Фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Относительно встречающегося антигена, интактные клетки CD4+ Т-хелпер-предшественника (Thp) подвергали дифференцировке в две отдельные субпопуляции, Т-хелпер типа 1 (Th1) и Т-хелпер типа 2 (Th2). Недавно также была идентифицирована и охарактеризована новая субпопуляция Т-клеток, Th17. Эти дифференцированные Th-клетки определяли как по их различным функциональным способностям, так и по особенным профилям цитокинов. Конкретно, Th1-клетки продуцируют интерферон-гамма, интерлейкин (IL)-2 и фактор некроза опухоли (TNF)-бета, которые активируют макрофаги и являются ответственными за опосредуемые клетками иммунные и зависимые от фагоцитов защитные ответы. В противоположность этому, известно, что Th2-клетки продуцируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-13, которые являются ответственными за интенсивное продуцирование антител, активацию эозинофилов и ингибирование некоторых функций макрофагов, таким образом, обеспечивая независимые от фагоцитов защитные ответы. Th17-клетки большей частью продуцируют IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 и TNF и нуждаются в иммунной защите против внеклеточных патогенных микроорганизмов и являются критическими медиаторами аутоиммунитета. Таким образом, Th1-, Th2- и Th17-клетки ассоциированы с различными иммунопатологическими ответами.

В дополнение, развитие каждого типа Th-клеток опосредуется разным метаболическим путем цитокинов. Конкретно, показано, что IL-4 промотирует Th-2-дифференцировку и одновременно блокирует Th1-развитие. Напротив, IL-12, IL-18 и IFN-гамма являются критическими для развития Th1-клеток цитокинами. В случае мыши, TGF-β и IL-6 являются критическими для индукции дифференцировки Th17-клеток, тогда как, в случае человека, IL-1, IL-6 и IL-23 являются важными драйверами развития Th17-клеток. Таким образом, эффективный иммунологический гомеостаз зависит от непрерывного баланса между активацией Т-клетки-хелпера и супрессией регуляторной Т-клетки (Treg).

Th1-клетки принимают активное участие в случае патогенеза множества специфических для органов аутоиммунных нарушений, болезни Крона, индуцируемой Helicobacter pylori пептической язвы, острого отторжения почечного аллотрансплантата и необъяснимых периодических выкидышей. В противоположность этому, аллерген-специфические Th2-ответы являются ответственными за атопические нарушения у генетически чувствительных индивидуумов. Кроме того, Th2 реагирует на еще неизвестные антигены, преобладающие в случае синдрома Омена, идиопатического фиброза легких и прогрессирующего системного склероза. Th17-клетки вызывают иммунопатологию в различных моделях аутоиммунитета, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона и псориаз. Нокаутированные по IL-17 (сигнатурный Th17-цитокин) мыши проявляют заметную резистентность к развитию воспалительного артрита. Разрушение сустава в случае CIA-модели может быть уменьшено за счет введения нейтрализующего анти-IL-17-антитела.

В этом случае остается в высокой степени неудовлетворенная в медицине необходимость в разработке новых методов терапии, которые пригодны для лечения различных состояний, ассоциированных с дисбалансированной Th1/Th2- и Th17-клеточной дифференцировкой. В случае множества из этих состояний варианты доступного в настоящее время лечения являются неадекватными. Таким образом, парадигма Th1/Th2 и Th17 предоставляет логическое обоснование для разработки стратегий в отношении терапии аллергических и аутоиммунных нарушений.

Показано, что простагландины модулируют различные фазы иммунного ответа. Липидный медиаторный простагландин Е2 (PGE2) представляет собой эйкозаноид, который хорошо известен в отношении подавления активации CD4⁺ T-клеток за счет увеличения внутриклеточного цАМФ и инактивации Ick. Также показано, что PGE2 играет роль в регуляции Th1-ответов путем подавления продуцирования интерферона-гамма (IFN-gamma) и пролиферации Т-клеток. Однако PGE2-стимуляция за счет ЕР4-субтипа PGE2-рецептора также может производить противоположный эффект, а именно, промотирование Th1-дифференцировки (“Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Th1 and Th17 lymphocytes through different signaling modules” [Субтипы EP2 и EP4 рецептора простагландина E промотируют дифференцировку и экспансию Th1- и Th17-лимфоцитов через разные модули передачи сигнала], Nature Medicine, 2009, 15, 633-640) и продуцирование IL-17 в активированных клетках CD4+. Простагландин Е2 синергически с интерлейкином-23 способствует экспансии человеческого Th17, Blood, 2008, 112, 3696-3703; простагландин Е2 регулирует дифференцировку Th17-клеток и функцию передачи сигнала через циклический АМФ и ЕР2/ЕР4-рецептор, J. Exp. Med., 2009, 206, 535-548; простагландин Е2 усиливает Th17-ответ через модуляцию продуцирования IL-17 и IFN-γ за счет памяти CD4+ T-клеток, Eur. J. Immunol. 2009, 39, 1301-1312. Совместимо с этим, антагонизм ЕР4 по отношению либо к новому селективному ЕР4-антагонисту, либо к PGE2-нейтрализующему антителу подавляет дифференцировку Th1, экспансию Th17, а также секрецию IL-23 активированными дендритными клетками. Индуцирование дифференцировки Th1 за счет PGE2 опосредуется передачей сигнала PI3K, тогда как для стимуляции продуцирования IL-17 требуется передача сигнала цАМФ. Кроме того, введение ЕР4-антагониста DBA/1- или C57BL/6-мышам подавляет врожденные и адаптивные иммунные ответы и подавляет болезнь в случае моделей индуцированного коллагеном артрита (CIA) и экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ), указывая на то, что передача сигнала PGE2/EP4 критически вовлечена в эти аутоиммунные патологии. Данные результаты наводят на мысль, что подавление передачи сигнала PGE2/EP4 может иметь терапевтическое значение в отношении модификации воспалительных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и рассеянный склероз.

Краткое изложение сущности изобретения

Как описано в данном контексте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

где:

один из R_1a и R_1b означает водород, а другой означает метил; или R_1a и R_1b вместе образуют циклопропильное кольцо;

R₂ означает метил или фторметил (например, монофторметил, дифторметил, трифторметил);

R₃ означает метил;

R₄ означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси (например, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси);

R₅ означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;

R₆ означает водород, галоген, метил или метокси;

R₇ означает водород, галоген, метил или метокси; и

Х означает кислород;

или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления один из R_1a и R_1b означает водород, а другой означает метил, и атом углерода, отмеченный знаком *, представляет собой стереогенный центр. В некоторых вариантах осуществления один из R_1a и R_1b означает водород, а другой означает метил, и атом углерода, отмеченный знаком *, имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления один из R_1a и R_1b означает водород, а другой означает метил, и атом углерода, отмеченный знаком *, имеет R-конфигурацию.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, или его подмножество или образец. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита у субъекта, включающему стадию введения субъекту композиции, содержащей соединение формулы I, или его подмножество или образец. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза у субъекта, включающему стадию введения субъекту композиции, содержащей соединение формулы I, или его подмножество или образец.

Дополнительный аспект данного изобретения представляет собой применение соединения формулы I, или его подмножества или образца, для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита. Другой аспект данного изобретения представляет собой применение соединения формулы I, или его подмножества или образца, для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.

Краткое описание чертежей

Фиг.1: Подавление развития артрита в случае модели CIA с помощью соединения согласно настоящему изобретению.

Фиг.2: Подавление развития артрита в случае модели глюкозо-6-фосфат-изомеразы (G6PI) с помощью соединения согласно настоящему изобретению.

Подробное описание некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения

А. Определения

Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, описанные в общих чертах выше, и дополнительно проиллюстрированы посредством вариантов осуществления, подвариантов осуществления и типов, раскрытых в данном контексте. Как используется в данном контексте, применяют следующие определения, если не указано иное.

Как описывается в данном контексте, соединения согласно настоящему изобретению могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как проиллюстрированные в общих чертах выше или как показанные с помощью отдельных классов, подклассов и типов согласно настоящему изобретению. Как правило, термин «замещенный» относится к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал конкретного заместителя. Если не указано иное, замещающая группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы и где более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним, заместителем, выбираемым из конкретной группы, причем заместитель может быть или одинаковым, или различным в каждом положении. Комбинации заместителей, представленные согласно данному изобретению, предпочтительно являются такими, что в результате приводят к образованию стабильных или химически осуществимых соединений.

Как используется в данном контексте, термин «модулятор Th1-дифференцировки или Th17-экспансии», или «соединение-модулятор Th1-дифференцировки или Th17-экспансии», или «соединение-модулятор», как используется в данном контексте, относится к соединению, которое подавляет, уменьшает или ингибирует дифференцировку интактных CD4+ Т-клеток в Th1-клетки. В некоторых вариантах осуществления термин «модулятор Th1-дифференцировки или Th17-экспансии», или «соединение-модулятор Th1-дифференцировки или Th17-экспансии», как используется в данном контексте, относится к соединению, которое подавляет, уменьшает или ингибирует количество продуцирующих IL-17 CD4+ Т-клеток или продуцирование IL-17 в активированных CD4+ Т-клетках.

Термин «изомеры» относится к соединениям, имеющим одинаковое число и одинаковый тип атомов и, отсюда, одинаковую молекулярную массу, но отличающимся по расположению или конфигурации атомов.

Термин «стереоизомеры» относится к изомерам, которые различаются только по расположению атомов в пространстве.

Термин «диастереоизомеры» относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальными отображениями друг друга.

Термин «энантиомеры» относится к стереоизомерам, которые являются несуперпозиционными зеркальными отображениями друг друга.

Энантиомеры включают «энантиомерно чистые» изомеры, которые включают по существу один энантиомер, например, в количестве более чем или равном 90%, 92%, 95%, 98% или 99%, или равном 100% одного энантиомера.

Термин «энантиомерно чистый», как используется в данном контексте, означает соединение или состав соединения, которое(ый) включает по существу один энантиомер, например, в количестве более чем или равном 90%, 92%, 95%, 98% или 99%, или равном 100% одного энантиомера.

Термин «стереомерно чистый», как используется в данном контексте, означает соединение или состав соединения, которое(ый) включает один стереоизомер соединения и по существу не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистый состав соединения, имеющего один хиральный центр, по существу не должен содержать противоположного энантиомера данного соединения. Стереомерно чистый состав соединения, имеющего два хиральных центра, по существу не должен содержать диастереомеров и по существу не должен содержать энантиомера соединения. Типичное стереомерно чистое соединение включает более чем примерно 80% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20% масс. других стереоизомеров соединения, более предпочтительно, более чем примерно 90% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10% масс. других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно, более чем примерно 95% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5% масс. других стереоизомеров соединения, и, наиболее предпочтительно, более чем примерно 97% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3% масс. других стереоизомеров соединения. См., например, патент США 7189715.

“R” и “S” как термины, описывающие изомеры, представляют собой дескрипторы стереохимической конфигурации у асимметрически замещенного атома углерода. Обозначение асимметрически замещенного атома углерода в виде “R” и “S” выполнено в соответствии с применением приоритетных правил Кана-Ингольда-Прелога, которые хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области и описаны в Правилах Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК) по номенклатуре органической химии, раздел Е, стереохимия.

Термин «энантиомерный избыток» (ее) энантиомера представляет собой [(мольная доля основного энантиомера) минус (мольная доля второстепенного энантиомера)]×100.

Термин «стабильный», как используется в данном контексте, относится к соединениям, которые по существу не изменяются, когда подвергаются условиям, принимаемым во внимание при их получении, детектировании и, предпочтительно, их рекуперации, очистки и использования для одной или более целей, раскрытых в данном контексте. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически осуществимое соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется, когда его выдерживают при температуре, равной 40°C или ниже, в отсутствие влаги или других химически реакционных условий, по меньшей мере в течение недели.

Термин «Ar» или «арил» относится к ароматическому карбоциклическому остатку, имеющему одно или более замкнутых колец. Примеры включают, без ограничения, фенил, нафтил, антраценил, фенантраценил, бифенил и пиренил.

Термин «гетероарил» относится к циклическому остатку, имеющему одно или более замкнутых колец, с одним или более гетероатомами (например, кислород, азот или сера) по меньшей мере в одном из колец, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим и где кольцо или кольца независимо могут быть конденсированными и/или иметь мостиковую связь. Примеры включают, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, индолил, фурил, тиенил, пиразолил, хиноксалинил, пирролил, индазолил, тиено[2,3-c]пиразолил, бензофурил, пиразоло[1,5-a]пиридил, тиофенилпиразолил, бензотиенил, бензотиазолил, тиазолил, 2-фенилтиазолил и изоксазолил.

Термин «алкил» или «алкильная группа», как используется в данном контексте, означает линейную (то есть неразветвленную), разветвленную или циклическую углеводородную цепь, которая полностью насыщена. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-4 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-3 атома углерода. В еще других вариантах осуществления алкильные группы содержат 2-3 атома углерода и, кроме того, в еще других вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-2 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления термин «алкил» или «алкильная группа» относится к циклоалкильной группе, также известной как карбоцикл. Не ограничивающие примеры типичных алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, циклопропил и циклогексил.

Термин «алкенил» или «алкенильная группа», как используется в данном контексте, относится к линейной (то есть неразветвленной), разветвленной или циклической углеводородной цепи, которая имеет одну или более двойных связей. В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы содержат 2-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы содержат 2-4 атома углерода. В еще других вариантах осуществления алкенильные группы содержат 3-4 атома углерода и, кроме того, в еще других вариантах осуществления алкенильные группы содержат 2-3 атома углерода. В соответствии с другим аспектом термин «алкенил» относится к линейной углеводородной цепи, имеющей две двойные связи, также упоминаемой как «диен». В других вариантах осуществления термин «алкенил» или «алкенильная группа» относится к циклоалкенильной группе. Не ограничивающие примеры типичных алкенильных групп включают -СН=СН₂, -СН₂СН=СН₂ (также называемый как аллил), -СН=СНСН₃, -СН₂СН₂СН=СН₂, -СН₂СН=СНСН₃, -СН=СН₂СН₂СН₃, -СН=СН₂СН=СН₂ и циклобутенил.

Термин «алкокси» или «алкилтио», как используется в данном контексте, относится к алкильной группе, описанной выше, присоединенной к основной углеродной цепи посредством атома кислорода («алкокси») или атома серы («алкилтио»).

Термины «метилен», «этилен» и «пропилен», как используется в данном контексте, относятся к двухвалентным остаткам -СН₂-, -СН₂СН₂- и -СН₂СН₂СН₂-, соответственно.

Термины «этенилен», «пропенилен» и «бутенилен», как используется в данном контексте, относятся к двухвалентным остаткам -СН=СН-, -СН=СНСН₂-, -СН₂СН=СН-, -СН=СНСН₂СН₂-, -СН₂СН=СН₂СН₂- и -СН₂СН₂СН=СН-, где каждая этениленовая, пропениленовая и бутениленовая группа может находиться в цис- или транс-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления этениленовая, пропениленовая или бутениленовая группа может находиться в транс-конфигурации.

Термин «алкилиден» относится к двухвалентной углеводородной группе, образованной моно- или диалкильным замещением метилена. В некоторых вариантах осуществления алкилиденовая группа имеет 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкилиденовая группа имеет 2-6, 1-5, 2-4 или 1-3 атомов углерода. Такие группы включают пропилиден (СН₃СН₂СН=), этилиден (СН₃СН=) и изопропилиден (СН₃(СН₃)СН=) и т.п.

Термин «алкенилиден» относится к двухвалентной углеводородной группе, имеющей одну или более двойных связей, образованной моно- или диалкенильным замещением метилена. В некоторых вариантах осуществления алкенилиденовая группа имеет 2-6 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкенилиденовая группа имеет 2-6, 2-5, 2-4 или 2-3 атомов углерода. В соответствии с одним аспектом алкенилиден имеет две двойные связи. Типичные алкенилиденовые группы включают СН₃СН=С=, СН₂=СНСН=, СН₂=СНСН₂СН= и СН₂=СНСН₂СН=СНСН=.

Термин «сложный С_1-6-алкиловый эфир или С_1-6-алкиламид» относится к сложному С_1-6-алкиловому эфиру или С_1-6-алкиламиду, где каждая С_1-6-алкильная группа представляет собой группу, определенную выше. Такие группы сложных С_1-6-алкиловых эфиров представляют собой группы формулы (С_1-6-алкил)ОС(=О)- или (С_1-6-алкил)С(=О)О-. Такие С_1-6-алкиламидные группы представляют собой группы формулы (С_1-6-алкил)NHC(=О)- или (С_1-6-алкил)С(=О)NH-.

Термин «сложный С_2-6-алкениловый эфир или С_2-6-алкиламид» относится к сложному С_2-6-алкениловому эфиру или С_2-6-алкениламиду, где каждая С_2-6-алкенильная группа представляет собой группу, определенную выше. Такие сложные С_2-6-алкениловые эфирные группы представляют собой группы формулы (С_2-6-алкенил)ОС(=О)- или (С_2-6-алкенил)С(=О)О-. Такие С_2-6-алкениламидные группы представляют собой группы формулы (С_2-6-алкенил)NHC(=О)- или (С_2-6-алкенил)С(=О)NH-.

Термин «фторметил», как используется в данном контексте, относится к метильной группе, замещенной одним или более атомами фтора (например, монофторметил, дифторметил, трифторметил).

Термин «фторметокси», как используется в данном контексте, относится к фторметильной группе, описанной выше, присоединенной к основной углеродной цепи посредством атома кислорода.

Термины «лечение», «лечить» и «подвергать лечению» относятся к аннулированию, облегчению, замедлению начала заболевания или нарушения, ингибированию прогрессирования или предупреждению заболевания или нарушения, как описано в данном контексте. В некоторых вариантах осуществления лечение можно проводить после проявления одного или более симптомов. В других вариантах осуществления лечение можно проводить в отсутствие симптомов. Например, лечение можно проводить в случае чувствительных индивидуумов до начала проявления симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов чувствительности). Лечение можно также продолжать после пропадания симптомов, например, для предупреждения или задержки их рецидива.

Термин «пациент» или «субъект», как используется в данном контексте, означает животное, предпочтительно, млекопитающее (например, собака, кошка, лошадь, корова, овца, коза, обезьяна и т.д.) и, в особенности, человека (включая как мужчин, так и женщин, и включая новорожденных, детей, подростков, юношей, взрослых людей и стариков).

Термин «фармацевтически приемлемый носитель», как используется в данном контексте, относится к нетоксичному носителю, вспомогательному агенту или эксципиенту, не уничтожающему фармакологическую активность соединения, с которым его комбинируют для получения готовой лекарственной формы. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные агенты или эксципиенты, которые можно использовать в композициях согласно данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферы, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, вторичный кислый фосфат натрия, дикалийфосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, циклодекстрины, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к кислой или основной соли соединения согласно данному изобретению, где эта соль обладает желательной фармакологической активностью и ни биологически, ни иным образом не является нежелательной. Соли могут быть образованы с кислотами, которые включают, без ограничения, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Примеры основных солей включают, без ограничения, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин и лизин. В некоторых вариантах осуществления основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью агентов, включающих низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды; и аралкилгалогениды, такие как фенетилбромиды.

Если не указано иное, в случае номенклатуры, используемой для описания химических групп или остатков, как используется в данном контексте, следуют конвенции, где, читая названия слева направо, место присоединения к остатку молекулы находится с правой стороны названия. Например, группа «(С_1-3-алкокси)С_1-3-алкил» присоединена к остатку молекулы по алкильному концу. Следующие примеры включают метоксиэтил, где место присоединения находится у этильного конца, и метиламино, где место присоединения находится у аминного конца.

Если не указано иное, когда двухвалентную группу описывают по ее химической формуле, включающей два остатка концевой связи, указанные как “-”, должно быть понятно, что присоединение читается слева направо.

Если не указано иное, подразумевают, что структуры, представленные в данном контексте, также включают все энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z)- и (Е)-изомеры по двойной связи, и комформационные (Z)- и (Е)-изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений согласно настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений согласно изобретению входят в объем настоящего изобретения. Дополнительно, если не указано иное, подразумевают, что структуры, представленные в данном контексте, также включают соединения, которые различаются только присутствием одного или более обогащенных изотопами атомов. Например, соединения, имеющие структуры согласно настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода ¹³С- или ¹⁴С-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения являются пригодными, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах.

В. Соединения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

где:

один из R_1a и R_1b означает водород, а другой означает метил; или R_1a и R_1b вместе образуют циклопропильное кольцо;

R₂ означает метил или фторметил (например, монофторметил, дифторметил, трифторметил);

R₃ означает метил;

R₄ означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси (например, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси);

R₅ означает водород, галоген, фторметил, метокси или фторметокси;

R₆ означает водород, галоген, метил или метокси;

R₇ означает водород, галоген, метил или метокси; и

Х означает кислород;

или его фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления один из R_1a и R_1b означает водород, а другой означает метил; R₂ означает метил, дифторметил или трифторметил; R₃ означает метил; R₄ означает хлор, фтор, трифторметил, дифторметил, метил, метокси, дифторметокси или трифторметокси; и R₅ означает водород, хлор, фтор, метил или метокси.

В некоторых вариантах осуществления R₅ означает водород.

В некоторых вариантах осуществления R₆ и R₇, оба, означают водород.

В некоторых вариантах осуществления один из R_1a и R_1b означает водород, а другой означает метил, и R₄ выбирают из хлора, трифторметила, дифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

В некоторых вариантах осуществления R_1a и R_1b вместе образуют циклопропильное кольцо; R₂ означает метил, трифторметил или дифторметил; R₃ означает метил; и R₄ означает трифторметил, дифторметил, хлор или фтор.

В некоторых вариантах осуществления один из R_1a и R_1b означает водород, а другой означает метил, и соединение формулы I состоит из смеси стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления один из R_1a и R_1b означает водород, а другой означает метил, и соединение формулы I состоит из по существу чистого стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления один из R_1a и R_1b означает водород, а другой означает метил, и углерод из формулы I, обозначенный знаком *, по существу имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления один из R_1a и R_1b означает водород, а другой означает метил, и углерод из формулы I, обозначенный знаком *, по существу имеет R-конфигурацию.

С. Фармацевтические готовые лекарственные формы

Активные соединения согласно настоящему изобретению можно комбинировать с фармацевтически приемлемым носителем для получения включающих их фармацевтических готовых лекарственных форм. Конкретный выбор носителя и готовой лекарственной формы зависит от конкретного пути введения, для которого предназначена композиция.

Композиции согласно настоящему изобретению могут быть пригодны для перорального, парентерального введения, введения с помощью спрея для ингаляции, местного, ректального, назального, буккального, вагинального введения или введения с помощью имплантируемого резервуара и т.д. Предпочтительно, композиции вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций согласно настоящему изобретению могут быть в виде водной или масляной суспензии. Эти суспензии можно получать в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергаторов или смачивателей и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может быть в виде стерильного раствора или суспензии для инъекций в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых эксципиентов и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные нелетучие масла являются обычно используемыми в качестве растворителя или суспендирующей среды.

Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. В препаратах для инъекций пригодными являются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, которые представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно, в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергатор на основе спирта с длинной цепью, такой как карбоксиметилцеллюлоза, или подобные диспергаторы, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие, обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tween, Span и другие эмульгаторы или биодоступные усиливающие агенты, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно использовать для целей получения готовой лекарственной формы.

Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазочные вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии требуются для перорального использования, активный ингредиент комбинируют с эмульгаторами и суспендирующими агентами. Если желательно, также можно добавлять некоторые подсластители, вкусовые добавки или красители.

Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Суппозитории можно получать путем смешения агента с пригодным, не вызывающим раздражения эксципиентом, который представляет собой твердое вещество при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и, следовательно, расплавляется в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также можно вводить местным образом, особенно, когда мишень для лечения включает области или органы, без труда доступные для местного применения, включая заболевания глаза, кожи или нижней части кишечника. Пригодные готовые лекарственные формы для местного применения без труда получают для каждой(го) из этих областей или органов.

Местное применение для нижней части кишечника может быть осуществлено при использовании композиции ректального суппозитория (см. выше) или подходящего состава клизмы. Также могут быть использованы местно трансдермальные пластыри.

Для областей местного применения фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгируемый воск и воду. Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные соединения, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмологического использования фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с установленным значением рН, стерильном солевом растворе или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, с установленным значением рН, стерильном солевом растворе, либо с использованием консерванта, либо без него, как, например, бензилалконийхлорид. Альтернативно, для офтальмологических использований, фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены в виде мази, такой как вазелин.

Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают согласно способам, хорошо известным в технологии приготовления фармацевтической композиции, и могут быть получены в виде растворов в солевом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для усиления биодоступности, фторуглероды и/или другие обычные солюбилизирующие или диспергирующие агенты.

Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению получают для перорального введения.

D. Объекты и способы использования

Показано, что простагландины модулируют различные фазы иммунного ответа. Липидный медиаторный простагландин Е2 (PGE2) представляет собой эйкозаноид, который хорошо известен для подавления активации CD4⁺ T-клеток за счет увеличения внутриклеточного цАМФ и инактивации Ick. Также показано, что PGE2 играет роль в регуляции Th1-ответов путем подавления продуцирования интерферона-гамма (IFN-gamma) и пролиферации Т-клеток. Однако PGE2-стимуляция за счет ЕР4-субтипа PGE2-рецептора также может производить противоположный эффект, а именно, промотирование Th1-дифференцировки (“Prostaglandin E receptor subtypes EP2 and EP4 promote differentiation and expansion of Th1 and TH17 lymphocytes through different signaling modules” [Субтипы EP2 and EP4 рецептора простагландина E промотируют дифференцировку и экспансию Th1- и Th17-лимфоцитов через разные модули передачи сигнала], Nature Medicine, 2009, в печати) и продуцирование IL-17 в активиров