Амино-замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических средств

Амино-замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

где A, D, E, G, R¹⁰, R¹¹, R³⁰, R⁴⁰, R⁵⁰ и R⁶⁰ имеют указанные ниже значения, которые представляют собой фармацевтически активные соединения. Они являются ингибиторами протеазы катепсина A и могут использоваться для лечения таких заболеваний, как, например, атеросклероз, сердечная недостаточность, заболевания почек, заболевания печени или воспалительные заболевания. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, к их применению и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Катепсин A (EC=3.4.16.5; обозначение гена CTSA) представляет собой протеазу, также известную как лизосомальная карбоксипептидаза A или защитный белок. Она принадлежит к семейству сериновых карбоксипептидаз, которое содержит только два других белка млекопитающих, ретиноид-индуцируемую сериновую карбоксипептидазу и вителлогенный карбоксипептидаза-подобный белок. Внутриклеточный катепсин A локализуется в лизосомах, где он образует высокомолекулярный комплекс с бета-галактозидазой и нейраминидазой. Взаимодействие катепсина A с указанными гликозидазами необходимо для корректной направленности к лизосомам и защиты от внутрилизосомального протеолиза. Дефицит катепсина A, являющийся следствием разных мутаций в гене ctsa, приводит ко вторичному дефициту бета-галактозидазы и нейраминидазы, который проявляется в виде аутосомального рецессивного нарушения лизосомального запаса, галактосиалидоза (cf. A. d'Azzo et al., в "The Metabolic и Molecular Bases of Inherited Disease", том 2 (1995), 2835-2837). Большинство идентифицированных мутаций в гене ctsa представляет собой бессмысленные мутации, влияющие на укладку или стабильность белка. Показано, что ни одна из них не затрагивает активный центр фермента (G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). Соответственно, нарушение лизосомального запаса можно скорректировать с помощью каталитически неактивных мутантных форм катепсина A (N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). Таким образом, структурная функция катепсина A не зависит от его каталитической активности. Это также подтверждается тем фактом, что, в отличие от мышей, дефицитных по гену ctsa, у мышей, несущих мутацию гена ctsa, дезактивирующую каталитическую функцию фермента, не развиваются симптомы человеческого заболевания галактосиалидоза (R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981).

Катепсин A проявляет карбоксипептидазную активность при кислых значениях pH и деамидазную и эстеразную активность при нейтральных значениях pH в отношении разных природных биоактивных пептидов. Исследования in vitro демонстрируют, что катепсин A превращает ангиотензин I в ангиотензин 1-9 и брадикинин в брадикинин 1-8, который является лигандом рецептора брадикинина B1. Он гидролизует эндотелин-1, нейрокинин и окситоцин и деамидирует вещество P (cf. M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). Высокая активность катепсина A, обнаруженная в моче, позволяет предположить, что он отвечает за деградацию брадикинина в трубочках (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995) , 181-190). Однако данный фермент также может высвобождаться из тромбоцитов и лимфоцитов и экспрессироваться в антиген-презентирующих клетках, где он может участвовать в процессинге антигена (W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett, (online Nov. 30, 2009)). Иммуногистохимический анализ человеческих органов демонстрирует наличие постоянной экспрессии в клетках почечных трубочек, клетках бронхиального эпителия, клетках Лейдига яичек и в больших нейронах мозга (O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). Он регулируется по типу положительной обратной связи в течение дифференциации моноцитов в макрофаги (N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). Показано, что помимо выполнения структурных и ферментативных функций катепсин A ассоциируется с нейраминидазой и участвует в альтернативном сплайсинге бета-галактозидазы с образованием клеточного поверхностного комплекса с рецептором ламинина и эластина, экспрессирующегося на фибробластах, клетках гладкой мускулатуры, хондробластах, лейкоцитах и раковых клетках некоторых типов (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).

На животных моделях гипертензии показано, что катепсин A играет важную роль в регуляции локальных уровней брадикинина. Фармакологическое ингибирование активности катепсина A приводит к увеличению уровней брадикинина в почках и предотварщает развитие индуцированной солью гипертензии (H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). Указанное ингибирование можно осуществить с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, подавляющих экспрессию катепсина A (I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). Показано, что помимо гипертензии брадикинин оказывает благоприятное влияние на разные другие сердечно-сосудистые и другие заболевания (cf. J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221). Следовательно, основные показания для применения ингибиторов катепсина A включают атеросклероз, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, сердечную гипертрофию, сосудистую гипертрофию, дисфункцию левого желудочка, в частности, дисфункцию левого желудочка после инфаркта миокарда, заболевания почек, такие как фиброз почек, ренальный сбой и почечная недостаточность; заболевания печени, такие как фиброз печени и цирроз печени, осложнения при диабете, такие как нефропатия, а также защиту таких органов, как сердце и почки.

Как указано выше, ингибиторы катепсина A могут предотвращать образование лиганда рецептора брадикинина B1 брадикинина 1-8 (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Следовательно, ингибиторы катепсина A можно использовать для лечения боли, в частности, невропатической боли, и воспаления, как показано для антагонистов рецептора брадикинина B1 (cf. F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). Ингибиторы катепсина A также можно использовать в качестве анти-тромбоцитарных средств, как показано для ингибитора катепсина A эбелактона B, производного пропиолактона, который подавляет агрегацию тромбоцитов у животных с гипертензией (H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).

Кроме того, как и другие сериновые протеазы, включающие простасин, эластазу или матриптазу, катепсин A может стимулировать амилорид-чувствительный эпителиальный натриевый канал (ENaC) и посредством этого участвовать в регуляции объемов жидкостей, проникающих через эпителиальные мембраны (cf. C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). Таким образом, респираторные заболевания, при которых состояние организма можно улучшить путем применения ингибиторов катепсина A, включают кистозный фиброз, хронический бронхит, хроническую обструктивную болезнь легких, астму, инфекции дыхательных путей и рак легких. Модуляцию функции почек с помощью катепсина A можно использовать для стимуляции диуреза и, как следствие, индуцирования гипотензивного эффекта.

Обнаружено, что помимо вышеуказанного соединения эбелактона B ингибиторовать катепсин A способны некоторые дипептидные производные фенилаланина, описанные в JP 2005/145839. Существует потребность в других соединениях, способных ингибировать катепсин A и пригодных для лечения упомянутых заболеваний, а также других заболеваний, в развитии которых участвует катепсин A. Настоящее изобретение удовлетворяет данную потребность путем предоставления кислород-замещенных производных 3- гетероароиламинопропионовой кислоты формулы I, описанных ниже.

Некоторые соединения, в которых может присутствовать фрагмент 3-гетероароиламинопропионовой кислоты, уже описаны. Например, в WO 2006/076202 описаны аминовые производные, способные модулировать активность ядерных рецепторов стероидов, где указанные производные несут на атоме азота аминофрагмента гетероароильную группу и другую группу, которая определена очень широко. В US 2004/0072802 описаны широко определенные производные бета-аминокислот, которые несут ацильную группу на бета-аминогруппе и являются ингибиторами матриксных металлопротеаз и/или фактора некроза опухоли. В WO 2009/080226 и WO 2009/080227 описаны пиразолоиламино-замещенные производные карбоновых кислот, которые относятся к антагонистам тромбоцитарного рецептора АДФ P2Y12 и ингибируют агрегацию тромбоцитов, и которые, однако, дополнительно несут дериватизированную карбоксильную группу на атоме углерода, несущем пиразолоиламиногруппу. Другие пиразолоиламино-замещенные соединения, в которых атом азота аминогруппы связан с циклической системой, и которые являются ингибиторами ферментов свертывания крови, фактора Xa и/или фактора VIIa, описаны в WO 2004/056815.

Предметом настоящего изобретения является соединение формулы I, находящееся в виде любой из его стереоизомерных форм, или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват одной из указанных форм,

где

A выбран из группы, включающей C(R¹) и N;

D выбран из группы, включающей N(R²), O и S;

E выбран из группы, включающей C(R³) и N;

G выбран из группы, включающей R⁷¹-O-C(O)-, R⁷²-N(R⁷³)-C(O)-, NC- и тетразол-5-ил;

R¹ выбран из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, Ar, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m- и NC-;

R² выбран из группы, включающей (C₁-C₇)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_sH_2s- и Ar-C_sH_2s-, где s обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3;

или R² и R¹¹ вместе обозначают -C(R¹⁸)=C(R¹⁹)-;

R³ выбран из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m- и NC-;

R¹⁰ выбран из группы, включающей R^11, R¹²-N(R¹³)-C(O)- и Het²-C(O)-, R¹⁴-C(O)- и (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-;

R¹¹ выбран из группы, включающей водород, R¹⁴, (C₃-C₇)-циклоалкил, Ar и Het³;

или R¹⁰ и R¹¹ образуют Het²;

R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, R¹⁵ и Ar;

R¹⁴ обозначает (C₁-C₁₀)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, R¹⁶-O-, R¹⁷-O-, оксо, (C₃-C₇)-циклоалкил, Ar, Het¹, Het³, NC-, H₂N-C(O)-, (C₁-C₄)-алкил-NH-C(O)-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-C(O)-, Het¹-C(O)-, (C₁-C₄)-алкил-C(O)-NH- и (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-;

R¹⁵ обозначает (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO- и (C₁-C₆)- алкил-O-;

R¹⁶ обозначает (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей HO-, (C₁-C₄)-алкил-O- и NC-;

R¹⁷ обозначает (C₃-C₇)-циклоалкил-C_uH_2u-, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₆)-алкил, HO- и (C₁-C₆)-алкил-O-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3;

R¹⁸ выбран из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, HO- и (C₁-C₆)-алкил-O-;

R¹⁹ выбран из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, HO- и (C₁-C₆)-алкил-O-;

или R¹⁸ и R¹⁹ вместе выбраны из группы, включающей -(CH₂)-(CH₂)-(CH₂)-, -(CH₂)-(CH₂)-(CH₂)-(CH₂)-, -(CH₂)-(CH)=(CH)- и -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-;

R³⁰ выбран из группы, включающей R³¹, (C₃-C₇)-циклоалкил, R³²-C_uH_2u- и Het³-C_uH_2u-, где u обозначает целое число выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3;

R³¹ обозначает (C₁-C₁₀)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₃-C₇)- циклоалкил, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m- и NC-;

R³² выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, R³³, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, R³³-O-, R³³-(C₁-C₄)-алкил-O-, -O-CH₂-O-, -O-CF₂-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂-, (C₁-C₄)-алкил-NH-S(O)₂-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-S(O)₂-, H₂N-, (C₁-C₆)-алкил-NH-, ди((C₁-C₆)алкил)N-, Het¹, (C₁-C₄)-алкил-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)₂-NH- и NC-;

R³³ выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂-, (C₁-C₄)-алкил-NH-S(O)₂-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-S(O)₂- и NC-;

R⁴⁰ выбран из группы, включающей водород и (C₁-C₄)-алкил;

или R³⁰ и R⁴⁰ вместе обозначают (CH₂)_X, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, где x обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5;

R⁵⁰ выбран из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, HO- и (C₁-C₆)-алкил-O-;

R⁶⁰ выбран из группы, включающей водород и (C₁-C₆)-алкил;

или R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе обозначают (CH₂)_y, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, где y обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5;

или R³⁰ и R⁵⁰ вместе обозначают (CH₂)_Z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5;

R⁷¹ выбран из группы, включающей водород и (C₁-C₈)-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил-O- и (C₁-C₆)-алкил-C(O)-O-;

R⁷² выбран из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₆)-циклоалкил, -CH₂-(CH₂)_b-(C₃-C₆)-циклоалкил, Het⁴ и -(CH₂)_b-Het⁴, где алкил или циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C₁-C₆)-алкил-O- и (C₁-C₆)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C₁-C₄)-алкил)₂, а b равен 0, 1 или 2;

R⁷³ выбран из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил;

или

R⁷² и R⁷³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который необязательно содержит один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO- и (C₁-C₄)-алкил-O-;

Ar, независимо от каждого другого заместителя Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил-O-, -O-CH₂-O- -O-CF₂-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂- и NC-;

Het¹, независимо от каждой другой группы Het¹, обозначает насыщенный или ненасыщенный 4-8-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het¹ присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один или два одинаковых или разных других циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O-, оксо и NC-;

Het² обозначает насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het² присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO-, оксо и (C₁-C₄)-алкил-O-;

Het³, независимо от каждой другой группы Het³, обозначает насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или разных циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, (C₁-C₄)-алкил и оксо;

Het⁴, независимо от каждой другой группы Het⁴, обозначает насыщенный или ненасыщенный 4-8-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до четырех циклических гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O-, оксо и NC-;

m, независимо от каждого другого m, обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1 и 2;

где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор и (C₁-C₄)-алкил;

где все алкил, C_sH_2s, C_uH_2u, (CH₂)_x и (CH₂)_y группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.

Если структурные элементы, такие как группы, заместители или числа, например, могут встречаться несколько раз в соединениях формулы I, все они не зависят друг от друга и в каждом случае имеют одно из указанных выше значений, и в каждом случае они могут быть идентичными другому такому элементу, или отличаться от него. Например, в диалкиламиногруппе алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть линейными (прямоцепочечными) или разветвленными. Это применимо также в тех случаях, когда указанные группы являются замещенными или входят в состав другой группы, такой как группа алкил-O- (алкилоксильная группа, алкоксильная группа) или HO- замещенная алкильная группа (гидроксиалкильная группа). В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может быть равно, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2 или 1. В одном варианте настоящего изобретения (C₁-C₁₀)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, представляет собой (C₁-C₈)-алкильную группу, в другом варианте (C₁-C₆)-алкильную группу, в другом варианте (C₁-C₄)-алкильную группу, в другом варианте (C₁-C₃)-алкильную группу, в другом варианте (C₁-C₂)-алкильную группу, в другом варианте (C₂-C₃)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу. В одном варианте настоящего изобретения (C₁-C₈)-алкильная группа, присутствующая в любом положении соединений формулы I, представляет собой (C₁-C₆)-алкильную группу, в другом варианте (C₁-C₄)-алкильную группу, в другом варианте (C₁-C₃)-алкильную группу, в другом варианте (C₁-C₂)-алкильную группу, в другом варианте (C₂-C₃)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу, где каждая (C₁-C₈)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, может независимо от другой (C₁-C₈)-алкильной группы представлять собой группу, описанную в одном из указанных вариантов. В одном варианте настоящего изобретения (C₁-C₆)-алкильная группа, присутствующая в любом положении соединений формулы I, представляет собой (C₁-C₄)-алкильную группу, в другом варианте (C₁-C₃)-алкильную группу, в другом варианте (C₁-C₂)-алкильную группу, в другом варианте (C₂-C₃)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу, где каждая (C₁-C₆)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, может независимо от другой (C₁-C₆)-алкильной группы представлять собой группу, описанную в одном из указанных вариантов. В одном варианте настоящего изобретения (C₁-C₄)-алкильная группа, присутствующая в любом положении соединений формулы I, представляет собой (C₁-C₃)-алкильную группу, в другом варианте (C₁-C₂)-алкильную группу, в другом варианте (C₂-C₃)-алкильную группу, в другом варианте метильную группу, где каждая (C₁-C₄)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, может независимо от другой (C₁-C₄)-алкильной группы представлять собой группу, описанную в одном из указанных вариантов. Примеры алкильных групп включают такие группы, как метил, этил, пропил, в том числе пропил (т.е. н-пропил) и изопропил, бутил, в том числе бутил (т.е. н-бутил), втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, в том числе пентил (т.е. н-пентил), 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, гексил, в том числе гексил (т.е. н-гексил), 3,3-диметилбутил и изогексил, гептил, в том числе гептил (т.е. н-гептил), октил, в том числе октил (т.е. н-октил), нонил, в том числе нонил (т.е. н-нонил), и децил, в том числе децил (т.е. н-децил). Примеры групп алкил-O- включают метокси, этокси, пропокси (т.е. н-пропокси), изопропокси, бутокси (т.е. н-бутокси), изобутокси, трет-бутокси, пентокси (т.е. н-пентокси). Примеры алкил-S(O)_m- включают метилсульфанил- (CH₃-S-), метансульфинил- (CH₃-S(O)-), метансульфонил (CH₃-S(O)₂-), этилсульфанил- (CH₃-CH₂-S-), этансульфинил- (CH₃-CH₂-S(O)-), этансульфонил (CH₃-CH₂-S(O)₂-), 1-метилэтилсульфанил- ((CH₃)₂CH-S-), 1-метилэтансульфинил- ((CH₃)₂CH-S(O)-), 1-метилэтансульфонил ((CH₃)₂CH-S(O)₂-). В одном варианте настоящего изобретения число m выбрано из 0 и 2, причем все числа m не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или разными. В другом варианте число m в одном случае, независимо от его значения в других случаях, равно 0. В другом варианте число m в одном случае, независимо от его значения в других случаях, равно 2.

Замещенная алкильная группа может быть замещена по любым положениям, при условии, что полученное соединение является достаточно стабильным и может использоваться в качестве фармацевтически активного соединения. Указанное выше условие, что конкретная группа и соединение формулы I должны быть достаточно стабильными и подходить для применения в качестве фармацевтически активного соединения, применимо в целом к определениям всех групп, входящих в состав соединения формулы I. В одном варианте настоящего изобретения отдельный атом углерода любой алкильной группы, входящей в состав соединения формулы I, а также другой группы, такой как циклоалкильная группа и гетероциклическая группа, например, независимо от любого другого атома углерода, содержит не более одного заместителя, который присоединяется к остальной части молекулы через атом кислорода, атом азота или атом серы, такого как, например, заместители HO-, (C₁-C₄)-алкил-O- или (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-. Алкильная группа, необязательно замещенная одним или несколькими атомами фтора, может быть незамещенной, т.е. не содержащей атомов фтора, или замещенной, т.е. содержащей один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или одиннадцать атомов фтора, или один, два, три, четыре, пять, шесть или семь атомов фтора, или один, два, три, четыре или пять атомов фтора, или один, два или три атома фтора, которые могут находиться в любых положениях. Например, во фтор-замещенной алкильной группе одна или несколько метильных групп могут содержать по три атома фтора каждая и находиться в виде трифторметильных групп, и/или одна или несколько метиленовых групп (CH₂) могут содержать два атома фтора каждая и находиться в виде дифторметиленовых групп. Разъяснения, касающиеся замещения группы фтором, также применимы к группам, которые дополнительно несут другие заместители и/или являются частью другой группы, такой как группа алкил-O-. Примерами фтор-замещенных алкильных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3- трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гептафторизопропил. Примерами фтор-замещенных групп алкил-O- являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. Примерами фтор-замещенных групп алкил-S(O)_m- являются трифторметилсульфанил- (CF₃-S-), трифторметансульфинил- (CF₃-S(O)-) и трифторметансульфонил- (CF₃-S(O)₂-).

Приведенные выше разъяснения, касающиеся алкильных групп, можно соответственно применять к алкандиильным группам (двухвалентным алкильным группам), в том числе к двухвалентным группам C_sH_2s, C_uH_2u, (CH₂)_x и (CH₂)_y. Кроме того, в качестве алкандиильной группы может выступать алкильная часть замещенной алкильной группы. Так, алкандиильные группы также могут быть линейными или разветвленными, связи с соседними группами могут находиться в любых положениях и могут начинаться на одном атоме углерода или на разных атомах углерода, и они могут быть замещены атомами фтора. Примерами алкандиильных групп, включающих группы C_sH_2s и C_uH_2u, и, при условии, что они составляют полиметиленовые цепи, группы (CH₂)_X, являются -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-. Примеры фтор-замещенных алкандиильных групп, которые могут содержать один, два, три, четыре, пять или шесть атомов фтора, или один, два, три или четыре атомов фтора, или один или два атома фтора, например, включают -CHF-, -CF₂- -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, -C(CH₃)₂-CF₂-, -CF₂-C(CH₃)₂-.

Число циклических атомов углерода в (C₃-C₇)-циклоалкильной группе может быть равно 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Необязательное замещение циклоалкильных групп одним или несколькими (C₁-C₄)-алкильными заместителями, означает, что они могут быть незамещенными, т.е. не содержащими алкильных заместителей, или замещенными, например, одним, двумя, тремя или четырьмя, или одним или двумя, одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, такими как метильные группы, причем заместители могут находиться в любых положениях. Примерами таких алкил-замещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил и 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Необязательное замещение циклоалкильных групп одним или несколькими атомами фтора означает, что они могут быть незамещенными, т.е. не содержащими атомов фтора, или замещенными, т.е. содержащими, например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или одиннадцать атомов фтора, или один, два, три, четыре, пять или шесть атомов фтора, или один, два, три или четыре атома фтора, или один или два атома фтора. Атомы фтора могут находиться в любых положениях циклоалкильной группы и, кроме того, они могут находиться в алкильных заместителях, присутствующих на циклоалкильной группе. Примерами фтор-замещенной циклоалкильной группы являются 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил и 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Циклоалкильные группы также могут быть одновременно замещены фтором и алкилом. Примерами (C₃-C₇)-циклоалкил-замещенных алкильных групп, которые могут быть обозначены как R¹¹ или R³⁰, например, являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1- циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. Разъяснения, касающиеся циклоалкильных групп, можно соответственно применять к двухвалентным циклоалкильным группам (циклоалкандиильным группам), которые могут встречаться в том случае, когда две группы R³⁰ и R⁴⁰ вместе образуют (CH₂)_х, или две группы R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе образуют (CH₂)_y. Кроме того, циклоалкильная часть замещенной циклоалкильной группы может выступать в качестве циклоалкандиильной группы. Так, например, связи, посредством которых циклоалкандиильная группа присоединяется к соседним группам, могут находиться в любых положениях и могут начинаться на одном циклическом атоме углерода, как в случае циклоалкандиильной группы, присутствующей в том случае, когда две группы R³⁰ и R⁴⁰ вместе образуют (CH₂)_х, или две группы R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе образуют (CH₂)_y, или на разных циклических атомах углерода.

В замещенных фенильных группах заместители могут находиться в любых положениях. В случае двухвалентных заместителей -O-CH₂-O- (метилендиокси), -O-CH₂-CH₂-O- и -O-CF₂-O- (дифторметилендиокси), которые могут присутствовать на фенильных группах и ароматических гетероциклах, два атома кислорода связаны с соседними циклическими атомами углерода фенильной группы или ароматического гетероцикла и замещают два атома водорода исходной системы. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться во 2 положении, в 3 положении или в 4 положении. В дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,3,6-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях или 3,4,5-положениях. Если фенильная группа несет четыре заместителя, среди которых может быть несколько атомов фтора, заместители могут находиться, например, в 2,3,4,5-положениях, 2,3,4,6-положениях или 2,3,5,6-положениях. Если полизамещенная фенильная группа несет разные заместители, каждый заместитель может находиться в любом подходящем положении, и настоящее изобретение охватывает все позиционные изомеры. Число заместителей в необязательно замещенной фенильной группе может составлять один, два, три, четыре или пять. В одном варианте настоящего изобретения необязательно замещенная фенильная группа, независимо от любой другой необязательно замещенной фенильной группы, входящей в состав соединения формулы I, содержит один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два одинаковых или разных заместителя, в другом варианте один заместитель, и в другом варианте она является незамещенной.

Подобным образом, в замещенных гетероциклических группах, включающих ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут обозначаться как R³², R³³ и Ar, насыщенные и ненасыщенные 4-8-членные моноциклические гетероциклы, которые могут обозначаться как Het¹, и насыщенные 4-7-членные моноциклические гетероциклы, которые могут обозначаться как Het² и Het³, заместители могут находиться в любых положениях и могут присутствовать на циклических атомах углерода и/или на подходящих циклических атомах азота. Настоящее изобретение охватывает все позиционные изомеры. Число заместителей, которые могут присутствовать на замещенных гетероциклах, входящих в состав соединений формулы I, зависит от размера цикла, числа и вида циклических гетероатомов и степени ненасыщенности. В одном варианте настоящего изобретения число одинаковых или разных заместителей на одной из гетероциклических групп, входящих в состав соединений формулы I, независимо от числа заместителей, присутствующих на любом другом представителе данной группы, и от числа заместителей, присутствующих на любой другой гетероциклической группе, входящей в состав соединения формулы I, составляет один, два, три, четыре или пять, в другом варианте один, два, три или четыре, в другом варианте один, два или три, в другом варианте один или два, в другом варианте один. Циклические атомы азота, которые необязательно несут заместитель, включают циклические атомы азота, входящие в состав насыщенных гетероциклических циклов, отличные от атомов азота, через которые такой цикл присоединяется к остальной части молекулы, и циклические атомы азота, входящие в состав 5-членных ароматических гетероциклов, таких как пиррол, имидазол или триазол, которые в исходном гетероцикле несут атом водорода. В одном варианте настоящего изобретения заместители на любом таком циклическом атоме азота, входящем в состав гетероциклической группы, выбраны из заместителей, описанных в определении соответствующей группы, которая присоединена через атом углерода и включает в себя, например, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил и R³³, в другом варианте указанная группа включает (C₁-C₆)-алкил и (C₃-C₇)-циклоалкил в случае ароматического гетероцикла, который может быть обозначен как R³², заместители могут быть выбраны из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил и (C₃-C₇)-циклоалкил в случае ароматического гетероцикла, который может быть обозначен как R³³, и заместители могут представлять собой (C₁-C₆)-алкил в случае ароматического гетероцикла, который может представлять собой Ar и (C₁-C₄)-алкил в случае Het¹, Het² и Het³. Как правило, помимо циклических атомов азота, необязательно несущих заместители, указанные в определении соответствующей группы, подходящие циклические атомы азота гетероциклических групп, входящих в состав соединений формулы I, в частности, ароматических гетероциклических групп, таких как гетероциклические группы, которые могут быть обозначены как R³², R³³ и Ar, например, циклический атом азота, входящий в состав пиридинильной группы, также могут нести оксидо-заместитель -O^-, образуя N-оксид.

Циклические гетероатомы, описанные в определениях гетероциклических групп, входящих в состав соединений формулы I, включающих ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут быть обозначены как R³², R³³ и Ar, и гетероциклы, которые могут быть обозначены как Het¹, Het², Het³ и Het⁴, как правило, могут присутствовать в любом сочетании и могут находить