Спиро-конденсированные производные циклогексана в качестве ингибиторов hsl, полезные для лечения диабета

Спиро-конденсированные производные циклогексана в качестве ингибиторов hsl, полезные для лечения диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым спиропроизводным, полезным в качестве ингибиторов HSL.

Настоящее изобретение в частности относится к соединениям формулы (I):

R¹ представляет собой алкил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксолил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил или замещенный триазолилалкил, где замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил и замещенный триазолилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, алкилциклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, гидроксигалогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкоксиалкила, алкоксигалогеналкила, галогеналкоксиалкила, алкенила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонилоксигруппы и алкилсульфонилоксигруппы;

R² представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкоксиалкил, оксетанилалкоксилалкил, алкилоксетанилалкоксилалкил, гидроксиалкил, гидроксигалогеналкил, дигидроксигалогеналкил, алкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, галогеналкил, галогеналкоксиалкил, галогеналкилалкоксиалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфонилалкил, алкилкарбонил, алкенил, гидроксиалкенил, алкоксиалкенил, алкинил, гидроксиалкинил, алкоксиалкинил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, оксопирролидинилалкил, оксопиперидинилалкил, триазолил, пиразолил, изоксазолил, тиофенил, феноксиалкил, пиридинилоксиалкил, оксопиридинилалкил, (гидрокси)(пиразолил)алкил, пиразолилалкил, бензилоксиалкил, фенил, фенилалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный триазолил, замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил, замещенный тиофенил, замещенный феноксиалкил, замещенный пиридинилоксиалкил, замещенный оксопиридинилалкил, замещенный пиразолилалкил, замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, алкилциклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, гидроксигалогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкоксиалкила, алкоксигалогеналкила, галогеналкоксиалкила, алкенила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонилоксигруппы и алкилсульфонилоксигруппы;

R³ представляет собой R⁴-A-, где когда связь между атомом углерода C^a и атомом углерода C^b представляет собой двойную связь углерод-углерод, тогда R³ отсутствует;

или R² и R³ вместе с атомом углерода C^a, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу формулы -C^a(О)-, и связь между атомом углерода C^a и атомом углерода C^b представляет собой простую связь углерод-углерод;

А представляет собой простую связь, -O-, -NR⁵-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂O- или -NR⁶C(O)O-;

R⁴ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиримидинил, пиримидинилалкил, пиразинил, пиразинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиримидинил, замещенный пиримидинилалкил, замещенный пиразинил, замещенный пиразинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил или замещенный триазолилалкил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиримидинил, замещенный пиримидинилалкил, замещенный пиразинил, замещенный пиразинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил и замещенный триазолилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксигруппы, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила и гидроксиалкила;

R⁵ представляет собой водород, алкил или циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, алкил или циклоалкил;

связь между атомом углерода C^a и атомом углерода C^b представляет собой простую связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод, где когда R¹ представляет собой алкил, тогда связь между атомом углерода C^a и атомом углерода C^b представляет собой простую связь углерод-углерод;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Основная физиологическая роль белой жировой ткани (WAT) заключается в поставке энергии другим тканям, когда это необходимо. У млекопитающих белая жировая ткань является основным местом хранения энергии, накопления запасов топлива в виде триглицеридов (TAG) в период избытка энергии (статьи Wang М. и др., Chem Biol, 2006, 13, сс.1019-1027; Gregoire F.M. и др., Physiol. Rev., 1998, 78, сс.783-809). Однако, в отличие от синтеза TAG, который также происходит на высоком уровне в печени для продуцирования липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липолиз для обеспечения жирных кислот в качестве источника энергии для использования в других органах является уникальным для адипоцитов. Высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) из TAG происходит упорядочение и регулируется способом (статьи Unger R.H, Annu. Rev. Med., 2002, 53, сс.319-336; Duncan R.E. и др., 2007, Annu Rev Nutr, 27, cc.79-101; Jaworski К. и др., 2007, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 293, cc. G1-4), стимулируемым катехоламинами, и регулируется гормонами, такими как инсулин, глюкагон и адреналин.

Наиболее важным ферментом в WAT, который, как полагают, является ответственным за гормон-регулируемый гидролиз триглицеридов, является гормоночувствительная липаза (HSL). Этот фермент также присутствует в печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе и надпочечниках. В базовом состоянии он имеет минимальную активность в отношении его субстрата. Стимулирование адипоцитов гормонами активирует протеинкиназу А, что приводит к фосфорилированию HSL и покрытию липидными частицами белка перилипина. Фосфорилирование перилипина приводит к его удалению из липидных частиц и миграции фосфорилированного HSL из цитозоля в липидные частицы, где он катализирует гидролиз триглицеридов (статья Wang M. и др., Chem. Biol., 2006, 13, сс.1019-1027).

Нарушение регуляции липолиза адипоцитов, приводящее к повышенной циркуляции неэтерифицированных жирных кислот (NEFA), связано с ожирением и сопутствующими заболеваниями, включая развитие диабета 2 типа (статья Unger R.H, Annu. Rev. Med., 2002, 53, сс.319-336). Пациенты с ожирением или инсулинорезистентностью имеют повышенное содержание висцеральной жировой ткани. Эти содержания содержат повышенные уровни белка HSL (статья Large V. и др., 1998, J. Lipid. Res., 39, сс.1688-1695) и обладают повышенной липолитической активностью, поскольку они резистентны к инсулин-опосредованному подавлению липолиза. Это приводит к увеличению концентрации свободных жирных кислот в плазме крови, что еще больше усугубляет резистентность к инсулину за счет накопления триглицеридов в тканях, отличных от WAT, таких как печень, поджелудочная железа и мышцы. Эктопические накопления триглицеридов приводят к патологическим эффектам, таким как увеличение продуцирования глюкозы в печени, снижение секреции инсулина поджелудочной железой и уменьшение поглощения глюкозы и окисление жирных кислот в скелетных мышцах. Таким образом, повышенные концентрации свободных жирных кислот в плазме крови в связи с увеличением HSL активности способствует и ухудшает инсулинорезистентность у людей с ожирением и диабетом 2 типа. Кроме того, повышенные СЖК связаны с повышением продуцирования воспалительного цитокина TNF-альфа в жировой ткани (статья Hotamisigil G.S., 1995, J. Clin. Invest., 95, сс.2409-2415). TNF-альфа затем нарушает передачу сигнала инсулина путем активации серинкиназы, такой как JNK-1, которая фосфорилирует IRS-1, который подавляет инсулин (статья Gao Z. и др., Моl Endocrinol, 2004, 18, сс.2024-2034). Таким образом, восстановление повышенного уровня СЖК в плазме и триглицеридов путем ингибирования HSL снизит накопление триглицеридов в тканях, отличных от WAT, таких как печень, мышцы и поджелудочная железа, что приведет к снижению продуцирования глюкозы печенью, повышению окисления мышечных жирных кислот и улучшению β-клеточной функции. Продуцирование воспалительных цитокинов также бы уменьшилось, что привело бы к дальнейшему снижению продуцирования FFA и улучшению передачи сигнала инсулина. Повышенные FFA также связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском, включая атеросклероз и дисфункцию миокарда (статьи Lopaschuk и др., Physiol Rev, 2005, 85, сс.1093-129; Oliver, MF, QJM 2006, 99, сс.701-9). Также было показано, что постоянная инфузия липидов в низких дозах у здоровых пациентов индуцирует маркеры эндотелиальной активации независимо от их метаболических эффектов (статья Cusi и др., J. Cardiometab. Syndr., 2009, 3, сс.141-6). Было показано, что умеренная инфузия липидов повышает маркеры эндотелиальной активации - ЕТ-1, ICAM-1, VCAM-1. Кроме того, высокая липолитическая активность и повышенные FFA приводят к повышению резистентности к инсулину и гипертонии у гипертензивных крыс (статья Mauriege и др., J Physiol Biochem., 2009, 65, сс.33-41).

Поскольку HSL является одним из основных гормонов для регулирования липазы, известно, что во время инсулинорезистентных состояний способность инсулина подавлять липолиз снижается, и способствует увеличению FFA, то есть липотоксичности. Эти жирные кислоты накапливаются в печени и приводят к увеличению продуцирования TAG, которые укладываются в ЛОНП, которые секретируются. Существует также накопление липидов в печени, что приводит к фенотипу жирной печени. Липолиз повышается при диабете и ожирении, что способствует этому фенотипу. Следовательно, снижение активности HSL будет снижать высвобождение СЖК в кровь, тем самым ограничивая поставку жирных кислот в печень для синтеза TAG. Таким образом, ингибиторы HSL могут оказывать положительное действие при лечении НАЖБП (неалкогольной жировой болезни печени) и НАСГ (неалкогольного стеатогепатита) (Jeffry R. Lewis и др. Dig Dis Sci, 2010, 55, сс.560-578).

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их описанные выше соли и сложные эфиры, и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, применение указанных соединений, солей или сложных эфиров для лечения или профилактики заболеваний, особенно для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции миокарда, воспаления, неалкогольного ожирения печени или неалкогольного стеатогепатита, и применение указанных соединений, солей или сложных эфиров для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции миокарда, воспаления, неалкогольного ожирения печени или неалкогольного стеатогепатита.

Термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, изомеры гептила и изомеры октила, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил. Особенно предпочтительный алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

Термин "галогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Примерами галогеналкила являются фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил или пентафторэтил. Предпочтительный галогеналкил представляет собой трифторэтил.

Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами являются циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительный циклоалкил представляет собой циклопропил.

Термин "циклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, где один или несколько атомов водорода замещены циклоалкилом. Примерами являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил, циклогептилэтил, циклооктилметил и циклооктилэтил. Предпочтительными примерами являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и циклобутилэтил.

Термин "алкилциклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкил, где один или несколько атомов водорода замещены алкилом. Примерами являются метилциклопропил, диметилциклопропил, метилциклобутил, диметилциклобутил, метилциклопентил, диметилциклопентил, метилциклогексил и диметилциклогексил. Конкретными примерами являются метилциклопропил и диметилциклопропил.

Термин "алкилциклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, где один или несколько атомов водорода замещены алкилциклоалкилом. Примерами являются метилциклопропилметил, диметилциклопропилметил, метилциклопропилэтил, диметилциклопропилэтил, метилциклобутилметил, диметилциклобутилметил, метилциклобутилэтил, диметилциклобутилэтил, метилциклопентилметил, диметилциклопентилметил, метилциклопентилэтил, диметилциклопентилэтил, метилциклогексилметил, диметилциклогексилметил, метилциклогексилэтил, диметилциклогексилэтил, метилциклогептилметил, диметилциклогептилметил, метилциклогептилэтил, диметилциклогептилэтил, метилциклооктилметил, диметилциклооктилметил, метилциклооктилэтил и диметилциклооктилэтил.

Термин "галогенциклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены галогеном, в частности фтором. Примерами галогенциклоалкила являются фторциклопропил, дифторциклопропил, фторциклобутил или дифторциклобутил.

Термин "галогенциклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены галогенциклоалкилом. Примерами галогенциклоалкила являются фторциклопропилметил, фторциклопропилэтил, дифторциклопропилметил, дифторциклопропилэтил, фторциклобутилметил, фторциклобутилэтил, дифторциклобутилметил или дифторциклобутилэтил.

Термин "гидроксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает -ОН группу.

Термин "гидроксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены гидроксигруппой. Примерами гидроксиалкила являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил и дигидроксипропил. Предпочтительным гидроксиалкилом являются гидроксиэтил и гидроксиметилпропил.

Термин "гидроксигалогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один атом водорода в алкиле замещен гидроксигруппой, и где один или несколько атомов водорода в алкиле замещены атомом галогена, где термины гидроксигруппа и галоген имеют приведенные выше значения. Примерами гидроксигалогеналкила являются гидрокситрифторэтил, гидрокситрифторпропил, гидроксигексафторпропил.

Термин "дигидроксигалогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где два атома водорода в алкиле замещены гидроксигруппами, и где один или несколько атомов водорода алкила замещены атомом галогена, где термины гидроксигруппа и галоген имеют приведенные выше значения. Примерами гидроксигалогеналкила являются гидрокситрифторэтил, гидрокситрифторпропил, гидроксигексафторпропил.

Термин "алкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, где термин "алкил" имеет приведенное выше значение, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа, предпочтительно метоксигруппа и этоксигруппа. Особенно предпочтительной алкоксигруппой является метоксигруппа.

Термин "циклоалкилалкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, где один или несколько атомов водорода замещены циклоалкилалкоксигруппой. Примерами являются циклопропилметоксиметил, циклопропилметоксиэтил, циклобутилметоксиметил, циклобутилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклогексилметоксиметил циклогексилметоксиэтил, циклогептилметоксиметил, циклогептилметоксиэтил, циклооктилметоксиметил и циклооктилметоксиэтил.

Термин "галоген", отдельно или в комбинации, обозначает фтор, хлор, бром или йод, и предпочтительно фтор или хлор.

Термин "галогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Примерами галогеналкила являются фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил или пентафторэтил. Предпочтительным галогеналкилом является трифторэтил.

Термин "галогеналкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает алкоксигруппу как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Примерами галогеналкила являются фторметоксигруппа, дифторметоксигруппа, трифторметоксигруппа, трифторэтоксигруппа, трифторметилэтоксигруппа, трифтордиметилэтоксигруппа или пентафторэтоксигруппа. Предпочтительной галогеналкоксигруппой является трифторметоксигруппа и трифторэтоксигруппа.

Термин "алкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены алкоксигруппой. Примерами являются метоксиметил, этоксиметил, метоксиметил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил.

Термин "алкоксиалкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает алкоксигруппу как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены алкоксигруппой. Примерами являются метоксиметоксигруппа, этоксиметоксигруппа, метоксиметоксигруппа, этоксиэтоксигруппа, метоксипропоксигруппа и этоксипропоксигруппа.

Термин "алкоксиалкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены алкоксиалкоксигруппой. Примерами являются метоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтоксиметил, метоксипропоксиметил, этоксипропоксиметил, метоксиметоксиэтил, этоксиметоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэтоксиэтил, метоксипропоксиэтил и этоксипропоксиэтил.

Термин "алкоксигалогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода в алкиле замещены алкоксигруппой, и где один или несколько атомов водорода в алкиле замещены галогеном, где термины алкоксигруппа и галоген имеют приведенные выше значения. Примерами гидроксигалогеналкила являются метокситрифторэтил, метокситрифторпропил, метоксигексафторпропил.

Термин "галогеналкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены галогеналкоксигруппой. Примерами галогеналкоксиалкила являются фторметоксиметил, фторметоксиэтил, дифторметоксиметил, дифторметоксиэтил, трифторметоксиметил, трифторметоксиэтил, трифторэтоксиметил, трифторэтоксиэтил, трифторметилэтоксиметил, трифторметилэтоксиэтил, трифтордиметилэтоксиметил, трифтордиметилэтоксиэтил, пентафторэтоксиметил или пентафторэтоксиметил.

Термин "алкилсульфонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-S(O)₂, в которой термин "алкил" имеет приведенное выше значение, такую как метансульфонил, этансульфонил, н-пропансульфонил, изопропансульфонил, н-бутансульфонил, изобутансульфонил, втор-бутансульфонил и трет-бутансульфонил.

Термин "циклоалкилсульфонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы циклоалкил-S(O)₂-, в которой термин "циклоалкил" имеет приведенное выше значение, такую как циклопропансульфонил, циклобутансульфонил, циклопентансульфонил и циклогексансульфонил.

Термин "алкилсульфонилоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-S(O)₂O-, в которой термин "алкил" имеет приведенное выше значение, такую как метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа, н-пропансульфонилоксигруппа, изопропансульфонилоксигруппа, н-бутансульфонилоксигруппа, изобутансульфонилоксигруппа, втор-бутансульфонилоксигруппа и трет-бутансульфонилоксигруппа.

Термин "циклоалкилсульфонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы циклоалкил-S(O)₂O-, в которой термин "циклоалкил" имеет приведенное выше значение, такую как циклопропансульфонилоксигруппа, циклобутансульфонилоксигруппа, циклопентансульфонилоксигруппа и циклогексансульфонилоксигруппа.

Термин "алкенил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу как определено выше, где одна или несколько простых связей углерод-углерод заменены на двойную связь углерод-углерод. Примерами алкенила являются этенил, пропенил, н-бутенил или изобутенил. Предпочтительным алкенилом является бутенил.

Термин "алкинил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу как определено выше, где одна или несколько простых связей углерод-углерод заменены на тройную связь углерод-углерод. Примерами алкенила являются этинил, пропинил, н-бутинил или изобутинил. Предпочтительным алкенилом является пропинил.

Термин "карбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу -С(O)-.

Термин "карбоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу -СООН.

Термин "аминогруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу -NH₂.

Термин "сульфанил", отдельно или в комбинации, обозначает группу -S-.

Термин "сульфинил", отдельно или в комбинации, обозначает группу -S(O)-.

Термин "сульфонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу -S(O)₂-.

Термин "сульфонилоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу -S(O)₂O-.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли получают с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, предпочтительно хлористоводородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и им подобные. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и им подобные. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминовые смолы и им подобные. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлориды, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты.

Соединения формулы (I) также могут быть сольватированы, например гидратированы. Сольватация может осуществляться в ходе способа получения, или может происходить, например как следствие гигроскопичных свойств изначально безводного соединения формулы (I) (гидратация). Термин фармацевтически приемлемые соли также включает физиологически приемлемые сольваты.

"Фармацевтически приемлемые сложные эфиры" обозначает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным сложным эфирам, которые способны давать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, входят в объем настоящего изобретения. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми сложными эфирами соединений формулы (I) являются метиловые и этиловые эфиры.

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметричных центров, и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

В соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может находиться в "R-" или "S-"конфигурации.

Предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) как описано выше и их фармацевтически приемлемые соли, особенно соединения формулы (I) как описано выше.

Также предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (I), где

R¹ представляет собой алкил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксолил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил или замещенный триазолилалкил, где замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил и замещенный триазолилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, алкилциклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, гидроксигалогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкоксиалкила, алкоксигалогеналкила, галогеналкоксиалкила, алкенила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонилоксигруппы и алкилсульфонилоксигруппы;

R² представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкоксиалкил,оксетанилалкоксилалкил, алкилоксетанилалкоксилалкил, гидроксиалкил, гидроксигалогеналкил, дигидроксигалогеналкил, алкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, галогеналкил, галогеналкоксиалкил, галогеналкилалкоксиалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфонилалкил, алкилкарбонил, алкенил, гидроксиалкенил, алкоксиалкенил, алкинил, гидроксиалкинил, алкоксиалкинил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, оксопирролидинилалкил, оксопиперидинилалкил, триазолил, пиразолил, изоксазолил, тиофенил, феноксиалкил, пиридинилоксиалкил, оксопиридинилалкил, (гидрокси)(пиразолил)алкил, пиразолилалкил, бензилоксиалкил, фенил, фенилалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный триазолил, замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил, замещенный тиофенил, замещенный феноксиалкил, замещенный пиридинилоксиалкил, замещенный оксопиридинилалкил, замещенный пиразолилалкил, замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, алкилциклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, гидроксигалогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкоксиалкила, алкоксигалогеналкила, галогеналкоксиалкила, алкенила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонилоксигруппы и алкилсульфонилоксигруппы;

R³ представляет собой R⁴-А-, где когда связь между атомом углерода C^a и атомом углерода C^b представляет собой двойную связь углерод-углерод, тогда R³ отсутствует;

или R² и R³ вместе с атомом углерода C^a к которому они присоединены, образуют карбонильную группу формулы -C^a(O)-, и связь между атомом углерода C^a и атомом углерода C^b представляет собой простую связь углерод-углерод;

А представляет собой простую связь, -O-, -NR⁵-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂O- или -NR⁶C(O)O-, где когда А представляет собой -S-, -S(O)- или -S(O)₂-, тогда R представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиримидинил, пиримидинилалкил, пиразинил, пиразинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиримидинил, замещенный пиримидинилалкил, замещенный пиразинил, замещенный пиразинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил или замещенный триазолилалкил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиримидинил, замещенный пиримидинилалкил, замещенный пиразинил, замещенный пиразинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил и замещенный триазолилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксигруппы, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила и гидроксиалкила;

R⁵ представляет собой водород, алкил или циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, алкил или циклоалкил;

связь между атомом углерода C^a и атомом углерода C^b представляет собой простую связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод, где когда R¹ представляет собой алкил, тогда связь между атомом углерода C^a и атомом углерода C^b представляет собой простую связь углерод-углерод;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Также вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где

R¹ представляет собой алкил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил или замещенный триазолилалкил, где замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил и замещенный триазолилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкилсульфонила и алкилсульфонилоксигруппы;

R² представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, гидроксиалкенил, алкоксиалкенил, алкинил, гидроксиалкинил, алкоксиалкинил, фенил, фенилалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкилсульфонила и алкилсульфонилоксигруппы;

R³ представляет собой R⁴-A-, где когда связь между атомом углерода C^a и атомом углерода C^b представляет собой двойную связь углерод-углерод, тогда R³ отсутствует;

или R² и R³ вместе с атомом углерода C^a, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу формулы -C^a(O)-, и связь между атомом углерода C^a и атомом углерода C^b представляет собой простую связь углерод-углерод;

А представляет собой -O-, -NR⁵-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂O- или -NR⁶C(O)O-;

R⁴ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиримидинил, пиримидинилалкил, пиразинил, пиразинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, замещенн