацию. Данный вариант осуществления настоящего изобретения показан в формуле 1a:

В данном варианте осуществления соединения имеют (R) конфигурацию при * атоме углерода или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R) конфигурацию при данном атоме углерода.

В другом варианте осуществления атом углерода, показанный символом *, имеет (S) конфигурацию. Данный вариант осуществления настоящего изобретения показан в формуле 1b:

В данном варианте осуществления соединения имеют (S) конфигурацию при * атоме углерода или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S) конфигурацию при данном атоме углерода.

В некоторых вариантах осуществления для того, чтобы оптимизировать терапевтическую активность соединений настоящего изобретения, например, для лечения гипертензии, может быть желательно, чтобы атом углерода, показанный * символом, имел конкретную (R) или (S) конфигурацию или был обогащен стереоизомерной формой, имеющей данную конфигурацию. Например, в одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения имеют (R) конфигурацию формулы 1a или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R) конфигурацию, и в другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения имеют (S) конфигурацию формулы 1b или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S)