Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, обладающий определенным диапазоном распределения частиц по размерам и удельной площади поверхности, для использования в фармацевтических препаратах

Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, обладающий определенным диапазоном распределения частиц по размерам и удельной площади поверхности, для использования в фармацевтических препаратах

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изубретение относится к кристаллическому моногидрату мономезилатной соли N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида с определенным диапазоном распределения частиц по размерам и удельной площади поверхности, который проявляет повышенную долговременную стабильность и улучшенную кинетику высвобождения из фармацевтических композиций, а также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанный моногидрат мономезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, имеющий вышеуказанный диапазон распределения частиц по размерам и удельной площади поверхности.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Синтез N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида известен из EP 1244641 B1, а применение кислотных компонентов, включая метансульфоновую кислоту, при получении таблеток, содержащих микро измельченный N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид, описано в WO 2006/103011 A1.

Целью настоящего изобретения является разработка специфической формы соли соединения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, которая характеризуется улучшенными свойствами в отношении стабильности и биодоступности, и таким образом делает эту специфическую форму соли предпочтительной при создании фармацевтических композиций, а также разработка фармацевтических композиций, содержащих такую специфическую соль, таким образом указанные фармацевтические композиции будут характеризоваться улучшенными свойствами в отношении стабильности и биодоступности, присущим содержащейся в них специфической форме соли соединения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.

Цель настоящего изобретения достигается, как изложено в независимых пунктах формулы изобретения. Другие предпочтительные признаки, особенности и детали настоящего изобретения становятся ясными из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, фигур и примеров настоящей заявки.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

При комнатной температуре существуют четыре полиморфные формы и аморфная форма свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. Кроме того, могут быть обнаружены некоторые сольваты свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, в зависимости от растворителя. На основе существования вышеуказанных форм свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида при комнатной температуре не может быть сделано заключение по термической стабильности. Следовательно, свободное основание N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида не является подходящим для долгосрочного стабильного препарата, поскольку долгосрочные свойства свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида не могут быть определены. Кроме того, по сравнению с моногидратом мезилатной соли, низкая растворимость оказывает неблагоприятное воздействие на высвобождение лекарственного средства и свойства резорбции.

Неожиданно было обнаружено, что моногидрат мезилатной соли N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида преодолевает все недостатки свободного основания или других солей, если указанный моногидрат мезилатной соли обладает специфическими PSD (распределение частиц по размерам), PSR (интервал размера частиц) и SSA (удельная площадь поверхности).

Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты следующей формулы

где частицы моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты имеют размер частиц в интервале от 1 до 500 мкм, распределение частиц по размерам, которое определяется как d(0,1) от 2 до 100 мкм, d(0,5) от 30 до 210 мкм и d(0,9) от 70 до 400 мкм и удельную площадь поверхности менее чем 1,0 м²/г.

Синтез моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты показан ниже

В вышеуказанном синтезе используется производное бороновой кислоты, боролановый или боринановый реагент, который подвергают взаимодействию с этил-4-бромфенилацетатом с целью получения ключевого промежуточного соединения, (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты, в одну стадию с общим выходом более 40% от теоретического. (4-Пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту подвергают взаимодействию с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом с образованием N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида (которое также называют в данном документе как «свободное основание»), который затем преобразуют в конкретный моногидрат мономезилатной соли (также называемый в данном документе как «моногидрат мезилата» или «моногидрат мезилатной соли»), обладающий специфическими PSD, PSR и SSA. Одностадийные стадии реакций для синтеза моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида представлены далее.

Стадия A: Взаимодействие соединения A следующей общей формулы A^*

,

где

R¹ представляет собой удаляемую группу и

R² представляет собой алкильный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,

с производным бороновой кислоты, бороланом, боринаном или реагентом дибороновой кислоты с элиминированием R¹-H или R¹-B(OR)₂ и образованием промежуточного производного бороновой кислоты, соединения A,

где предпочтительными катализаторами реакции являются системы реагентов ацетата палладия с триэтиламином и с трифенилфосфином или PdCl₂(PPh₃)₂ с триэтиламином,

где промежуточное производное бороновой кислоты затем подвергают взаимодействию с производным пиридина B следующей общей формулы B^*

,

где

R³ представляет собой удаляемую группу,

в основных условиях с целью получения (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты в виде щелочного раствора соответствующей карбоксилатной соли.

Полученную (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту очищают простым промыванием при различных pH и осуществляют стадии фильтрации после высаживания или кристаллизации, предпочтительно, путем установления должного рН водного кислого раствора (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты с соответствующим количеством основания равным 3,5-5,0, предпочтительно, 3,8-4,7. Помимо простой фильтрации и стадии промывки, дополнительной очистки (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты или какого-нибудь из промежуточных соединений, например, путем перекристаллизации или хроматографии, не требуется.

Стадия B: Взаимодействие (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты, полученной на стадии A, с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом

с целью получения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида формулы

Далее, наиболее предпочтительно, N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид преобразуют (как на стадии C) в неизвестный до настоящего времени моногидрат мезилатной соли N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. Полученный моногидрат мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид затем формируют в виде частиц, имеющих размер частиц в интервале от 1 мкм до 500 мкм, и с распределением частиц по размерам, определяемым как d(0,1) от 2 до 100 мкм, d(0,5) от 30 до 210 мкм и d(0,9) от 70 до 400 мкм и имеющих удельную площадь поверхности частиц менее чем 1,0 м²/г, и, более предпочтительно, PSD определяемый как d(0,1) от 10 до 75 мкм, d(0,5) от 100 до 175 мкм, d(0,9) от 200 до 350 мкм с SSA частиц менее чем 0,3 м²/г.

В вышеуказанном синтезе термин «удаляемая группа», используемый в данном документе, обозначает молекулярный фрагмент, который отходит с парой электронов при гетеролитическом расщеплении связи. Удаляемые группы могут быть анионами или нейтральными молекулами. Общеизвестными анионными удаляемыми группами являются галогениды, такие как Cl^-, Br^- и I^-, и сложные сульфонатные эфиры, такие как пара-толуолсульфонат («тозилат», TsO^-), трифторметансульфонат («трифлат», TfO^-, CF₃SO₂O^-), бензолсульфонат («безилат», C₆H₅SO₂O^-) или метансульфонат («мезилат», MsO^-).

Общая формула A^*, показанная ниже,

охватывает все сложные эфиры фенилуксусной кислоты, имеющие удаляемую группу на фенильном остатке в положении 4.

Таким образом, R¹, предпочтительно, представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf и -OTs. Группа «-OMs» относится к -OМезилату, группа «-OTf» относится к -OТрифлату, и группа «-OTs» относится к -OТозилату.

Группа R² представляет собой алкильный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода или циклоалкильный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и, предпочтительно, представляет собой -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH(CH₃)₂, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)₃, -C₅H₁₁, -C₆H₁₃, цикло-C₃H₅, цикло-C₄H₇, цикло-C₅H₉, цикло-C₆H₁₁. Более предпочтительными являются -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH(CH₃)₂, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)₃ и -C₅H₁₁. Особенно предпочтительными являются -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇ и -CH(CH₃)₂.

На стадия А синтеза по изобретению, описанного в данном документе, могут быть использованы различные производные бороновой кислоты, бороланы и боринаны, а также производные соответствующей дибороновой кислоты. Предпочтительными являются бороланы следующей общей формулы:

где

R′ и R″, независимо друг от друга, представляют собой замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или R′ и R″ также могут вместе с атомом бора образовывать гетероциклическое кольцо, где R′ и R″ вместе образуют замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода. Предпочтительно, R′ и R″ представляют собой, независимо друг от друга, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH(CH₃)₂, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)₃ и -C₅H₁₁. Циклические бороланы являются предпочтительными.

Следующие бороланы, боринаны и производные дибороновой кислоты являются предпочтительными:

где R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f представляют собой, независимо друг от друга, замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. Предпочтительными являются линейные алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительными являются -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇ и -CH(CH₃)₂.

Особенно предпочтительными примерами для вышеуказанных борсодержащих соединений являются 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (пинаколборан), [1,3,2]диоксаборолан, [1,3,2]диоксаборинан, 5,5-диметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,6,6-триметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,4,6,6-тетраметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,4,5,5,6,6-гексаметил[1,3,2]диоксаборинан, диизопропоксиборан, гексагидробензо[1,3,2]диоксаборол, 9,9-диметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6,1,1,6^2,6]декан, 6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6,1,1,6^2,6]декан, B₂Pin₂ (бис(пинаколато)диборан), бис(неопентилгликолято)диборон и катехолборан.

На стадии A указанное производное бороновой кислоты, боролан, боринан или реагент дибороновой кислоты, подвергают взаимодействию с соединением A общей формулы A^* с целью получения промежуточного бороланового или боринанового реагента, который не выделяют и не очищают. Эта реакция может быть проведена с использованием либо катализаторов, образуемых in situ путем комбинации палладиевой соли, такой как [Pd(OAc)₂] и PdCl₂, с трифенилфосфином (PPh₃), три-орто-толилфосфином (P(o-Tol)₃), трициклогексилфосфин (PCy₃), три-трет-бутилфосфином, 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутаном (dppb) и 1,1′-бис-(дифенилфосфино)ферроценом (dppf), либо с предварительно полученными катализаторами, такими как Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Fibrecat 1032 и Pd(dppf)Cl₂, в присутствии различных органических и неорганических оснований, таких как триэтиламин (Et₃N), NaOAc, KOAc и K₃PO₄. При проведении данной реакции используется нагревание при температуре в интервале между 70°C и 150°C, предпочтительно, между 80°C и 130°C, более предпочтительно, между 90°C и 110°C. Кроме того, используются апротонные и, предпочтительно, аполярные растворители и, предпочтительно, ароматические растворители, такие как бензол, или толуол, или ксилолы.

Промежуточный реагент бороновой кислоты затем подвергают взаимодействию с пиридинильным соединением общей формулы B^*, где R³ представляет собой удаляемую группу. Таким образом, R³ представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf и -OTs и, предпочтительно, -Cl или -Br.

Соответствующий сложный эфир (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты in situ обрабатывают водным основанием с целью расщепления сложноэфирной связи. Может быть удобным нагревать реакционную смесь в процессе стадии конденсации/омыления до средней температуры и, предпочтительно, до температуры в интервале между 40°C и 90°C, более предпочтительно, между 45°C и 80°C, еще более предпочтительно, между 50°C и 70°C и, наиболее предпочтительно, между 55°C и 65°C.

Посредством очистки и выделения ключевой промежуточной (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты получают (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту с выходом около 40% от теоретического, включая только одну стадию выделения и очистки.

Затем (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту подвергают взаимодействию с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом формулы

который был получен в соответствии с синтезом, описанным в EP 1244641 B1, с целью получения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида формулы

Указанный N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид затем преобразуют в кристаллический моногидрат мезилатной соли, где типичный интервал размера частиц составляет от 1 до 500 мкм и распределение частиц по размерам, предпочтительно, определяется как d(0,1) от 2 до 100 мкм, d(0,5) от 30 до 210 мкм и d(0,9) от 70 до 400 мкм, и где кристаллические частицы имеют удельную площадь поверхности менее чем 1,0 м²/г, и, более предпочтительно, PSD определяется как d(0,1) от 10 до 75 мкм, d(0,5) от 100 до 175 мкм, d(0,9) от 200 до 350 мкм, и SSA частиц составляет менее чем 0,3 м²/г.

Параметр d(0,1) относится к размеру, выраженному в меш, отдельного условного сита, позволяющему пройти сквозь него 10% от общего количества всех частиц образца. Таким образом, d(0,1)=2-100 мкм означает, что верхний предел интервала размера частиц, определяющий 10% наименьших частиц в образце, составляет между 2 мкм и 100 мкм. Таким образом, 10% всех частиц имеют размер частиц не более чем d(0,1), это означает, что в этом случае они имеют максимальный размер от 2 мкм до 100 мкм.

Соответственно, параметр d(0,5) относится к размеру в меш отдельного условного сита, позволяющему пройти сквозь него 50% от общего количества всех частиц образца. Таким образом, d(0,5)=30-210 мкм означает, что верхний предел интервала размера частиц, определяющий теоретическую половину образца, содержащего более маленькие частицы, составляет между 30 мкм и 210 мкм. Таким образом, 50% всех частиц имеют размер частиц не более чем d(0,5), это означает, что в этом случае они имеют максимальный размер от 30 мкм до 210 мкм.

Соответственно, параметр d(0,9) относится к размеру в меш отдельного условного сита, позволяющему пройти сквозь него 90% от общего количества всех частиц образца, то есть, удерживается только 10% образца. Таким образом, d(0,9)=70-400 мкм означает, что верхний предел интервала размера частиц, определяющий 10% самых крупных частиц в образце, составляет между 70 мкм и 400 мкм. Таким образом, 90% всех частиц имеют размер частиц не более чем d(0,9), это означает, что в этом случае они имеют максимальный размер от 70 мкм до 400 мкм.

Кроме того, предпочтительным является, чтобы размер частиц для частиц кристаллического моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида был в интервале от 1 мкм до 500 мкм, предпочтительно, в интервале от 1,5 мкм до 450 мкм и, более предпочтительно, в интервале от 2 мкм до 400 мкм. Таким образом, интервал размера частиц (PSR) моногидрата мезилата составляет от 1,0 мкм до 500 мкм, предпочтительно, от 1,5 мкм до 450 мкм, более предпочтительно, от 2,0 мкм до 400 мкм, еще более предпочтительно, от 2,5 мкм до 300 мкм и, наиболее предпочтительно, от 3,0 мкм до 250 мкм. Если PSR совсем не указан или если отсылка к PSR сделана без указания определенного значения, то он должен быть отнесен к размеру частиц в интервале от 1 до 500 мкм.

Более того, предпочтительным является, когда распределение частиц по размерам для частиц кристаллического моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида охарактеризовано как d(0,1) от 4 до 100 мкм, d(0,5) от 30 до 210 мкм и d(0,9) от 70 до 400 мкм, более предпочтительно, d(0,1) от 6 до 95 мкм, d(0,5) от 50 до 200 мкм и d(0,9) от 100 до 390 мкм, еще более предпочтительно, d(0,1) от 7 до 90 мкм, d(0,5) от 70 до 190 мкм и d(0,9) от 130 до 380 мкм, еще более предпочтительно, d(0,1) от 8 до 85 мкм, d(0,5) от 80 до 185 мкм и d(0,9) от 160 до 370 мкм, еще более предпочтительно, d(0,1) от 9 до 80 мкм, d(0,5) от 90 до 180 мкм и d(0,9) от 180 до 360 мкм, еще более предпочтительно, d(0,1) от 10 до 75 мкм, d(0,5) от 100 до 175 мкм и d(0,9) от 200 до 350 мкм и, наиболее предпочтительно, d(0,1) от 11 до 70 мкм, d(0,5) от 110 до 170 мкм и d(0,9) от 220 до 340 мкм.

Кроме того, предпочтительным является, когда удельная площадь поверхности кристаллических частиц составляет менее чем 1,0 м²/г, более предпочтительно, менее чем 0,9 м²/г, еще более предпочтительно, менее чем 0,8 м²/г, еще более предпочтительно, менее чем 0,7 м²/г, еще более предпочтительно, менее чем 0,6 м²/г, еще более предпочтительно, менее чем 0,5 м²/г, еще более предпочтительно, менее чем 0,4 м²/г и, наиболее предпочтительно, SSA частиц составляет менее чем 0,3 м²/г.

Как используется в настоящем документе, термин «моногидрат мезилата, или «кристаллический моногидрат мезилата», или «моногидрат метансульфоновой кислоты», или «кристаллический моногидрат метансульфоновой кислоты», или «моногидрат мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида», или «моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты» относится к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты, имеющего характеристики PSD, PSR и SSA, как определено в настоящем документе.

Кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты в соответствии с изобретением, предпочтительно, объединяют и используют в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, трифлуридином, идоксуридином, фоскарнетом, цидофовиром, ганцикловиром, ацикловиром, пенцикловиром, валацикловиром, фамцикловиром и/или валганцикловиром. Особенно предпочтительными являются комбинации с ацетилсалициловой кислотой или ацикловиром или пенцикловиром, или с ацетилсалициловой кислотой или ацикловиром, или с ацетилсалициловой кислотой и пенцикловиром.

Моногидрат мезилата по изобретению или вышеупомянутые комбинации лекарственных средств используются, предпочтительно, при получении фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний и профилактики передачи инфекционного заболевания и особенно инфекционного заболевания, вызванного вирусами простого герпеса.

Кристаллический моногидрат мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, который может быть получен описанным выше способом синтеза, затем используется для получения фармацевтической композиции, где моногидрат мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида имеет распределение частиц по размерам (PSD), удельную площадь поверхности (SSA) и интервал размера частиц (PSR), как определено в настоящем документе. В указанную фармацевтическую композицию может быть добавлена ацетилсалициловая кислота, трифлуридин, идоксуридин, фоскарнет, цидофовир, ганцикловир, ацикловир, пенцикловир и/или их соответствующие пролекарства валацикловир, фамцикловир и/или валганцикловир. Некоторые поставщики используют название acyclovir вместо aciclovir. Более того, указанные фармацевтические композиции являются, предпочтительно, твердыми фармацевтическими композициями, не содержащими растворителей, разбавителей или жидкостей, обладающих солюбилизирующими свойствами в отношении активного фармацевтического ингредиента, для того, чтобы частицы не растворялись и оставались неизменными в отношении их распределения размера частиц, интервала размера частиц и удельной площади поверхности.

В WO2006/10301 1A описан способ влажного гранулирования при получении таблеток с использованием для основной формы разных кислот, включая метансульфоновую кислоту. В серии экспериментов по кристаллизации, исходя из N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и бензойной кислоты, молочной кислоты и серной кислоты, кристаллическая соль (по-видимому, образующаяся в виде различных полиморфных форм) могла быть выделена только в случае с серной кислотой. Тем не менее, использование серной кислоты в процессе влажного гранулирования приводит к таблетке, обладающей неблагоприятными свойствами растворения (смотри таблицу 3 в WO2006/10301 1A). Повторение процесса влажного гранулирования (смотри пример 5 в WO2006/10301 1A) с использованием 1 эквивалента метансульфоновой кислоты в качестве кислотного компонента приводит к грануляту, который содержит смесь кристаллического свободного основания и моногидрата мезилатной соли (прибл. 90:10, обнаруживаемую путем сравнения спектров рентгеновской порошковой дифракции, которые существенно не изменялись в течение 4 недель при температуре 40°C (смотри фигуру 1). Было обнаружено, что эта смесь мезилат/свободное основание является неподходящей для получения таблеток, из-за свойств низкой растворимости и растворения, возникновения, по меньшей мере, четырех полиморфных форм и дополнительного риска дальнейшего взаимного превращения между основанием и солью формы при длительном хранении (также зависящим от зависимости содержания воды и таблеточной смеси). Таким образом, было весьма неожиданным, что может быть получен определенный моногидрат мезилатной соли N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, и что этот определенный моногидрат мезилатной соли N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, имеющий характеристики PSR, PSD и SSA, как описано в настоящем документе, устраняет все проблемы уровня техники, обеспечивает возможность получения стабильных, стабильных в течение длительного периода времени, и фармакологически применимых фармацевтических композиций, которые показывают явные преимущества для твердых композиций.

Для таблетирования текучесть смеси моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты, имеющего PSR, PSD и SSA, как определено в настоящем документе, с обычными фармацевтическими ингредиентами, улучшается при частицах большего размера и с более узким распределением частиц по размерам. По мере того, как размер частиц уменьшается, некоторые силы между частицами, такие как механическое взаимодействие, водородное связывание, электростатические и Ван-дер-Ваальсовы силы, могут преобладать над силами притяжения. Эти силы действуют на поверхности частиц, и более мелкие частицы имеют большую площадь поверхности по отношению к их массе, чем более крупные. Кроме того, эти переменные результаты могут быть обусловлены различиями в схемах измерения текучести, влажности воздуха и/или свойствах частиц, таких как исходный размер частиц. Широкое распределение частиц по размерам вызывает сегрегацию, которая оказывает влияние на усилие таблетирования, вес таблетки и однородность содержимого таблетки. Широкое распределение частиц по размерам порождает больше проблем с сегрегацией в процессе таблетирования, чем в случае партии гранул с меньшим распределением по размерам в пределах определенного диапазона. Таким образом, ввиду различных возможных диапазонов размера частиц, распределения частиц по размерам и удельных площадей поверхности, регулируемых различными способами, для специалиста в данной области было неожиданным, что диапазоны для PSD, SSA и PSR, как определено в настоящем документе, являются наиболее подходящими для получения фармацевтических композиций.

Узкое распределение частиц по размерам кристаллической формы моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты, например, для данного среднего размера частиц они имеют меньшее количество больших и маленьких частиц, является выгодным для прямого прессования в качестве способа изготовления таблетки. Полученное распределение частиц по размерам кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты, где характеристики PSR, PSD и SSA являются такими, как определено в настоящем документе и, предпочтительно, где распределение частиц по размерам определяется значением d(0,1) от 2 до 100 мкм, d(0,5) от 30 до 210 мкм и d(0,9) от 70 до 400 мкм при удельной площади поверхности частиц менее 1,0 м²/г, и, более предпочтительно, определяется значением d(0,1) от 10 до 75 мкм, d(0,5) от 100 до 175 мкм, d(0,9) от 200 до 350 мкм при удельной площади поверхности частиц менее 0,3 м²/г, обладает физическими свойствами, которые специально адаптированы, чтобы иметь возможность обеспечить изготовление путем прямого прессования, минуя стадию мокрой или сухой грануляции.

В соответствии с изобретением, предпочтительно, что, по меньшей мере, 65% объем/объем, более предпочтительно, по меньшей мере, 70% объем/объем, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 80% объем/объем, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 85% объем/объем, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 90% объем/объем, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 95% объем/объем и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 99% объем/объем частиц кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты попадают в диапазон размера частиц от 2 до 400 мкм. Более предпочтительно 40% объем/объем частиц моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты попадают в диапазон размера частиц от 2-250 мкм.

Неожиданно было обнаружено, что использование кристаллической формы моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты в виде частиц, где характеристики PSR, PSD и SSA являются такими, как определено в настоящем документе, и, предпочтительно, где распределение частиц по размерам определяется значением d(0,1) от 2 до 100 мкм, d(0,5) от 30 до 210 мкм и d(0,9) от 70 до 400 мкм при удельной площади поверхности частиц менее 1,0 м²/г, и, более предпочтительно, определяется значением d(0,1) от 10 до 75 мкм, d(0,5) от 100 до 175 мкм, d(0,9) от 200 до 350 мкм при удельной площади поверхности частиц менее 0,3 м²/г в конечной смеси демонстрирует улучшенные сыпучие и когезивные характеристики порошка и демонстрирует свойство когезивного формования и сухого гранулирования, действие которых имеет большое значение для эффективного и надежного прямого прессования. Если присутствует слишком большое количество кристаллических частиц моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты, размеры частиц которого меньше, чем около 4 мкм, при последующей обработке обычно возникают дефекты на поверхности таблеток и прилипание. Если присутствует слишком большое количество кристаллических частиц моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты, размеры которых больше, чем около 400 мкм, прессуемость становится слишком слабой. Таким образом, наблюдается, что, по меньшей мере, 65% объем/объем кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты подпадает в интервал размера частиц от 2 до 400 мкм, где распределение частиц по размерам, предпочтительно, определяется значением d(0,1) от 2 до 100 мкм, d(0,5) от 30 до 210 мкм и d(0,9) от 70 до 400 мкм при удельной площади поверхности частиц менее 1,0 м²/г, и, более предпочтительно, определяется значением d(0,1) от 10 до 75 мкм, d(0,5) от 100 до 175 мкм, d(0,9) от 200 до 350 мкм при удельной площади поверхности частиц менее 0,3 м²/г. При обработке кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты распределение его частиц по размерам по существу неизменно, как правило, остается полностью неизменным. С точки зрения улучшения общих характеристик, предпочтительным является, что, по меньшей мере, 65% объем/объем, более предпочтительно, по меньшей мере, 70% объем/объем, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 80% объем/объем, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 85% объем/объем, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 90% объем/объем, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 95% объем/объем и наиболее предпочтительным, по меньшей мере, 99% объем/объем частиц кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты имеют характеристики PSR, PSD и SSA, как определено в настоящем документе, и, более предпочтительно, подпадают в интервал размера частиц от 2 до 400 мкм, где распределение частиц по размерам, предпочтительно, определяется значением d(0,1) от 2 до 100 мкм, d(0,5) от 30 до 210 мкм и d(0,9) от 70 до 400 мкм при удельной площади поверхности частиц менее 1,0 м²/г, и еще более предпочтительно, определяется значением d(0,1) от 10 до 75 мкм, d(0,5) от 100 до 175 мкм, d(0,9) от 200 до 350 мкм при удельной площади поверхности частиц менее 0,3 м²/г.

Еще одним преимуществом таблетки в соответствии с изобретением является то, что таблетка будет иметь оптимальную скорость разрушения, исходя из распределения частиц по размеру его кристаллической формы моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты, который имеет характеристики PSD, PSR и SSA, как определено в настоящем документе, и, таким образом, препарат может абсорбироваться в кровоток гораздо быстрее по сравнению с N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамидом или его солью. Кроме того, неожиданные периоды времени дисперсии, полученные с таблетками в соответствии с изобретением, являются предпочтительными для проглатываемых таблеток. В дополнительном варианте осуществления таблетки в соответствии с изобретением могут быть представлены для получения дисперсии в воде.

Кристаллический моногидрат мезилатной соли N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, где характеристики PSR, PSD и SSA являются такими, как определено в настоящем документе, демонстрирует улучшенные свойства долговременной стабильности и желаемую кинетику высвобождения и долговременность высвобождения из фармацевтических композиций, которые превосходят характеристики других солей N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, которые, как известно из уровня техники, также включают другие мезилатные соли.

Как видно из фигуры 4, на которой показан рентгеноструктурный анализ монокристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты, соль образуется между мезилатом и протонированным пиридинильным кольцом. Кроме того, строго один моль эквивалента метансульфоновой кислоты и один моль эквивалента воды включен в кристаллическую структуру, где атомы водорода молекулы воды образуют водородные мостики с атомами кислорода двух различных молекул мезилата.

Предпочтительными условиями кристаллизации моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты является получение суспензии основания в около 10 об. (об. = л/кг свободного основания) этанол/воды (1:1), с добавлением 1,15 эквивалентов метансульфоновой кислоты при температуре 50-55°С в течение <15 мин, с затравкой 0,5% моль конечного продукта, выдержкой в течение 1-1,5 ч при температуре 50°C и охлаждением до 20-25°С в течение 2,5 час. После дополнительного перемешивания в течение 1 часа целевой продукт может быть выделен фильтрованием и сушкой в вакууме, в результате чего выход продукта составляет >95%. Используя эту процедуру, моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, имеющий характеристики PSR, PSD и SSA, как определено, и, предпочтительно, имеющий интервал размера частиц от 2 до 400 мкм, где распределение частиц по размерам, предпочтительно, определяется значением d(0,1) от 2 до 100 мкм, d(0,5) от 30 до 210 мкм и d(0,9) от 70 до 400 мкм при удельной площади поверхности частиц менее 1,0 м²/г, и, более предпочтительно, определяется значением d(0,1) от 10 до 75 мкм, d(0,5) от 100 до 175 мкм, d(0,9) от 200 до 350 мкм при удельной площади поверхности частиц менее 0,3 м²/г, c чистотой >99% с содержанием <2 частей на миллион остаточного Pd, может быть получен воспроизводимо относительно выхода, чистоты, полиморфной формы, характеристик PSD, PSR и SSA, из перенасыщенного раствора N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида путем кристаллизации в контролируемых условиях, как описано далее.

Спонтанная кристаллизация из перенасыщенного раствора приводит к соосаждению свободного основания. Для имитации этого процесса, образец моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты растворяли в смеси этанола и воды (1:1) при температуре 50°C, а затем охлаждали и перемешивали при температуре 0°C в течение примерно 5 час. Образцы осадка отбирали для микроскопии, которая показывала в основном небольшие частицы иглообразной формы (фиг. 3А), в отличие от моногидрата мезилата, который кристаллизовался в виде призм (фиг. 3B). При исследовании выделенных частиц иглообразной формы с использованием ¹Н ЯМР анализа (ядерный магнитный резонанс) мезилат обнаружен не был, демонстрируя, таким образом, присутствие, в основном, формы свободного основания. Содержание сусп