Новое соединение, проявляющее ингибиторную активность в отношении parp

Новое соединение, проявляющее ингибиторную активность в отношении parp

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому соединению, проявляющему ингибиторную активность в отношении PARP.

Предшествующий уровень техники

PARP (поли(АДФ-рибоза)полимераза) представляет собой фермент, содержащийся в ядрах клеток различных органов и, как полагают исследователи, участвующий в репарации разрыва нити ДНК. В качестве соединения, проявляющего ингибиторную активность в отношении PARP (далее в настоящем описании соединение, называемое также как "ингибитор PARP"), ранее были сообщены различные соединения, и, например, в WO 02/48117 A (Патентный документ 1), WO 03/055865 A (Патентный документ 2) и WO 03/063874 A (Патентный документ 3) описано множество соединений, и указанные соединения, как полагают, имеют возможность стать терапевтическими средствами, направленными на многие заболевания.

В последние годы ингибиторы PARP привлекают внимание в качестве новых противораковых лекарственных средств, и Annals of Oncology, 22, 268-279 (2011) (непатентный документ 1) описывает, что разрабатывается множество ингибиторов PARP в качестве противораковых лекарственных средств.

Кроме того, WO 2009/041565 A (Патентный документ 4) и WO 2009/041566 A (Патентный документ 5), соответственно, описывают профилактику или терапию кератоконъюктивита и заболевания заднего отдела глаза посредством ингибитора PARP.

Перечень ссылок

Патентный документ

PTD 1: WO 02/48117 A

PTD 2: WO 03/055865 A

PTD 3: WO 03/063874 A

PTD 4: WO 2009/041565 A

PTD 5: WO 2009/041566 A

Непатентный документ

NPD 1: Annals of Oncology, 22, 268-279 (2011)

Сущность изобретения

Техническая проблема

Как описано выше, поскольку предполагается, что ингибиторы PARP имеют возможность стать терапевтическими средствами при различных заболеваниях, то обнаружение нового соединения, проявляющего ингибиторную активность в отношении PARP, вызывает интерес.

Решение проблемы

Учитывая описанные выше данные, авторы настоящего изобретения синтезировали ряд соединений с целью обнаружения нового ингибитора PARP, и сравнили и проверили их ингибиторные активности, и установили, что соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его соль проявляет сильную ингибиторную активность в отношении PARP, и таким образом осуществили настоящее изобретение. В частности, настоящее изобретение предоставляет соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его соль (далее в настоящем описании они также обобщенно названы как "настоящее соединение").

[Химическая формула 1]

В указанной выше общей формуле (1), R¹ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу; R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу; R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом дейтерия или низшую алкильную группу, или R⁴ и R⁵ могут образовывать оксогруппу; R^a и R^b могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместитель, или арильную группу, необязательно имеющую заместитель; R^a и R^b могут связываться друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещено одним или множеством R^c; R^c представляет собой низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую циклоалкильную группу, необязательно имеющую заместитель, арильную группу, необязательно имеющую заместитель, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, необязательно имеющую заместитель, низшую алкилкарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую циклоалкилкарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую алкиламинокарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую циклоалкиламинокарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую алкоксикарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или карбоксильную группу; кольцо A представляет собой бензольное кольцо или ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо; и m представляет собой 0, 1 или 2.

Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше общей формуле (1), R¹ представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу; R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом дейтерия или низшую алкильную группу, или R⁴ и R⁵ могут образовывать оксогруппу; R^a и R^b могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или арильную группу, и низшая алкильная группа или арильная группа может быть замещена атомом дейтерия, арильной группой, гетероциклической группой, аминогруппой или низшей алкиламиногруппой; R^a и R^b могут связываться друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещено одним или множеством R^c; R^c представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилкарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу, низшую алкиламинокарбонильную группу, низшую циклоалкиламинокарбонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или карбоксильную группу, и низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкилкарбонильная группа, низшая циклоалкилкарбонильная группа, низшая алкиламинокарбонильная группа, низшая циклоалкиламинокарбонильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая алкиламиногруппа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гетероциклической группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой; кольцо A представляет собой бензольное кольцо или 5-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо; и m представляет собой 0 или 1.

Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), R¹ представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; каждый R² и R³ представляет собой атом водорода; R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом дейтерия или низшую алкильную группу, или R⁴ и R⁵ могут образовывать оксогруппу; R^a и R^b могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или арильную группу, и низшая алкильная группа или арильная группа может быть замещена арильной группой, гетероциклической группой, аминогруппой или низшей алкиламиногруппой; R^a и R^b могут связываться друг с другом с образованием азотсодержащего гетеромоноциклического кольца или азотсодержащего гетеробициклического кольца, которое может быть замещено одним или множеством R^c; R^c представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилкарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу, низшую алкиламинокарбонильную группу, низшую циклоалкиламинокарбонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или карбоксильную группу, и низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкилкарбонильная группа, низшая циклоалкилкарбонильная группа, низшая алкиламинокарбонильная группа, низшая циклоалкиламинокарбонильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая алкиламиногруппа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой, кольцо A представляет собой бензольное кольцо или 5-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо; и m представляет собой 0 или 1.

Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), R^a и R^b могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или фенильную группу, и низшая алкильная группа может быть замещена фенильной группой, пиридильной группой, морфонильной группой, аминогруппой или диметиламиногруппой.

Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), R^a и R^b связываются друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца, представленного следующей формулой (2a) или (3a);

[Химическая формула 2]

[Химическая формула 3]

в указанной выше формуле (2a), X представляет собой CH₂, CH₂CHR^сβ, CH=CR^cβ, CH₂NR^cβ или CH₂CH₂NR^cβ; R^cα представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или фенильную группу; R^cβ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетеромоноциклическую группу, гетеробициклическую группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу или низшую алкиламиногруппу, низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетеромоноциклическая группа, гетеробициклическая группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая циклоалкилкарбонильная группа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой.

Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), R^a и R^b связываются друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца, представленного следующей формулой (2a);

[Химическая формула 4]

в указанной выше формуле (2a), R^cα представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или фенильную группу; X представляет собой CH₂CHR^cβ, CH=CR^cβ или CH₂NR^cβ; R^cβ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетеромоноциклическую группу, гетеробициклическую группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу или низшую алкиламиногруппу, и низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетеромоноциклическая группа, гетеробициклическая группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая циклоалкилкарбонильная группа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой.

Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (2a), R^cα представляет собой атом водорода, атом галогена, метильную группу или фенильную группу; R^cβ представляет собой атом водорода, метильную группу, циклогексильную группу, фенильную группу, пиридильную группу, пиперидильную группу, тиазоловую группу, морфонильную группу, индолильную группу, фуро[3,2-c]пиридин-4-ильную группу, 1,3-бензодиоксол-5-ильную группу, этоксикарбонильную группу, циклопропилкарбонильную группу или диметиламиногруппу, и метильная группа, циклогексильная группа, фенильная группа, пиридильная группа, пиперидильная группа, тиазоловая группа, морфонильная группа, индолильная группа, фуро[3,2-c]пиридин-4-ильная группа или 1,3-бензодиоксол-5-ильная группа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, фенильной группы, фенильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной диметиламиногруппой.

Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (2a), R^cα представляет собой атом водорода, X представляет собой CH₂NR^cβ, и R^cβ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, гидроксигруппы и низшей алкоксигруппы.

Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), R¹ представляет собой атом галогена.

Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), каждый R² и R³ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), каждый R⁴ и R⁵ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), кольцо A представляет собой бензольное кольцо или ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, представленное следующей формулой (4a).

[Химическая формула 5]

Настоящее изобретение также предоставляет соединение, выбранное из следующих соединений или их соли.

- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Фенилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Фенилпиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Бензилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фторбензил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(3-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[N-Метил-N-(3-фенилпропил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Бромфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1H)-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Диметиламинопиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Циклогексилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-Циклопропилметилпиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(3-Фенилпиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(3-Метилфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Пиперидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(Пирролидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(1H-Индол-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Изопропоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 7-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,

- 7-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,

- 7-(Пирролидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,

- 7-Фтор-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 7-Фтор-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фторфенил)гомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)гомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(Фениламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Метилгомопиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[(2-Диметиламиноэтил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[(Пиридин-4-илметил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[2-(Морфолин-4-илэтил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(Бензиламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(2-Фенилэтиламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(3-Фенилпропиламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-[2-(2-Диметиламиноэтокси)-4-фторфенил]пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-она,

- 2-[4-(Тиазол-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Фенилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Фенилпиперидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фторбензил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(3-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Пиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[N-Метил-N-(3-фенилпропил)аминометил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Бромфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-2(1H)-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Диметиламинопиперидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фторфенил)-2-метилпиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Циклогексилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(3-Фенилпиперидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(3-Метилфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Пиперидин-1-ил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(Пирролидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(1H-Индол-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Изопропоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 7-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,

- 7-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,

- 7-(Пирролидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,

- 7-Фтор-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 7-Фтор-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-[2-(2-Диметиламиноэтокси)-4-фторфенил]пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(Морфолин-4-ил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[4-(4-Гидроксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-[1-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,1-дидейтериометил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,

- 2-(Гомопиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-она гидрохлорид,

- 2-(Пиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он и

- 2-[4-Циклопропилкарбонилгомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он.

Другим аспектом настоящего изобретения является ингибитор PARP, состоящий из настоящего соединения.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из настоящих соединений в качестве активного ингредиента.

Также, другим аспектом настоящего изобретения является профилактическое или терапевтическое средство, направленное на заболевание заднего отдела глаза, содержащее по меньшей мере одно из настоящих соединений в качестве активного ингредиента.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности PARP, включающий стадию приведения в контакт по меньшей мере одного из настоящих соединений с PARP in vitro или in vivo.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ профилактики или терапии заболевания заднего отдела глаза, включающий стадию введения пациенту фармацевтически эффективного количества меньшей мере одного из настоящих соединений.

Другим аспектом настоящего изобретения является настоящее соединение для применения его в ингибировании активности PARP.

Кроме того, другим аспектом настоящего изобретения является настоящее соединение для применения его в профилактике или терапии заболевания заднего отдела глаза.

Другим аспектом настоящего изобретения является применение настоящего соединения для получения ингибитора PARP.

Также, другим аспектом настоящего изобретения является применение настоящего соединения для получения профилактического или терапевтического средства, направленного на заболевание заднего отдела глаза.

Полезный эффект изобретения

Поскольку настоящее соединение проявляет сильную ингибиторную активность в отношении PARP, оно может служить в качестве терапевтических средств для лечения различных заболеваний, включающих заболевание заднего отдела глаза.

Описание вариантов осуществления изобретения

Далее в настоящем описании, определения формулировки (атом и группа), используемые в настоящем описании, будут изложены подробно. В случае, когда следующие определения формулировки применяют к определению другой формулировки, также применяют предпочтительную область и особенно предпочтительную область определений.

"Атом галогена" представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

"Низшая алкильная группа" представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6 и особенно предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Конкретные примеры "низшей алкильной группы" включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу и изопентильную группу.

"Низшая циклоалкильная группа" представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 8 и особенно предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Конкретные примеры "низшей циклоалкильной группы" включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклононанильную группу и циклодеканильную группу.

"Низшая алкоксигруппа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода гидроксигруппы низшей алкильной группой. Конкретные примеры "низшей алкоксигруппы" включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексилоксигруппу, н-гептилоксигруппу, н-октилоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и изопентоксигруппу.

"Низшая алкилкарбонильная группа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода формильной группы низшей алкильной группой. Конкретные примеры "низшей алкилкарбонильной группы" включают метилкарбонильную группу, этилкарбонильную группу, н-пропилкарбонильную группу, н-бутилкарбонильную группу, н-пентилкарбонильную группу, н-гексилкарбонильную группу, н-гептилкарбонильную группу, н-октилкарбонильную группу, изопропилкарбонильную группу, изобутилкарбонильную группу, втор-бутилкарбонильную группу, трет-бутилкарбонильную группу и изопентилкарбонильную группу.

"Низшая циклоалкилкарбонильная группа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода формильной группы низшей циклоалкильной группой. Конкретные примеры "низшей циклоалкилкарбонильной группы" включают циклопропилкарбонильную группу, циклопентилкарбонильную группу, циклогексилкарбонильную группу, циклогептилкарбонильную группу, циклононанилкарбонильную группу и циклодеканилкарбонильную группу.

"Арильная группа" представляет собой остаток, образованный путем удаления одного атома водорода из моноциклического ароматического углеводорода или бициклического или трициклического конденсированного полициклического ароматического углеводорода, содержащего от 6 до 14 атомов углерода. Конкретные примеры "арильной группы" включают фенильную группу, нафтильную группу, антрильную группу и фенантрильную группу, и среди них, фенильная группа является наиболее предпочтительной.

"Низшая алкиламиногруппа" представляет собой группу, образованную путем замены одного или обоих атомов водорода аминогруппы низшей алкильной группой. Конкретные примеры "низшей алкиламиногруппы" включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, диметиламиногруппу и этил(метил)аминогруппу.

"Низшая циклоалкиламиногруппа" представляет собой группу, образованную путем замены одного или обоих атомов водорода аминогруппы низшей циклоалкильной группой. Конкретные примеры "низшей циклоалкиламиногруппы" включают циклопропиламиногруппу, циклобутиламиногруппу, циклопентиламиногруппу, циклогексиламиногруппу и циклогексил(метил)аминогруппу.

"Низшая алкиламинокарбонильная группа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода формильной группы низшей алкиламиногруппой. Конкретные примеры "низшей алкиламинокарбонильной группы" включают метиламинокарбонильную группу, этиламинокарбонильную группу, пропиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, диэтиламинокарбонильную группу и этил(метил)аминокарбонильную группу.

"Низшая циклоалкиламинокарбонильная группа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода формильной группы низшей циклоалкиламиногруппой. Конкретные примеры "низшей циклоалкиламинокарбонильной группы" включают циклопропиламинокарбонильную группу, циклобутиламинокарбонильную группу, циклопентиламинокарбонильную группу, циклогексиламинокарбонильную группу, циклогептиламинокарбонильную группу, циклооктиламинокарбонильную группу, дициклогексиламинокарбонильную группу и циклогексил(метил)аминокарбонильную группу.

"Низшая алкоксикарбонильная группа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода формильной группы низшей алкоксигруппой. Конкретные примеры группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, н-пентоксикарбонильную группу, н-гексилоксикарбонильную группу, н-гептилоксикарбонильную группу, н-октилоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и изопентоксикарбонильную группу.

"Гетероциклическое кольцо" представляет собой насыщенное или ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, или гетеробициклическое, или гетеротрициклическое кольцо, содержащее один или множество гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в кольце.

В качестве "насыщенного гетеромоноциклического кольца" в настоящем изобретении 3-8-членное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов и от 2 до 5 атомов углерода к кольце, является предпочтительным, и 5-7-членное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов и от 3 до 5 атомов углерода в кольце, является наиболее предпочтительным. Конкретные примеры "насыщенного гетеромоноциклического кольца" включают пирролидиновое кольцо, пиразолидиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, триазолидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, гексагидропиридазиновое кольцо, гексагидропиримидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, гомопиперидиновое кольцо и гомопиперазиновое кольцо, содержащее атом азота в кольце; тетрагидрофурановое кольцо и тетрагидропирановое кольцо, содержащее атом кислорода в кольце; тетрагидротиофеновое кольцо и тетрагидротиопирановое кольцо, содержащее атом серы в кольце; оксазолидиновое кольцо, изоксазолидиновое кольцо и морфолиновое кольцо, содержащее атом азота и атом кислорода в кольце; и тиазолидиновое кольцо, изотиазолидиновое кольцо и тиоморфолиновое кольцо, содержащее атом азота и атом серы в кольце.

В качестве "ненасыщенного гетеромоноциклического кольца" в настоящем изобретении, 3-8-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов и от 2 до 5 атомов углерода в кольце, является предпочтительным, и 5-7-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов и от 3 до 5 атомов углерода в кольце, является наиболее предпочтительным. Конкретные примеры "ненасыщенного гетеромоноциклического кольца" включают пиррольное кольцо, дигидропиррольное кольцо, пиразольное кольцо, дигидропиразольное кольцо, имидазольное кольцо, дигидроимидазольное кольцо, триазольное кольцо, дигидротриазольное кольцо, пиридиновое кольцо, дигидропиридиновое кольцо, тетрагидропиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, дигидропиридазиновое кольцо, тетрагидропиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, дигидропиримидиновое кольцо, тетрагидропиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, дигидропиразиновое кольцо и тетрагидропиразиновое кольцо, содержащее атом азота в кольце; дигидрофурановое кольцо, фурановое кольцо, дигидропирановое кольцо и пирановое кольцо, содержащее атом кислорода в кольце; дигидротиофеновое кольцо, тиофеновое кольцо, дигидротиопирановое кольцо и тиопирановое кольцо, содержащее атом серы в кольце; оксазольное кольцо, дигидрооксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, дигидроизоксазольное кольцо, оксазиновое кольцо и дигидрооксазиновое кольцо, содержащее атом азота и атом кислорода в кольце; и тиазольное кольцо, дигидротиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, дигидроизотиазольное кольцо, тиазиновое кольцо и дигидротиазиновое кольцо, содержащее атом азота и атом серы в кольце.

В качестве "гетеробициклического кольца" или "гетеротрициклического кольца" в настоящем изобретении, бициклическое или трициклическое конденсированное гетерополициклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов и от 7 до 13 атомов углерода в кольце, является предпочтительным. "Гетеробициклическое кольцо" или "гетеротрициклическое кольцо" образуется путем конденсации указанного выше насыщенного или ненасыщенного гетеромоноциклического кольца с бензольным кольцом или т.п., и конкретные примеры кольца включают индольное кольцо, дигидроиндольное кольцо, индазольное кольцо, дигидроиндазольное кольцо, бензоимидазольное кольцо, дигидробензоимидазольное кольцо, бензотриазольное кольцо, хинолиновое кольцо, дигидрохинолиновое кольцо, тетрагидрохинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, дигидроизохинолиновое кольцо, тетрагидроизохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, дигидроциннолиновое кольцо, тетрагидроциннолиновое кольцо, фталазиновое кольцо, дигидрофталазиновое кольцо, тетрагидрофталазиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, дигидрохиназолиновое кольцо, тетрагидрохиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, дигидрохиноксалиновое кольцо, тетрагидрохиноксалиновое кольцо, фенантридиновое кольцо, карбазольное кольцо, β-карболиновое кольцо, акридиновое кольцо, фенантролиновое кольцо, феназиновое кольцо и пиримидиновое кольцо, содержащее атом азота в кольце; бензофурановое кольцо, дигидробензофурановое кольцо, изобензофурановое кольцо, дигидроизобензофурановое кольцо, хроменовое кольцо, изохроменовое кольцо, хромановое кольцо, изохромановое кольцо и ксантеновое кольцо, содержащее атом кислорода в кольце; бензотиофеновое кольцо, дигидробензотиофеновое кольцо, изобензотиофеновое кольцо, дигидроизобензотиофеновое кольцо, тиохромановое кольцо, изотиохромановое кольцо, тиохроменовое кольцо и изотиохроменовое кольцо, содержащее атом серы в кольце; бензоксазольное кольцо, дигидробензоксазольное кольцо, бензизоксазольное кольцо, дигидробензизоксазольное кольцо, бензоксазиновое кольцо, дигидробензоксазиновое кольцо, фуро[3,2-c]пиридиновое кольцо и феноксазиновое кольцо, содержащее атом азота и атом кислорода в кольце; и бензотиазольное кольцо, дигидробензотиазольное кольцо, бензизотиазольное кольцо, дигидробензизотиазольное кольцо, бензотиазиновое кольцо, дигидробензотиазиновое кольцо, феноксантиновое кольцо и фенoтиазиновое кольцо, содержащее атом азота и атом серы в кольце.

"Азотсодержащее гетероциклическое кольцо" представляет собой кольцо, содержащее один или множество атомов азота в кольце среди гетероциклических колец, описанных выше, и азотсодержащее гетеромоноциклическое кольцо или азотсодержащее гетеробициклическое кольцо являются предпочтительными.

"Азотсодержащее гетеромоноциклическое кольцо" представляет собой предпочтительно 3-8-членное азотсодержащее гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 атомов азота и от 2 до 5 атомов углерода в кольце, и наиболее предпочтительно 5-7-членное азотсодержащее гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 атомов азота и от 3 до 5 атомов углерода в кольце. Конкретные примеры кольца