N-9-замещенные пуриновые соединения, композиции и способы применения

N-9-замещенные пуриновые соединения, композиции и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Мишень рапамицина млекопитающих (mTOR) представляет собой серин/треонинкиназу весом 289 кДа, которая считается членом семейства фосфоинозитид-3-киназа-подобной киназы (PIKK), поскольку она содержит карбоксильный терминальный домен киназы, который имеет значительную гомологию последовательности с каталитическим доменом фосфоинозитид-3-киназой (PI3K) липидных киназ. В дополнение к каталитическому домену на С-конце, киназа mTOR также содержит FКВР12-рапамицинсвязывающий (FRB) домен, предполагаемый репрессор домена около С-конца и до 20 попарно повторяющихся фрагментов HEAT на N-конце, а также FRAP-ATM-TRRAP (FAT) и FAT С-конечного домена. (См. статью Huang и Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, с.371-377). В литературе киназы mTOR также называют FRAP (FKBP12 и рапамицин-связанный белок), RAFT1 (рапамицин и FKBP12 мишень 1), RAPT1 (мишень рапамицина 1).

Киназы mTOR могут активироваться факторами роста через путь PI3K-Akt или клеточные стрессы, такие как недостаток питательных веществ или гипоксия. Активация киназы mTOR, как полагают, играет ключевую роль в регуляции клеточного роста и выживаемости клеток в широком спектре клеточных функций, включая трансляцию, транскрипцию, оборот мРНК, стабильность белков, реорганизацию цитоскелета актина и аутофагию. Для более подробного обзора биологии клеточной сигнализации mTOR и потенциального терапевтического эффекта модуляции сигнальных взаимодействий mTOR см. статьи Sabatini D.M. и Guertin D.A., An Expanding Role for mTOR in Cancer, TRENDS in Molecular Medicine, 2005, 11, с.353-361; Chiang G.C. и Abraham R.T., Targeting the mTOR signaling network in cancer, 2007, TRENDS 13, c.433-442; Jacinto и Hall, Tor signaling in bugs, brain and brawn. Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, c. 117-126; и Sabatini D.M. и Guertin D.A., Defining the Role of mTOR, Cancer Cancer Cell, 2007, 12, c.9-22.

Исследователи, изучающие биологию киназы mTOR, обнаружили патологическую связь между нарушением регуляции клеточной сигнализации mTOR и рядом заболеваний, включая иммунологические нарушения, рак, метаболические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и неврологические расстройства.

Например, существуют доказательства того, что сигнальный путь PI3K-AKT, который расположен перед киназой mTOR, часто сверхактивирован в раковых клетках, что впоследствии приводит к гиперактивации последующих мишеней, таких как киназы mTOR. В частности, компоненты пути PI3K-AKT, которые мутировали в различных опухолях человека, включают активацию мутаций рецепторов факторов роста и усиление и гиперэкспрессию PI3K и АКТ. Кроме того, есть доказательства, которые показывают, что многие виды опухолей, включая глиобластому, гепатоцеллюлярную карциному, карциному легких, меланому, рак эндометрия и рак предстательной железы, содержат мутации с потерей функции негативных регуляторов путей PI3K-AKT, такие как делеция фосфатазы и гомолога ангиотензина в хромосоме 10 (PTEN) и комплекс туберозного склероза (TSC1/TSC2), что также приводит к гиперактивной сигнализации киназы mTOR. Описанное выше позволяет предположить, что ингибиторы киназы mTOR могут быть эффективными терапевтическими средствами для лечения заболеваний, вызванных, по крайней мере частично, гиперактивностью сигнализации киназы mTOR.

Киназа mTOR существует в виде двух физически и функционально различных комплексов сигнализации (а именно, mTORCl и mTORC2). mTORCl, также известный как "комплекс mTOR-Raptor" или "рапамицин-чувствительный комплекс", потому что он связывается и ингибируется низкомолекулярным ингибитором рапамицина. mTORC 1 определяется наличием белков mTOR, Raptor и mLST8. Рапамицин сам по себе представляет собой макролид, и обнаружен впервые как низкомолекулярный ингибитор киназы mTOR. Для того чтобы быть биологически активным, рапамицин образует тройной комплекс с mTOR и FKBP12, который является цитозольным связывающим белком под общим названием иммунофилин. Рапамицин действует как индуктор димеризации mTOR и FKBP12. Образование комплекса рапамицин-FКВР12 приводит к повышению функции, так как комплекс связывается непосредственно с mTOR и ингибирует функцию mTOR.

Во-вторых, совсем недавно обнаружен комплекс mTORC, mTORC2, характеризующийся наличием белков mTOR, Rictor, Protor-1, mLST8 и mSINl. mTORC2 также обозначается как "комплекс mTOR-Rictor" или "рапамицин-нечувствительный" комплекс, поскольку он не зависит от рапамицина.

Оба комплекса mTOR играют важную роль в отношении внутриклеточных сигнальных путей, что влияет на рост клеток, пролиферацию и выживание. Например, нижние белки-мишени mTORC1 включают рибосомные киназы S6 (например, S6K1, S6K2) и связывающий белок эукариотического фактора инициации 4Е (4Е-ВР1), которые являются ключевыми регуляторами трансляции белка в клетках. Кроме того, mTORC2 отвечает за фосфорилирование АКТ (S473), и исследования показали, что бесконтрольная клеточная пролиферация вследствие гиперактивации АКТ является признаком нескольких типов рака.

В настоящее время несколько аналогов рапамицина проходят клинические испытания в отношении рака (например, Wyeth’s CCI-779, Novartis’ RAD001 и Ariad Pharmaceuticals’ AP23573). Интересно, что клинические данные показывают, что аналоги рапамицина являются эффективными в отношении некоторых видов рака, таких как лимфома мантиевых клеток, рак эндометрия и почечно-клеточная карцинома.

Обнаружение второго комплекса белков mTOR (mTORC2), который не ингибируется рапамицином или его аналогами, предполагает, что ингибирование mTOR рапамицином является неполным, и что прямой ингибитор киназы mTOR, который может ингибировать mTORCl и mTORC2 в сайте связывания каталитического АТФ, может быть более эффективным и обладать более широкой противоопухолевой активностью по сравнению с рапамицином и его аналогами.

В последнее время описаны низкомолекулярные ингибиторы mTOR, включая заявки на патент US 11/599663 и US 11/657156 от OSI Pharmaceuticals Inc.; в международных заявках на патент WO 2008/023161 и WO 2006/090169 от Kudos Pharmacuticals; и в международных заявках на патент WO 2008/032060, WO 2008/032086, WO 2008032033, WO 2008/032028, WO 2008/032036, WO 2008/032089, WO 2008/032072, WO 2008/031091, WO 2008/116129 от AstraZeneca; в международной заявке на патент WO 2008/116129 и заявке на патент US 12/276459 от Wyeth.

В заявке на патент US 61/085309 описан класс N-гетероциклических конденсированных пиримидиновых соединений с активностью в отношении mTOR.

В связи с повышением знаний о роли сигнализации mTOR в заболеваниях (например, рак), желательно получить низкомолекулярные ингибиторы mTOR (включая mTORCl mTORC2), которые могут использоваться для лечения заболеваний, при которых наблюдается нарушенная активность mTOR, таких как, например, рак. Кроме того, может быть желательно получить низкомолекулярные ингибиторы соответствующих ферментов (например, PI3K, АКТ), которые действуют до или после сигнального пути mTOR.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

где R¹ выбран из группы, состоящей из 6-10-членного арила, 5-9-членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклоалкила, 3-12-членного циклоалкила, где R¹ замещен от 0 до 5 заместителями R^R1, выбранными из группы, состоящей из галогена, F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -C(O)R^a, -NR^aC(O)R^b, -OC(O)R^c, -NR^aC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -R^c, -NO₂, -N₃, =O, -CN, R^c1, -X¹-NR^aR^b, -X¹-SR^a, -X¹-OR^a, -X^l-C(O)OR^a, -X^l-C(O)NR^aR^b, -X^l-C(O)R^a, -X^l-NR^aC(O)R^b, -X¹-OC(O)R^a, -X^l-NR^aC(O)NR^aR^b, -X¹-OC(O)NR^aR^b, -X^l-NR^aS(O)₂NR^aR^b, -X^l-S(O)₂R^a, -X¹-S(O)₂NR^aR^b, -X¹-NO₂, -X¹-N₃, -X¹-CN и X¹-R^c1; где R^a и R^b каждый независимо выбран из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 гетероалкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_3-7 циклоалкила, C_2-7 гетероциклоалкила, фенила и -(СН₂)_1-4-фенила, необязательно R^a и R^b, когда присоединены к одному атому азота, объединены с образованием 3-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; R^c выбран из С_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, С_2-7 гетероциклоалкила, фенила и -(СН₂)_1-4-фенила; Х¹ выбран из группы, состоящей из С_1-4 алкилена, C_2-4 алкенилена и C_2-4 алкинилена; и R^c1 выбран из группы, состоящей из фенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-имидазолила, 2-индолила, 1-нафтила, 2-нафтила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пирролила, 2-фуранила и 3-фуранила, и где R⁰ замещен от 0 до 3 заместителями, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR^aR^b, -SR^a, -OR^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, -NO₂, -N₃, =O, -CN, пиридила, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила и С_1-6 гетероалкила. R² выбран из группы, состоящей из следующих групп: водород, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, C_1-6 гетероалкил, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, 3-12-членный гетероциклоалкил, 3-12-членный циклоалкил, -L-С_6-10 арил, -L-C_1-9 гетероарил, -L-C_6-10 циклоалкил, -L-С_2-12 гетероциклоалкил, где L выбран из C_1-6 алкилена, С_2-6 алкенилена, С_2-6 алкинилена и C_1-6 гетероалкилена, и где R² замещен от 0 до 5 заместителями R^R2, выбранными из группы, состоящей из галогена, F, Cl, Br, I, -NR^dR^e, -SR^d, -OR^d, -С(O)OR^d, -C(O)NR^dR^e, -С(O)R^d, -NR^dC(O)R^e, -OC(O)R^f, -NR^dC(O)NR^dR^e, -OC(O)NR^dR^e, -NR^dS(O)₂NR^dR^e, -S(O)₂R^d, -S(O)₂NR^dR^e, -R^f, -NO₂, -N₃, =О, -CN, -X²-NR^dR^e, -X²-SR^d, -X²-OR^d, -X²-C(O)OR^d, -X²-C(O)NR^dR^e, -X²-C(O)R^d, -X²-NR^dC(O)R^e, -X²-OC(O)R^d, -X²-NR^dC(O)NR^dR^e, -X²-OC(O)NR^dR^e, -Х²-NR^dS(О)₂NR^dR^e, -X²-S(O)2R^d, -X²-S(O)₂NR^dR^e, -X²-NO₂, -X²-N₃ и -X²-CN; где R^d и R^e каждый независимо выбран из водорода, C_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, C_1-6 гетероалкила, C_1-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, C_2-7 гетероциклоалкила, фенила и -(СН₂)_1-4-фенила, необязательно R^d и R^e, когда присоединены к одному атому азота, объединены с образованием 3-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; R^f выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, C_2-7 гетероциклоалкила, фенила и -(СН₂)_1-4-фенила; и Х² выбран из группы, состоящей из С_1-4 алкилена, C_2-4 алкенилена и C_2-4 алкинилена. R³ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или мостиковое гетероциклоалкильное кольцо, где группа R³ замещена от 0 до 3 заместителями R^R3, выбранными из группы, состоящей из -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -NR^gR^h, -OR^g, -SR^g, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)Rⁱ, -Rⁱ, галогена, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN и -N₃, где R^g и R^h каждый независимо выбран из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 гетероалкила, С_2-6 алкенила и С_3-6 циклоалкила, где необязательно R^g и R^h, вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, объединены с образованием 3-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и Rⁱ выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, С_2-6 алкенила, С_3-6 циклоалкила; и если R³ представляет собой моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, тогда любые две группы R^R3, присоединенные к одному атому R³, необязательно объединены с образованием 3-7-членного карбоциклического или 3-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 атома, выбранных из N, О и S в качестве вершин кольца. А¹, А², А³ и А⁴ каждый независимо выбран из N, C(R^A) или С(Н), где по крайней мере три А¹, А², А³ и А⁴ каждый независимо представляет собой С(Н) или C(R^A), где R^A в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, или любые две группы R^A, присоединенные к соседним атомам, необязательно объединены с образованием С_2-6 гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S в качестве вершин кольца, С_3-7 циклоалкильного кольца, С_1-5 гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S в качестве вершин кольца, или фенильного кольца. Наконец, D выбран из группы, состоящей из -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -OC(O)OR⁵, -OC(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-CN)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-OR)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=N-NR⁵)NR⁵R⁶, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)OR⁵, -NR⁴S(O)₂NR⁵R⁶ и -NR⁴S(O)₂R⁵, где R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и С_2-6 алкенила; R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_2-10 гетероциклоалкила, С_6-10 арила и C_1-9 гетероарила, и R⁵ и R⁶, когда присоединены к одному атому азота, необязательно объединены с образованием 5-7-членного гетероциклического или 5-9-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S в качестве вершин кольца, и замещенные 0-3 заместителями R^D; и где R⁴, R⁵ и R⁶ далее замещены от 0 до 3 заместителями R^D, где R^D независимо выбран из группы, состоящей из галогена, F, Cl, Br, I, -NO₂, -CN, -NR^jR^k, -OR^j, -SR^j, -С(O)OR^j, -C(O)NR^jR^k, -NR^jC(O)R^k, -NR^jC(O)OR^m, -X³-NR^jR^k, -X³-OR^j, -X³-SR^j, -X³-C(O)OOR^j, -X³-C(O)NR^jR^k, -X³-NR^jC(O)R^k, -X³-NR^jC(O)OR^k, -X³-CN, -X³-NO₂, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m,=O и -R^m; где R^j и R^k выбран из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, С_6-10 арила, C_1-6 гетероарила; и R^m, в каждом случае, независимо выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, С_6-10 арила и C_1-9 гетероарила, и Х³ выбран из группы, состоящей из С_1-4 алкилена, С_2-4 алкенилена и C_2-4 алкинилена, и где D и заместитель R^A, присоединенный к атому, который является соседним с атомом, к которому присоединен D, необязательно объединены с образованием необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, замещенного от 0 до 4 заместителями R^D.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или эксципиент и соединение формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам применения соединений формулы I для лечения заболеваний или нарушений, которые могут излечиваться ингибированием киназы mTOR.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к изготовлению лекарственного средства для лечения рака.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения для лечения рака.

Определения

Как здесь используется, термин "алкил", отдельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий обозначенное количество атомов углерода (например, C_1-8 обозначает от одного до восьми атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, изо-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и им подобные. Термин "алкенил" обозначает ненасыщенный алкильный радикал, содержащий одну или несколько двойных связей. Аналогично, термин "алкинил" обозначает ненасыщенный алкильный радикал, содержащий одну или несколько тройных связей. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и более высокие гомологи и изомеры. Термин "циклоалкил", "карбоциклический" или "карбоцикл" обозначает углеводородные кольца, содержащие указанное количество кольцевых атомов (например, С_3-6 циклоалкил), и являющиеся полностью насыщенными или содержащие не более одной двойной связи между вершинами кольца. Как здесь используется "циклоалкил", "карбоциклический" или "карбоцикл" также относится к бициклическим, полициклическим и спироциклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, пинан, бицикло[2.2.2]октан, адамантан, норборнен, спироциклический C_5-12 алкан и т.д. Как здесь используется, термины "алкенил", "алкинил", "циклоалкил", "карбоцикл" и "карбоциклический" включают их моно- и полигалогенированные варианты.

Термин "гетероалкил" отдельно или в комбинации с другим термином обозначает, если не указано иное, стабильный линейный или разветвленный углеводородный радикал, состоящей из указанного количества атомов углерода и из 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N, Si и S, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероатом(ы) О, N и S могут быть замещены в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Гетероатом Si может быть замещен в любом положении гетероалкильной группы, включая положение, в котором алкильная группа присоединена к остатку молекулы. "Гетероалкил" может содержать вплоть до трех единиц незамещенных атомов, а также включать моно- и полигалогенированные варианты или их комбинации. Примеры включают -СН₂-СН₂-O-СН₃, -СН₂-СН₂-O-CF₃, -СН₂-СН₂-NH-СН₃, -СН₂-СН₂-N(CH₃)-CH₃, -СН₂-S-СН₂-СН₃, -S(O)-СН₃, -СН₂-СН₂-S(O)₂-СН₃, -СН=СН-O-СН₃, -Si(СН₃)₃, -СН₂-СН=N-ОСН₃ и -СН=СН=N(СН₃)-СН₃. Вплоть до двух гетероатомов могут идти последовательно, как, например, -СН₂-NH-ОСН₃ и -СН₂-O-Si(СН₃)₃.

Термин "гетероциклоалкил", "гетероциклический" или "гетероцикл" обозначают циклоалкановую группу, которая содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом (атомы) азота необязательно кватернизированы. Если не указано иное, "гетероциклоалкильное", "гетероциклическое" или "гетероциклильное" кольцо может быть моноциклической, бициклической, спироциклической или полициклической кольцевой системой. Неограничивающие примеры "гетероциклоалкильных", "гетероциклических" или "гетероциклильных" колец включают пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин, тропан и им подобные. "Гетероциклоалкильная", "гетероциклическая" или "гетероциклильная" группа может быть присоединена к остатку молекулы через один или несколько кольцевых атомов углерода или гетероатомов. "Гетероциклоалкил", "гетероциклический" или "гетероцикл" могут включать их моно- и полигалогенированные варианты.

Термин "алкилен" отдельно или как часть другого заместителя обозначает двухвалентный радикал, полученный из алкана, представленного -СН₂СН₂СН₂СН₂-. Обычно, алкильная (или алкиленовая) группа может содержать от 1 до 24 атомов углерода, предпочтительными для настоящего изобретения являются группы, содержащие 10 или менее атомов углерода. "Галогеналкилен" обозначает моно- и полигалогенированный вариант алкилена. "Алкенилен" и "алкинилен" обозначают ненасыщенные формы "алкилена", содержащие двойные или тройные связи соответственно, а также включают моно- и полигалогенированные варианты.

Термин "гетероалкилен" отдельно или как часть другого заместителя обозначает двухвалентный радикал, насыщенный или ненасыщенный или полиненасыщенный, полученный из гетероалкила, как представлено -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -O-СН₂-СН=СН-, -СН₂-СН=С(Н)СН₂-O-СН₂- и -S-CH₂-C≡C-. Для гетероалкиленовых групп гетероатомы также могут занимать любой или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и им подобные).

Термины "алкоксигруппа", "алкиламиногруппа" и "алкилтиогруппа" (или тиоалкоксигруппа) используются в их обычном значении, и относятся к этим алкильным группам, присоединенным к остатку молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Дополнительно, для диалкиламиногрупп, алкильные части могут быть одинаковыми или различными, и также могут быть объединены с образованием 3-7-членного кольца с атомом азота, к которому каждый присоединен. Соответственно, группа, представленная как -NR^aR^b, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидйнил и им подобные.

Термины "гало" или "галоген", отдельно или как часть другого заместителя, обозначают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Дополнительно, термины, такие как "галогеналкил", включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "С_1-4 галогеналкил" включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил, дифторметил и им подобные.

Термин "арил" обозначает, если не указано иное, полиненасыщенную, обычно ароматическую углеводородную группу, которая может содержать отдельное кольцо или несколько колец (вплоть до трех), которые конденсированы вместе. Термин "гетероарил" обозначает арильные группы (или кольца), которые содержат от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом (атомы) азота необязательно кватернизированы. Гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, тогда как неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и им подобные. Необязательные заместители для каждой из описанных арильных и гетероарильных кольцевых систем могут быть выбраны из группы подходящих заместителей, описанных ниже.

Приведенные выше термины (например "алкил", "арил" и "гетероарил"), в некоторых вариантах осуществления, могут включать замещенные и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов описаны ниже.

Заместителями для алкильных радикалов (включая группы, часто обозначенные алкилен, алкенил, алкинил, гетероалкил и циклоалкил) могут быть различные группы, включая, но не ограничиваясь ими, -галоген, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R’’’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO₂R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, -NR’’’C(O)NR’R”, -NR"C(O)₂R’, -NHC(NH₂)=NH, -NR’C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR’, -NR’’’C(NR’R")=N-CN, -NR’’’C(NR’R”)=NOR’, -NHC(NH₂)=NR’,-S(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)₂NR’R”, -NR’S(O)₂R”, -NR’’’S(O)₂NR’R”, -CN, -NO₂, -(CH₂)_1-4-OR’, -(CH₂)_1-4-NR’R”, -(CH₂)_1-4-SR’, -(CH₂)_1-4-SiR’R”R’’’, -(CH₂)_1-4-OC(O)R’, -(CH₂)_1-4-C(O)R’, -(CH₂)_1-4-CO₂R’, -(CH₂)_1-4CONR’R”, в диапазоне значений от 0 до (2m’+1), где m’ представляет собой общее значение атомов углерода в таком радикале. R’, R” и R’’’ каждый независимо обозначает группы, включая, например, водород, незамещенный C_1-6 алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 атомами галогена, незамещенный C_1-6 алкил, C_1-6 алкоксигруппу или C_1-6 тиоалкоксигруппу, или незамещенные арил-С_1-4 алкильные группы, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил, среди прочих. Когда R’ и R" присоединены к одному атому азота, они могут объединяться с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6-или 7-членного кольца. Например, -NR’R" включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Другие заместители для алкильных радикалов, включая гетероалкил, алкилен, включают, например =O, =NR”, =N-OR’,=N-CN, =NH, где R’ включает заместители, описанные выше. Когда заместитель для алкильных радикалов (включая группы, обозначенные как алкилен, алкенил, алкинил, гетероалкил и циклоалкил) содержит алкиленовый линкер (например -(CH₂)_1-4-NR’R"), алкиленовый линкер включает также его галогензамещенные варианты. Например, линкер "-(CH₂)_1-4-" когда используется как часть заместителя, включают дифторметилен, 1,2-дифторэтилен и т.д.

Аналогично, заместители для арильных и гетероарильных групп являются различными, и обычно выбраны из группы, включающей, но не ограничиваясь ими, -галоген, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R", -SR’, -R’, -CN, -NO₂, -CO₂R’, -CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)₂R’, -NR’C(O)NR”R’’’, -NHC(NH₂)=NH, -NR’C(NH₂)=NH, -NHC(NH₂)=NR’, -S(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)₂NR’R”, -NR’S(O)₂R”, -N₃, перфтор-С_1-4 алкоксигруппу и перфтор-С_1-4 алкил, -(CH₂)_1-4-OR’, -(CH₂)_1-4-NR’R”, -(CH₂)_1-4-SR’, -(CH₂)_1-4-SiR’R”R’’’, -(CH₂)_1-4-OC(O)R’, -(CH₂)_1-4-C(O)R’, -(CH₂)_1-4-CO₂R’, -(CH₂)_1-4CONR’R”, в диапазоне значений от 0 до общего количества открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; и где R’, R” и R’’’ независимо выбраны из водорода, С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-С_1-4 алкила и незамещенного арилокси-С_1-4 алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из описанных арильных заместителей, присоединенный к кольцевому атому через алкиленовую цепь из 1 -4 атомов углерода. Когда заместитель для арильной или гетероарильной группы содержит алкиленовый линкер (например -(CH₂)_1-4-NR’R”), алкиленовый линкер включает также его галогензамещенные варианты. Например, линкер "-(CH₂)_1-4-" при использовании как часть заместителя включает дифторметилен, 1,2-дифторэтилен и т.д.

Как здесь используется, термин "гетероатом" включает кислород (О), азот (N), серу (S) и кремний (Si).

Используемый здесь термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством неналоженности зеркальных отображений, а термин "ахиральный" относится к молекулам, которые являются наложенными зеркальными отображениями своего партнера.

Используемый здесь термин "стереоизомеры" означает соединения, которые имеют одинаковый химический состав, но различаются по расположению атомов или групп в пространстве.

Используемая здесь волнистая линия "", пересекающая связь в химической структуре, указывает на точку присоединения атома, к которому связь присоединена в химической структуре, к остальной части молекулы, или к остатку фрагмента молекулы.

"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более хиральными центрами, и молекулы которых не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереоизомеры имеют различные физические свойства, например, температуру плавления, кипения, спектральные свойства и реакционоспособность. Смеси диастереомеров могут разделяться аналитическими методиками высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.

"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются наложенными зеркальным отражениями друг друга.

Используемые здесь стереохимические определения и обозначения, как правило, взяты из источников: под ред. S.P.Parker, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, 1984, McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. и Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры, и поэтому существуют в разных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость линейно поляризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D- и L- или R- и S- используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно его хирального центра (центров). Префиксы d- и l- или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоскости поляризованного света соединением, причем (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Конкретный стереоизомер также может обозначаться как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, которые могут образовываться там, где не было стереоселективности или стереоспецифичности в ходе химической реакции или процесса. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных видов, лишенных оптической активности.

Используемый здесь термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с различными энергиями, которые превращаются друг в друга через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения через миграцию протона, такие как кето-енольные и имин-енаминовые изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимные превращения путем реорганизации некоторых связывающих электронов.

Используемый здесь термин "сольват" относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекулами растворителя являются молекулы воды.

Используемый здесь термин "защитная группа" обозначает заместитель, который обычно используется для блокирования или защиты определенной функциональной группы соединения. Например, "защитной группой для аминогруппы" является заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает аминогруппу соединения. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогично, "защитная группа для гидроксигруппы" относится к заместителю гидроксильной группы, которая блокирует или защищает гидроксигруппу. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. "Защитная группа для карбоксигруппы" относится к заместителю карбоксильной группы, которая блокирует или защищают карбоксильную группу. Общие защитные группы для карбоксигруппы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и им подобные. Для общего описание защитных групп и их использования см. книгу P.G.M.Wuts и T.W.Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4-oe издание, Wiley-Interscience, New York, 2006.

Используемый здесь термин "млекопитающее" включают, но не ограничивается ими, людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли активного соединения, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей в описанных здесь соединениях. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислые функциональные группы, основные аддитивные соли могут быть получены объединением нейтральной формы такого соединения с достаточным количеством желаемого основания, без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, полученных с фармацевтически приемлемыми неорганическими основаниями, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и тому подобных. Соли, полученные с фармацевтически приемлемыми органическими основаниями, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, в том числе замещенных аминов, циклических аминов, природных аминов и им подобных, таких как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N, N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и им подобные. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные группы, кислотные аддитивные соли могут быть получены объединением нейтральной формы такого соединения с достаточным количеством желаемой кислоты, без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная или фосфористая кислота и им подобные, а также соли, полученные с относительно нетоксичными органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и им подобные. Также включены соли с аминокислотами, такие как аргинат и ему подобные, и соли с органическими кислотами, такими как глюкуроновая или галактуроновая кислота и им подобные (см., например, статью Berge S.М. и др., "Pharmaceutical Salts", Journal Pharmaceutical Science, 1977, 66, сс.1-19). Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют соединениям превращаться в основные или кислотные аддитивные соли.

Нейтральные формы соединений могут быть восстановлены контактированием соли с основанием или кислотой и выделением исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных форм солей некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в любом случае соли эквивалентны исходной форме соединения в целях настоящего изобретения.

В дополнение к формам солей, настоящее изобретение относится к соединениям, которые находятся в пролекарственной форме. Используемый здесь термин "пролекарство" относится к тем соединениям, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с получением соединений настоящего изобретения. Дополнительно, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими методами в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения настоящего изобретения, если их поместить в резервуар трансдермального пластыря с соответствующим ферментом или химическим реагентом.

Пролекарства по изобретению включают соединения, в которых ами