Композиция покрытия, подходящая для фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм

Композиция покрытия, подходящая для фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к композиции покрытия, подходящей для покрытия фармацевтической или нутрицевтической дозированной формы, где композиция покрытия содержит, по меньшей мере, 20% мас. полимерной композиции типа кишечнорастворимая ядро/оболочка, полученной в результате процесса полимеризации в эмульсии, где ядро формируется нерастворимым в воде несшитым полимером или сополимером, и оболочка формируется анионным полимером или сополимером или наоборот.

Уровень техники

(Мет)акрилатные сополимеры, содержащие анионные группы, например, описаны в ЕР 0704208 В1, ЕР 0704207А2, WO 03/072087A1, WO 2004/096185A1.

Фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, обладающие устойчивостью к действию этанола, имеющие покрытие, содержащее нейтральные виниловые полимеры и эксципиенты, известны из международной патентной заявки WO 2010/105672 А1.

Фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, обладающие устойчивостью к действию этанола, имеющие покрытие, содержащее полимерную смесь и эксципиенты известны из международной патентной заявки WO 2010/105673 А1.

PH-зависимые фармацевтические композиции для наркотических средств (опиоидов) с пониженной склонностью к воздействию этанола на высвобождение активного соединения, известны из международных патентных заявок WO 2009/036812 A1 и WO 2010034342 A1.

PH-зависимые фармацевтические композиции для лекарственных средств, которые не являются опиоидами, с пониженной склонностью к воздействию этанола на высвобождение активного соединения, известны из международных патентных заявок WO 2009/036811 А1 и WO 2010034344 А1.

В WO 2008/049657 описано применение желудочно-резистентных (мет)акрилатных сополимеров в пероральных дозированных формах с замедленным высвобождением в качестве матричных форм для активного ингредиента, включенных для минимизации эффекта усиления или ослабления активного ингредиента, выделяемого под воздействием этанола в условиях in-vitro.

Общие определения

Единственное число, применяемое в описании или формуле изобретения, следует понимать как включающее также множественные формы определяемых объектов в пределах данного определения или интервалов, если конкретно не указано иначе.

Например, термин "полимерная композиция типа кишечнорастворимая ядро/оболочка" включает одну или более таких композиций или сополимеров, например их смесей.

Например, термин в единственном числе "(мет)акрилатный сополимер" или "(мет)акрилатный сополимер" включает один или более (мет)акрилатных сополимеров в пределах данного определения или интервалов мономерной композиции. Таким образом, смеси различных (мет)акрилатных сополимеров в пределах данного определения или интервалов мономерной композиции включены в смысл данного изобретения. Термины в единственном числе, такие как "C4-C18-алкильный эфир акриловой или метакриловой кислоты" или "другой виниловый мономер" должны пониматься как включающие один или более таких мономеров.

Предпочтительно, мономерные отношения для сополимеров, описанных здесь, составляют вплоть до 100% мас.

Задача и решение

Фармацевтические или нутрицевтические композиции предназначены для высвобождения активного ингредиента по принципу воспроизводимых кривых высвобождения. Это дает желаемые и устойчивые профили уровня в крови, которые обеспечивают оптимальное терапевтическое действие. Если концентрации в крови слишком малы, активный ингредиент не будет оказывать достаточное терапевтическое действие. Если концентрации в крови слишком велики, это может вызвать токсические эффекты. В обоих случаях не оптимальные концентрации в крови активного ингредиента могут быть опасны для пациента и поэтому их необходимо избегать. Проблема заключается в том, что идеальные отношения, принятые для высвобождения активного ингредиента во время создания фармацевтической или нутрицевтической композиции, могут быть изменены с учетом образа жизни, легкомыслия или зависимости пациентов в отношении потребления этанола или этанолсодержащих напитков. В этих случаях фармацевтические или нутрицевтические формы, которые на самом деле разработаны для исключительно водной среды, дополнительно подвергаются воздействию этанолсодержащей среды в большей или меньшей степени. Так как органы здравоохранения, например Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), все больше фокусируются на проблеме потребления этанола, устойчивость к этанолу может быть важным требованием при регистрации в ближайшем будущем.

Поскольку не все пациенты осведомлены о риске одновременного потребления фармацевтических или нутрицевтических форм и этанолсодержащих напитков, или они не следуют или не способны следовать соответствующим предупреждениям, советам или рекомендациям, существует необходимость в фармацевтических или нутрицевтических композициях с контролируемым высвобождением, особенно в желудочно-резистентных фармацевтических или нутрицевтических композициях, таких, что присутствие этанола оказывало бы минимальное воздействие на способ их действия.

Обычные желудочно-резистентные фармацевтические или нутрицевтические композиции, с покрытием или без, обычно не устойчивы к алкоголю вообще. Поэтому одной из проблем, решаемых в данном изобретении, является получение желудочно-резистентных фармацевтических или нутрицевтических композиций, которые устойчивы к действию этанола.

Особенно эта проблема актуальна для желудочно-резистентных или кишечнорастворимых композиций. Эти типы составов обычно покрыты желудочно-резистентным покрытием (кишечнорастворимое покрытие), нанесенным на ядро, которое имеет такую особенность, что высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента в желудке, соответственно, при pH 1,2 в течение 2 часов, согласно USP (Фармакопея США), не должно превышать 10,8 или может быть 5%. Эта особенность обеспечивает защиту чувствительных к кислоте фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов от инактивации, и то, что фармацевтические или нутрицевтические активные ингредиенты, которые могут раздражать слизистую желудка, не высвобождаются в значительных количествах. С другой стороны, во многих случаях высвобождение фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента в кишечнике, соответственно согласно USP при pH 6,8 в течение одного часа или менее, не превышает, по меньшей мере, 50, 60, 80% или более. Присутствие этанола в концентрациях 20, 30 или 40% (объем/объем) в желудочном соке обычно повышает скорости высвобождения в желудке. Из-за эффекта распределения, воздействие переваренного этанола в кишечнике не настолько важное, как в желудке. Таким образом, эффективная защита от воздействия этанола должна предотвращать нежелательное повышение количества фармацевтического или нутрицевтического активного ингредиента в желудке, в первую очередь. Более того, было бы желательно, чтобы защита от воздействия этанола, по меньшей мере, не оказывала воздействие на сравнительно высокие скорости высвобождения при рН 6,8 в среде без этанола.

Несколько проблем, таких как те, что описаны выше, решаются композицией покрытия, подходящей для покрытия фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм, которые содержат ядро, содержащую один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, где композиция покрытия содержит, по меньшей мере, 20% мас. полимерной композиции типа кишечнорастворимая ядро/оболочка, полученной в результате процесса полимеризации в эмульсии, где либо ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образовано из нерастворимого в воде несшитого полимера или сополимера и оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована из анионного полимера или сополимера, либо наоборот: то есть ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образована из анионного полимера или сополимера и оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована из нерастворимого в воде несшитого полимера или сополимера.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к композиции покрытия, подходящей для покрытия фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм, которые содержат ядро, содержащую один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, где композиция покрытия содержит, по меньшей мере, 20, по меньшей мере, 30, по меньшей мере, 40, по меньшей мере, 50, по меньшей мере, 60, по меньшей мере, 70, по меньшей мере, 80, по меньшей мере, 90 или 100% мас. полимерной композиции типа кишечнорастворимая ядро/оболочка, полученной в результате процесса полимеризации в эмульсии, где либо ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образована из нерастворимого в воде несшитого полимера или сополимера и оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована из анионного полимера или сополимера, либо наоборот.

Пищевые или фармацевтические требования

Подходящие для покрытия фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм означают, что композиции покрытия или связующие композиции должны полностью соответствовать всем общим и конкретным пищевым или фармацевтическим требованиям, включая нормативные и законодательные требования для фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм. Конечно, все другие эксципиенты, применяемые в фармацевтических или нутрицевтических дозированных формах, описанные здесь, также должны полностью соответствовать всем общим и конкретным пищевым или фармацевтическим требованиям, включая нормативные и законодательные требования для фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм.

Композиции покрытия

Изобретение относится к композиции покрытия, подходящей для покрытия фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм, где композиция покрытия или связующая композиция содержит, по меньшей мере, 20, по меньшей мере, 30, по меньшей мере, 40, по меньшей мере, 50, по меньшей мере, 60, по меньшей мере, 70, по меньшей мере, 80, по меньшей мере, 90 или 100% мас. полимерной композиции типа кишечнорастворимая ядро/оболочка, полученной в результате процесса полимеризации в эмульсии, где либо ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образована из нерастворимого в воде несшитого полимера или сополимера и оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована из анионного полимера или сополимера, либо наоборот.

Водная дисперсия

Полимерная композиция типа кишечнорастворимая ядро/оболочка может присутствовать в композиции покрытия в виде твердой фазы или водной дисперсии с содержанием твердых веществ от 1 до 60% мас. Это означает, что водная дисперсия полимера, которую применяют для получения композиции покрытия, может содержать от 1 до 70% мас. композиции покрытия в виде твердой фазы, и от 30 до 99% мас. в виде водной фазы.

Порошок или гранулят

Полимерная композиция типа кишечнорастворимая ядро/оболочка может присутствовать в композиции покрытия в форме сухого порошка или гранулята. По сравнению с дисперсией, порошки или грануляты имеют преимущество незначительной массы и меньшего объема, и они могут храниться в сухом состоянии в течение длительного периода времени без риска коагулирования или микробного заражения.

Твердое вещество из водной дисперсии может быть высвобождено сушкой распылением, сушкой вымораживанием или коагуляцией с получением сухого порошка или гранулятов. Порошки или грануляты могут быть превращены в водную дисперсию повторным диспергированием в воде.

Процесс полимеризации в эмульсии

В типовом процессе полимеризации в эмульсии сначала ядро в форме частиц ядра получают полимеризацией мономеров с получением полимера или сополимера ядра. Далее мономеры для полимера или сополимера оболочки полимеризуют в той же реакционной смеси с получением оболочки по всей поверхности частиц ядра.

Также возможно начинать полимеризацию в эмульсии сначала добавлением легко полимеризуемых частиц полимера, таких как частицы целлюлозы или частицы крахмала, в полимеризационную смесь. Затем мономеры для полимера или сополимера оболочки полимеризуют в этой реакционной смеси с получением оболочки на поверхности легко полимеризуемых частиц полимерного ядра.

В процессе полимеризации в эмульсии операция может предпочтительно проводиться в процессе подачи эмульсии мономера или процессе подачи мономера, соответственно. Для этого воду нагревают до температуры реакции в реакторе полимеризации. Поверхностно-активные вещества и/или инициаторы могут быть добавлены на этой стадии. Затем, в зависимости от режима операции, мономер, смесь мономеров или эмульсию любого из них загружают в реактор. Такая дозированная жидкость может содержать инициаторы и/или поверхностно-активные вещества, или инициатор и/или поверхностно-активное вещество может добавляться параллельно.

В качестве альтернативы, все мономеры ядра могут быть загружены в реактор до добавления инициатора. Этот способ часто называют периодическим режимом.

Регулятор степени полимеризации может быть добавлен для улучшения стабильности процесса и воспроизводимости молекулярной массы (M_w). Обычное количество регулятора степени полимеризации может составлять от 0,05 до 1% мас. Типовым регулятором полимеризации цепи может быть, например, 2-этилгексиловый эфир тиогликолевой кислоты (ТГЭГ) или н-додецилмеркаптан (нДДМ). Однако во многих случаях можно опустить регулятор степени полимеризации, что не влияет на свойства в соответствии с данным изобретением.

Также возможно объединять оба процесса, полимеризуя часть мономеров в периодическом режиме, с последующей загрузкой другой части. Как известно специалисту в данной области техники, тип процесса и режим операции может быть выбран так, чтобы получить желаемый размер частиц, достаточную стабильность дисперсии, стабильный процесс производства и так далее.

Средний размер частиц полимера, полученный в процессе полимеризации в эмульсии, может варьироваться от 10 до 1000, от 20 до 500 или от 50 до 250 нм. Средний размер частиц полимера может быть определен методами, хорошо известными специалисту в данной области техники, например, методом лазерной дифракции. Размер частиц может быть определен лазерной дифракцией с применением Mastersizer® 2000 (Malvern). Значения могут быть обозначены как радиус частиц rMS [нм], который составляет половину медианы распределения размера частиц на основе объема d(v,50).

Эмульгаторы, которые могут применяться, предпочтительно включают анионные и неионогенные поверхностно-активные вещества. Количество эмульгатора обычно составляет не более 5% мас. в пересчете на массу полимера. Типовые поверхностно-активные вещества включают, например, алкилсульфаты (например, додецилсульфат натрия), сульфаты алкильного эфира, сульфосукцинат диоктилнатрия, полисорбаты (например, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат), этоксилаты нонилфенола (ноноксинол-9) и другие.

Кроме этих инициаторов, обычно применяемых при полимеризации в эмульсии (например, надсоединений, таких как пероксодисульфат аммония (ПСА)), могут применяться окислительно-восстановительные системы, такие как дисульфит натрия-ПСА-железо. Также могут применяться растворимые азо-инициаторы и/или могут применяться смеси инициаторов. Количество инициатора обычно составляет от 0,005 до 0,5% мас. в пересчете на массу мономеров.

Температура полимеризации зависит от инициаторов в определенных пределах. Например, если применяют ПСА, предпочтительно работать в интервале от 60 до 90°C; если применяют окислительно-восстановительную систему, возможно проводить полимеризацию при более низких температурах, например при 30°C.

Полимерная композиция типа кишечнорастворимая ядро/оболочка

Полимерная композиция типа ядро/оболочка в соответствии с данным изобретением обладает кишечнорастворимыми свойствами. Это означает, что полимерная композиция типа ядро/оболочка является желудочно-резистентной без растворения, но разбухает при кислых значениях pH, например, при pH от 1 до 4, но растворяется более-менее быстро при более высоких значениях pH, например, от pH 5,0 или выше. Будучи кишечнорастворимой, полимерная композиция типа ядро/оболочка обеспечивает желудочную резистентность и быстрое высвобождение активного ингредиента в кишечнике фармацевтической или нутрицевтической дозированной форме, на которую ее наносят в качестве покрытия или в которую ее добавляют в качестве связующего агента. В качестве еще одного преимущества, полимерная композиция типа ядро/оболочка также обеспечивает желудочную резистентность в присутствии этанола в желудке.

Полимерную композицию типа ядро/оболочка получают в результате процесса полимеризации в эмульсии, по меньшей мере, за две стадии. На первой стадии процесса частицы полимера ядра получают полимеризацией мономера в эмульсии. На второй стадии оболочку полимеризуют на полученные частицы ядра последующей полимеризацией мономера в той же эмульсии.

В редких случаях, как известно специалисту в данной области техники, второй полимер не наносят на поверхность изначально образованных частиц, но вместо этого вводится в центр частиц. В результате, полученный первым полимер оттесняют к краю частицы для образования оболочки. Таким образом получают обратную структуру с полученным первым полимером в качестве полимерной оболочки и полученным далее полимером в качестве полимера ядра. Это происходит только в определенных случаях; обычно потому, что полученный вторым полимер является намного более гидрофобным, чем полученный первым полимер.

Между двумя крайними вариантами обычной и обратной структур типа ядро/оболочка возможно множество других структур, которые были описаны; в литературе одну из них, например называют частично поглощенной.

Хотя такие структурные вариации могут оказать влияние на свойства полимерной композиции, не всегда возможно точно определить, какая структура образована. Поэтому в данном изобретении полученный первым полимер называют полимером ядра, даже если это не описывает корректно полученную структуру во всех случаях.

В большинстве случаев вне всяких сомнений образуется обычная структура типа ядро/оболочка.

Изобретение относится к полимерной композиции типа ядро/оболочка, подходящей в качестве покрытия или связующего агента для фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм, где полимерную композицию типа ядро/оболочка получают в процессе полимеризации в эмульсии, где ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка получают из нерастворимого в воде несшитого полимера или сополимера, и оболочку полимерной композиции типа ядро/оболочка получают из анионного полимера или сополимера, или наоборот.

В изобретении явным образом описана каждая возможная комбинация любого нерастворимого в воде полимера или сополимера, описанного здесь в качестве ядра с любым анионным полимером или сополимером, описанным здесь в качестве оболочки, а также каждая возможная комбинация любого анионного полимера или сополимера, описанного здесь в качестве ядра с любым нерастворимым в воде полимером или сополимером, описанным здесь в качестве оболочки.

Ядро может быть образовано из нерастворимого в воде полимера или сополимера и оболочка может быть образована из анионного полимера или сополимера, или наоборот.

Наиболее предпочтительную ядро образовано из нерастворимого в воде полимера или сополимера и оболочка образована из анионного полимера или сополимера.

В некоторых случаях оболочка может быть образована из нерастворимого в воде полимера или сополимера и ядро может быть образовано из анионного полимера или сополимера. В некоторых случаях это может быть результатом инверсии фаз во время процесса полимеризации в эмульсии.

Полимер или сополимер ядра предпочтительно является нерастворимым в воде полимером и несшитым полимером. Несшитый (несшитый поперечно) означает, что нерастворимый в воде полимер или сополимер не полимеризован из мономеров, содержащих реакционно-способные боковые группы, которые способны поперечно сшивать линейные полимерные цепи. Такие реакционно-способные боковые группы, которые способны поперечно сшивать линейные полимерные цепи, могут быть винильными боковыми группами или аллильными боковыми группами. Например, необходимо избегать применения мономеров с более одной винильной группой или с одной винильной группой и одной или более аллильными группами. Например, мономеры, такие как этиленгликоль-ди-метакрилат (EGDMA), не включены.

Во многих случаях для полимеров, которые не являются сшитыми, может быть найден растворитель, в котором может быть растворен полимер.

Соотношения ядро/оболочка

Масса ядра может составлять от 10 до 95% от массы общей полимерной композиции типа ядро/оболочка.

Полимерная композиция типа ядро/оболочка может содержать, в основном содержит или состоит из от 10 до 95, или от 20 до 90, предпочтительно от 30 до 80% мас. полимеров или сополимеров ядра. Полимерная композиция типа ядро/оболочка может содержать, в основном содержит или состоит из от 5 до 90, или от 10 до 80, предпочтительно от 20 до 70% мас. полимеров или сополимеров оболочки. Ядро и оболочка могут быть добавлены до 100%. Обычно имеется одно ядро и одна оболочка в полимерной композиции типа ядро/оболочка. Однако также возможно наличие более одной оболочки, т.е. два или более различных полимеров или сополимеров оболочки могут быть добавлены к одному полимеру или сополимеру ядра.

Было неожиданно обнаружено, что стандартные покрытия, которые не являются кишечнорастворимыми полимерными покрытиями типа ядро/оболочки, могут быть заменены покрытиями той же толщины на основе полимерных композиций типа ядро/оболочка, описанных здесь, без ухудшения кишечнорастворимых свойств. Более того, устойчивость к этанолу улучшается. В то же время общее количество анионных групп в покрытии снижается. Это является дополнительным преимуществом, так как может быть увеличена максимальная суточная доза, которая обычно ограничена количеством анионных групп.

Различное микроструктурное и физическое поведение

Из-за способа их получения полимерные композиции типа ядро/оболочка в соответствии с данным изобретением демонстрируют различные микроструктурные и различные физические свойства по сравнению с простыми смесями тех же двух полимеров в тех же массовых отношениях. Поскольку каждая полимерная частица дисперсии типа ядро/оболочка содержит полимер как и ядра, так и оболочки, два полимера равномерно распределены. Наоборот, для физической смеси двух полимерных дисперсий, частицы одного и другого полимера распределены хаотично; соседние частицы одного и того же полимера образуют большие домены.

Различие в микроструктуре в определенных случаях может быть визуализировано под оптическим микроскопом, где полимерные композиции типа ядро/оболочка могут показывать более гомогенную структуру без видимого разделения фаз. Различие в физическом поведении может быть показано на примере более или менее специфической промежуточной температуры стеклования по сравнению с двумя пиками температур стеклования в простых смесях. Таким образом, полимерные композиции типа ядро/оболочка в соответствии с данным изобретением дают более гомогенные смеси двух полимеров, чем чистые физические смеси или простые смеси. Это, несомненно, дает более гомогенные покрытия с предполагаемой более мелкой микроструктурой. Между двумя полимерами возникает меньшая несовместимость. Фармацевтическое или нутрицевтическое дозированное средство в оболочке становится более надежным в отношении поведения активного ингредиента и более стабильным в условиях хранения. Также может наблюдаться положительное действие на предел прочности при растяжении и различия в температурах пленкообразования.

В некоторых случаях характеристики высвобождения композиций покрытия, в которых применяются полимерные композиции типа ядро/оболочка в соответствии с данным изобретением, отличаются от таковых соответствующих кишечнорастворимых покрытий, не относящихся к изобретению. Например, в некоторых случаях наблюдается, что при применении полимера типа EUDRAGIT® FS в определенных полимерных композициях типа ядро/оболочка высвобождение активного ингредиента начинается уже при pH 6,8 и происходит более быстро, в то время как высвобождение для соответствующей полимерной смеси происходит при около pH 7,0 и происходит медленнее. Таким образом, композиции покрытий в соответствии с данным изобретением, в которых применяются полимерные композиции типа ядро/оболочка, также могут применяться для модификации характеристик высвобождения определенных полимерных сочетаний. Это является дополнительным преимуществом, так как расширяет свободу специалиста в данной области техники в создании фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм.

Предпочтительные полимер или сополимер ядра

Нерастворимые в воде и несшитые полимеры или сополимеры

Нерастворимые в воде и несшитые полимеры или сополимеры, которые, предпочтительно, применяют в качестве ядра композиции типа ядро/оболочка, могут быть выбраны из группы (мет)акрилатных полимеров или сополимеров, либо из группы поливиниловых полимеров или сополимеров, либо из группы целлюлоз.

Нерастворимые в воде и несшитые полимеры или сополимеры в смысле данного изобретения включают полимеры, которые не растворяются в воде или только набухают в воде при полном интервале pH 1-14. Нерастворимые в воде полимеры могут быть в то же время полимерами, содержащими не более 12% мономерных остатков с ионными боковыми группами, такими как, например, EUDRAGIT® NE/NM или EUDRAGIT® RL/RS полимеры.

Нерастворимые в воде полимеры могут содержать менее 10, менее 5, менее 2, менее 1% мас. любых мономерных остатков с ионными боковыми группами, предпочтительно, не более 12, не более 6% мас. любых мономерных остатков с катионными боковыми группами.

Один или более нерастворимых в воде полимеров или один или более целлюлозных полимеров, предпочтительно, может содержать менее 5% мас., предпочтительно не более 2% мас., более предпочтительно не более 1 или 0,05 до 1% мас., мономерных остатков с анионными боковыми группами.

Другие типы нерастворимых в воде и несшитых полимеров в смысле данного изобретения могут представлять собой виниловые сополимеры, такие как поливинилацетат, включая производные поливинилацетата. Поливинилацетат может присутствовать в форме дисперсии. Одним из примеров является тип Kollicoat^® SR 30D (BASF), дисперсия поливинилацетата, стабилизированная повидоном и Na-лаурилсульфатом.

Подходящей нерастворимой в воде, несшитой целлюлозой может быть, например, метилцеллюлоза или этилцеллюлоза.

Нерастворимые в воде, несшитые полимеры могут, предпочтительно, принадлежать к группе (мет)акрилатных сополимеров.

Полимеры типа EUDRAGIT® NE 30D/EUDRAGIT® NM 30D

Нерастворимым в воде сополимером, который, предпочтительно, применяют в качестве ядра композиции типа ядро/оболочка, может быть сополимер, имеющий в составе свободнорадикально полимеризованные единицы на более 95% мас., в частности, по меньшей мере, на 98% мас., предпочтительно, по меньшей мере, на 99% мас., в частности, по меньшей мере, на 99% мас., более предпочтительно на 100% мас. (мет)акрилатных мономеров с нейтральными группами, особенно C₁-C₄-алкильными группами. Эти типы полимеров не растворяются в воде или только набухают в воде во всем интервале pH 1-14.

Подходящими (мет)акрилатными мономерами с нейтральными группами являются, например, метилметакрилат, этилметакрилат, бутилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат, бутилакрилат. Предпочтение отдается метилметакрилату, этилакрилату и метилакрилату.

Метакрилатные мономеры с анионными функциональными группами, например акриловая кислота и/или метакриловая кислота, могут присутствовать в незначительных количествах менее 5% мас., предпочтительно не более 2% мас., более предпочтительно не более 1 или от 0,05 до 1% мас.

Подходящие примеры включают нейтральные или виртуально нейтральные (мет)акрилатные сополимеры, имеющие в составе от 20 до 40% мас. этилакрилата, от 60 до 80% мас. метилметакрилата и от 0 до менее 5% мас., предпочтительно от 0 до 2 или от 0,05 до 1% мас. метакриловой кислоты или любой метакриловой кислоты (тип EUDRAGIT® NE 30D или EUDRAGIT® NM 30D).

EUDRAGIT® NE 30D и Eudragit® NM 30D являются дисперсиями, содержащими 30% мас. сополимеров, имеющих в составе свободнорадикально полимеризованные единицы 30% мас. этилакрилата и 70% мас. метилметакрилата.

Предпочтение отдается нейтральным или практически нейтральным метилакрилатным сополимерам, которые, согласно WO 01/68767, получены в виде дисперсий с применением 1-10% мас. неионогенного эмульгатора, имеющего значение ГЛБ от 15,2 до 17,3. Преимущество последнего заключается в том, что не происходит разделение фаз с образованием кристаллических структур эмульгатором (тип Eudragit® NM 30D).

Согласно ЕР 1571164 А2, соответственно, виртуально нейтральные (мет)акрилатные сополимеры с незначительными долями от 0,05 до 1% мас. моноолефинно-ненасыщенных C3-C8-карбоновых кислот могут, однако, применяться при полимеризации в эмульсии в присутствии относительно небольших количеств анионных эмульгаторов, например от 0,001 до 1% мас.

Полимеры типа EUDRAGIT® RL/RS

Другим нерастворимым в воде сополимером, который может предпочтительно применяться в качестве ядра композиции типа ядро/оболочка, может быть сополимер, состоящий из свободнорадикально полимеризованных единиц от 85 до 98% мас. свободнорадикально полимеризованных C₁-C₄ алкильных эфиров акриловой или метакриловой кислоты, и от 15 до 2% мас. (мет)акрилатных мономеров с четверичными аминогруппами в алкильной группе. Эти типы полимеров не растворяются в воде или только набухают в воде во всем интервале pH 1-14.

Алкил(мет)акрилатные сополимеры

Нерастворимыми в воде сополимерами, которые могут применяться в качестве ядра композиции типа ядро/оболочка, могут быть алкил(мет)акрилатные сополимеры без функциональных групп в спиртовой части мономеров сложного эфира. Полимер, например, может быть полимеризован из 100% мас. н-бутилметакрилата (н-БМА).

Предпочтительный полимер или сополимер оболочки

Анионные полимеры или сополимеры

Анионный полимер или сополимер, который, предпочтительно, может применяться в качестве оболочки композиции типа ядро/оболочка, может быть выбран из группы (мет)акрилатных полимеров или сополимеров или поливиниловых полимеров или сополимеров или целлюлоз. Анионные полимеры или сополимеры предпочтительно являются несшитыми.

Анионные целлюлозы

Подходящими анионными полимерами или сополимерами могут быть карбоксиметилцеллюлоза и ее соли (КМЦ, Na-КМЦ, Blanose®, Tylopur®), карбоксиметилэтилцеллюлоза и ее соли, ацетат фталат целлюлозы (АФЦ), ацетат сукцинат целлюлозы (АСЦ), ацетат тримеллиат целлюлозы (АТЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ, НР50, НР55) или ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (САГПМЦ-LF, -MF, -HF).

Анионные поливиниловые полимеры

Подходящие поливиниловые полимеры или сополимеры могут содержать структурные единицы, которые получены из ненасыщенных карбоновых кислот, отличных от акриловой кислоты или метакриловой кислоты, и в качестве примера можно привести поливинилацетатфталат или сополимер винилацетата и кротоновой кислоты 9:1.

Анионные (мет)акрилатные сополимеры

Анионные (мет)акрилатные сополимеры могут содержать от 25 до 95, предпочтительно от 40 до 95, в частности от 60 до 40% мас. свободнорадикально полимеризованных C₁-C₁₈-алкильных эфиров, предпочтительно C₁-C₈- или C₁-C₄-алкильных эфиров акриловой или метакриловой кислоты и от 75 до 5, предпочтительно от 60 до 5, в частности от 40 до 60% мас. (мет)акрилатных мономеров, имеющих анионную группу.

Указанные доли обычно добавляют до 100% мас. Однако также возможно, не приводя к ухудшению или изменению существенных свойств, добавлять незначительные количества от 0 до 10, например от 1 до 5% мас., других мономеров, способных к виниловой сополимеризации, таких как, например, гидроксиэтилметакрилат или гидроксиэтилакрилат. Предпочтительно, другие мономеры, способные к виниловой сополимеризации, не присутствуют.

C₁-C₄-алкильные эфиры акриловой или метакриловой кислоты представляют собой, в частности, метилметакрилат, этилметакрилат, бутилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат и бутилакрилат. (Мет)акрилатным мономером, имеющим анионную группу, является, например, акриловая кислота, предпочтительно метакриловая кислота.

Примеры подходящих анионных (мет)акрилатных сополимеров

Подходящий анионный (мет)акрилатный сополимер может быть содержащим, по существу содержащим, включающим или состоящим из полимеризованных единиц

от 10 до 40% мас. акриловой или метакриловой кислоты,

от 10 до 80% мас. C₄-C₁₈-алкильного эфира акриловой или метакриловой кислоты и необязательно

от 0 до 60% мас. других виниловых мономеров без поперечно-сшивающих боковых цепей.

C₄-C₁₈-алкильный эфир акриловой или метакриловой кислоты, предпочтительно, выбирают из н-бутилметакрилата, 2-этилгексилакрилата, 2-этилгексилметакрилата, изодецилметакрилата и лаурилметакрилата.

Другим виниловым мономером является виниловый мономер, который не является акриловой или метакриловой кислотой или C₄-C₁₈-алкильным эфиром акриловой или метакриловой кислоты. Другим виниловым мономером может быть, предпочтительно, C₁-C₃-алкильный эфир акриловой или метакриловой кислоты, которым является метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат, метилметакрилат, этилметакрилат или пропилметакрилат. Другим виниловым мономером может быть гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилметакрилат, акрилат поли(этиленгликоль)метилового эфира, метакрилат поли(этиленгликоль)метилового эфира, акрилат поли(пропиленгликоль)метилового эфира, метакрилат поли(пропиленгликоль)метилового эфира или стирол.

Предпочтительно, анионный (мет)акрилатный сополимер является содержащим, по существу содержащим или включающим полимеризованные единицы

от 10 до 40% мас. акриловой или метакриловой кислоты,

от 10 до 50% мас. этилакрилата,

от 10 до 80% мас. C₄-C₁₈-алкильного эфира акриловой или метакриловой кислоты и необязательно

от 0 до 20% мас. метилметакрилата.

Предпочтительно, анионный (мет)акрилатный сополимер является содержащим, по существу содержащим или включающим полимеризованные единицы

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты,

от 20 до 40% мас. н-бутилметакрилата и

от 30 до 50% мас. этилакрилата

Предпочтительно, анионный (мет)акрилатный сополимер является содержащим, по существу содержащим или включающим полимеризованные единицы

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты,

от 30 до 50% мас. 2-этилгексилакрилата,

от 15 до 40% мас. этилакрилата и необязательно

от 0 до 20% мас. метилметакрилата.

Предпочтительно, анионный (мет)акрилатный сополимер является содержащим, по существу содержащим или включающим полимеризованные единицы

от 10 до 40% мас. метакриловой кислоты,

от 20 до 70% мас. 2-этилгексилметакрилата и

от 10 до 50% мас. этилакрилата.

Предпочтительно, анионный (мет)акрилатный сополимер является содержащим, по существу содержащим или включающим полимеризованные единицы

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты,

от 20 до 50% мас. 2-этилгексилметакрилата и

от 20 до 50% мас. этилакрилата.

Предпочтительно, анионный (мет)акрилатный сополимер является содержащим, по существу содержащим или включающим полимеризованные единицы

от 10 до 35% мас. метакриловой кислоты,

от 40 до 70% мас. 2-этилгексилметакрилата и

от 10 до 30% мас. этилакрилата.

Предпочтительно, анионный (мет)акрилатный сополимер является содержащим, по существу содержащим или включающим полимеризованные единицы

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты,

от 20 до 40% мас. изодецилметакрилата и

от 40 до 50% мас. этилакрилата.

Предпочтительно, анионный (мет)акрилатный сополимер является содержащим, по существу содержащим или включающим полимеризованные единицы

от 20 до 40% мас. метакриловой кислоты,

от 20 до 40% мас. лаурилметакрилата и

от 30 до 50% мас. этилакрилата.

Другие характеристики анионных (мет