Соединения, пригодные в качестве модуляторов trpm8

Соединения, пригодные в качестве модуляторов trpm8

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США №61/410634, зарегистрированной 5 ноября 2010 года и озаглавленной «Соединения, пригодные в качестве агонистов hTRPM8», и предварительной заявки на патент США №61/443490, зарегистрированной 16 февраля 2011 года и озаглавленной «Соединения, пригодные в качестве агонистов hTRPM8», содержание каждой из которых включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве модуляторов TRPM8.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящем изобретении представлены соединения, пригодные в качестве модуляторов меластатинового канала транзиторного рецепторного потенциала 8 (TRPM8). TRPM8 является каналом, участвующим в химическом восприятии, таком как восприятие низких температур, а также восприятие известных холодящих веществ, таких как ментол и ицилин. Однако, многие из известных в настоящее время модуляторов TRPM8 имеют недостатки в отношении устойчивости и/или продолжительности их действия, раздражения кожи и/или слизистых оболочек, запаха, вкуса, растворимости и/или токсичности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлено соединение, имеющее структурную формулу (I):

,

или его соль или сольват;

где

Ar является необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероарилом;

Х¹-Х² является O-CR^2aR^2b, CHR³-CHR⁴, CR⁵=CR⁶ или циклоалкилом; или, альтернативно, - является бициклическим гетероарилом;

R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵ и R⁶, независимо, являются водородом или низшим алкилом;

hAr является необязательно замещенным пяти- или шестичленным гетероарилом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R¹ является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным гетероалкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен персональный продукт, включающий соединение настоящего изобретения или его соль, или сольват.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ модулирования меластатинового канала транзиторного рецепторного потенциала 8 (TRPM8), включающий соприкосновение этого рецептора с соединением настоящего изобретения или его солью, или сольватом.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ модулирования холодящего ощущения композиции, включающий комбинирование этой композиции с соединением настоящего изобретения или его солью, или сольватом с образованием модифицированной композиции.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ индуцирования холодящего ощущения у человека или животного, включающий соприкосновение человека или животного с соединением настоящего изобретения или его солью, или сольватом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Различные варианты воплощения и преимущества настоящего изобретения частично изложены далее в описании и частично являются понятными из этого описания или могут быть изучены при практическом осуществлении настоящего изобретения. Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными и не являются ограничивающими описанное изобретение.

Определения

Термины, упомянутые в единственном числе, не означают ограничение количества, а обозначают скорее наличие по меньшей мере одного из упомянутых объектов. Термин «или» или «и/или» используется как служебное слово для указания того, что два слова или выражения могут быть взяты вместе или по отдельности. Термины «включающий», «имеющий», «содержащий» и «вмещающий в себя» следует толковать как неограничивающие термины (то есть означающие «включая, но не ограничиваясь этим»). Конечные точки всех диапазонов, указанных для одного и того же компонента или свойства, являются включительными и независимо комбинируемыми.

Термин «настоящее соединение(-я)» или «соединение(-я) настоящего изобретения» относится к соединениям, охваченным структурными формулами, описанными здесь, и включает любые подроды и конкретные соединения в рамках этих формул, структура которых описана здесь. Соединения могут идентифицироваться по их химической структуре и/или химическому названию. Если химическая структура и химическое название не согласуются, то химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные здесь, могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры двойной связи (то есть геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, химические структуры, изображенные здесь, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры изображенных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные, и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры с использованием способов разделения или способов хирального синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кето-форму и их смеси. Соответственно, химические структуры, изображенные здесь, охватывают все возможные таутомерные формы изображенных соединений. Описанные соединения включают также соединения с изотопной меткой, где один или более атомов имеют атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения включают, не ограничиваясь этим, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O и так далее. Соединения могут существовать в несольватированных формах и в сольватированных формах, включая гидратированные формы, а также в виде N-оксидов. В общем соединения могут быть гидратированы, сольватированы или быть N-оксидами. Некоторые соединения могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. В общем все физические формы являются эквивалентами для применений, предполагаемых настоящим изобретением, и подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения. Кроме того, следует понимать, что если изображены частичные структуры соединений, то скобки показывают точку присоединения частичной структуры к остальной молекуле. Термин «таутомер», используемый здесь, относится к изомерам, которые очень легко превращаются друг в друга, так, что могут существовать вместе в состоянии равновесия.

«Алкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному разветвленному, прямому или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Термин «алкил» включает «циклоалкил», как определено здесь ниже. Типичные алкиловые группы включают, не ограничиваясь этим, метил; этил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и так далее; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и так далее; и тому подобные. В некоторых вариантах воплощения алкиловая группа включает от 1 до 20 атомов углерода (С₁-С₂₀алкил). В других вариантах воплощения алкиловая группа включает от 1 до 10 атомов углерода (C₁-С₁₀алкил). В других вариантах воплощения алкиловая группа включает от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆алкил). C₁-С₆алкил известен также как «низший алкил».

Отмечается, что если алкиловая группа дополнительно связана с другим атомом, она становится «алкиленовой» группой. Другими словами, термин «алкилен» относится к двухвалентному алкилу. Например, -СН₂СН₃ является этилом, тогда как -СН₂СН₂- является этиленом. То есть «алкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному разветвленному, прямому или циклическому двухвалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления двух атомов водорода от одного атома углерода или двух различных атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкилен» включает «циклоалкилен», как определено здесь ниже. Термин «алкилен» специально предназначен для включения групп, имеющих любую степень или уровень насыщенности, то есть групп, имеющих только одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или более двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или более тройных углерод-углеродных связей, и групп, имеющих смеси одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. В некоторых вариантах воплощения алкиленовая группа включает от 1 до 20 атомов углерода (С₁-С₂₀алкилен). В других вариантах воплощения алкиленовая группа включает от 1 до 10 атомов углерода (С₁-С₁₀алкилен). В других вариантах воплощения алкиленовая группа включает от 1 до 6 атомов углерода (C₁-С₆алкилен).

«Алкенил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному разветвленному, прямому или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Термин «алкенил» включает «циклоалкенил», как определено здесь ниже. Эта группа может быть как цис-, так и транс-конформации у двойной связи(-ей). Типичные алкениловые группы включают, не ограничиваясь этим, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и так далее; и тому подобные.

«Алкинил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному разветвленному, прямому или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкиниловые группы включают, не ограничиваясь этим, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и так далее; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и так далее; и тому подобные.

«Алкокси», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -O-R¹⁹⁹, где R¹⁹⁹ является алкилом или замещенным алкилом, как определено здесь.

«Ацил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу -O-R²⁰⁰, где R²⁰⁰ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом, как определено здесь. Иллюстративные примеры включают, не ограничиваясь этим, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и тому подобные.

«Арил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, полученной путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы, как определено здесь. Типичные ариловые группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, сим-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и тому подобных. В некоторых вариантах воплощения ариловая группа включает от 6 до 20 атомов углерода (С₆-С₂₀арил). В других вариантах воплощения ариловая группа включает от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₅арил). В других вариантах воплощения ариловая группа включает от 6 до 15 атомов углерода (С₆-С₁₀арил).

«Арилалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкиловой группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp³ атомом углерода, замещен ариловой группой так, как определено здесь. То есть арилалкил можно также считать алкилом, который замещен арилом. Типичные арилалкиловые группы включают, не ограничиваясь этим, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобные. Если подразумеваются конкретные алкиловые группы, то используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых вариантах воплощения арилалкиловой группой является (С₆-С₃₀) арилалкил, например, алканиловым, алкениловым или алкиниловым фрагментом арилалкиловой группы является (C₁-C₁₀)алкил, а ариловым фрагментом является (С₆-С₂₀) арил. В других вариантах воплощения арилалкиловой группой является (С₆-С₂₀) арилалкил, например, алканиловым, алкениловым или алкиниловым фрагментом арилалкиловой группы является (C₁-C₈)алкил, а ариловым фрагментом является (С₆-С₁₂) арил. В еще других вариантах воплощения арилалкиловой группой является (С₆-С₁₅) арилалкил, например, алканиловым, алкениловым или алкиниловым фрагментом арилалкиловой группы является (C₁-C₅)алкил, а ариловым фрагментом является (С₆-С₁₀) арил.

«Карбоциклический» или «карбоциклил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или частично насыщенному, но не ароматическому, циклическому одновалентному углеводородному радикалу, включая циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, как определено здесь. Типичные карбоциклиловые группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобных. В некоторых вариантах воплощения циклоалкиловая группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов (С₃-С₁₀циклоалкил). В других вариантах воплощения циклоалкиловая группа включает от 3 до 7 кольцевых атомов (С₃-С₇циклоалкил). Карбоциклил может быть дополнительно замещен одним или более гетероатомов, включая, но не ограничиваясь этим, N, Р, О, S и Si, которые присоединяются к атомам углерода циклоалкила одновалентной или поливалентной связью.

«Гетероалкил», самостоятельно или как часть других заместителей, относится к алкиловым группам, в которых один или более атомов углерода, каждый независимо друг от друга, замещены одинаковыми или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, которые могут замещать атомы углерода, включают, не ограничиваясь этим, -О-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂NH- и тому подобные, а также их комбинации. Гетероатомы или гетероатомные группы могут быть помещены в любое внутреннее положение алкиловой группы. Типичные гетероатомные группы, которые могут быть включены в эти группы, включают, не ограничиваясь этим, -О-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR²⁰¹R²⁰²-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR²⁰³R²⁰⁴, -PR²⁰⁵-, -P(O)₂, -POR²⁰⁶-, -O-P(O)₂, -SO-, -SO₂-, -SnR²⁰⁷R²⁰⁸ - и тому подобные, где R²⁰¹, R²⁰², R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵, R²⁰⁶, R²⁰⁷ и R²⁰⁸, независимо, являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, циклогетероалкилом, замещенным циклогетероалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

«Гетероциклический» или «гетероциклил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к карбоциклическому радикалу, в котором один или более атомов углерода, независимо, замещены одинаковыми или различными гетероатомами. Гетероциклил может быть дополнительно замещен одним или более гетероатомов, включая, но не ограничиваясь этим, N, Р, О, S и Si, которые присоединяются к атомам углерода гетероциклила одновалентной или поливалентной связью. Типичные гетероатомы для замены атома(-ов) углерода включают, не ограничиваясь этим, N, Р, О, S, Si и так далее. Типичные гетероциклиловые группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина и тому подобных. В некоторых вариантах воплощения гетероциклиловая группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов (3-10-членный гетероциклил). В других вариантах воплощения гетероциклиловая группа включает от 5 до 7 кольцевых атомов (5-7-членный гетероциклил). Циклогетероалкиловая группа может быть замещена у гетероатома, например, у атома азота, (C₁-C₆) алкиловой группой. В качестве отдельных примеров в определение «гетероциклила» включены N-метил-имидазолидинил, N-метил-морфолинил, N-метил-пиперазинил, N-метил-пиперидинил, N-метил-пиразолидинил и N-метил-пирролидинил. Гетероциклиловая группа может быть присоединена к остальной молекуле через кольцевой атом углерода или кольцевой гетероатом.

«Гало», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу -F, -Cl, -Br или -I.

«Гетероарил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической кольцевой системы, как определено здесь. Типичные гетероариловые группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофунана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобных. В некоторых вариантах воплощения гетероариловая группа включает от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил). В других вариантах воплощения гетероариловая группа включает от 5 до 10 кольцевых атомов (5-10-членный гетероарил). Иллюстративные гетероариловые группы включают группы, полученные из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.

«Гетероарилалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкиловой группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp³ атомом углерода, замещен гетероариловой группой. Если подразумеваются конкретные алкиловые группы, то используется номенклатура гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых вариантах воплощения гетероарилалкил овая группа является 6-21-членным гетероарилалкилом, например, алканиловым, алкениловым или алкиниловым фрагментом гетероарилалкила является (C₁-C₆)алкил, а гетероариловым фрагментом является 5-15-членный гетероарил. В других вариантах воплощения гетероарилалкил овая группа является 6-13-членным гетероарилалкилом, например, алканиловым, алкениловым или алкиниловым фрагментом гетероарилалкила является (C₁-C₃)алкил, а гетероариловым фрагментом является 5-10-членный гетероарил.

«Защитная группа» означает группу атомов, которая, при присоединении к активной функциональной группе в молекуле, маскирует, снижает или предотвращает реактивность функциональной группы. Примеры защитных групп можно найти в публикациях Green et al, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2^е издание, 1991), и Harrison et al, "Compendium of Synthetic Organic Methods", тома 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Иллюстративные защитные группы для аминогрупп включают, не ограничиваясь этим, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутоксикарбонил ("Вос"), триметилсилил ("TMS"), 2-триметилсилил-этансульфонил ("SES"), тритиловую и замещенную тритиловую группу, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитро-вератрилоксикарбонил ("NVOC") и тому подобные. Иллюстративные защитные группы для гидрокси-групп включают, не ограничиваясь этим, те, в которых гидроксильная группа является или ацилированной, или алкилированной, такие как бензиловые и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры и аллиловые эфиры.

«Соль» относится к соли соединения, которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобными; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобными; или (2) соли, образованные при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или его координации с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и тому подобными.

«Сольват» означает соединение, образованное при сольватации (объединении молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества), или агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества, то есть соединения настоящего изобретения, с одной или более молекул растворителя. Если растворителем является вода, то соответствующий сольват является «гидратом».

«N-оксид», известный также как аминоксид или амин-N-оксид, означает соединение, которое получено из соединения настоящего изобретения путем окисления аминогруппы соединения настоящего изобретения. N-оксид обычно содержит функциональную группу R₃N⁺-O^- (иногда записываемую как R₃N=O или R₃N→O).

Термин «замещенный», используемый для модификации конкретной группы или радикала, означает, что один или более атомов водорода конкретной группы или радикала, каждый независимо друг от друга, замещены одинаковыми или различными заместителями(-ем). Замещающие группы, пригодные для замещения насыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, включают, не ограничиваясь этим, -R^a, галоген, -О^-, =О, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂ORb, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -ОС(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый R^b, независимо, является водородом или R^a; и каждый R^c, независимо, является R^b, или альтернативно два R^c могут, взятые с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членный циклогетероалкил, который может, необязательно, включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В качестве конкретных примеров, -NR^cR^c включает -NH₂, -NH-алкил, N-пирролидинил и N-морфолинил. В качестве другого конкретного примера, замещенный алкил включает -алкилен-О-алкил, -алкилен-гетероарил, -алкилен-циклогетероалкил, -алкилен-C(O)OR^b, -алкилен-C(O)NR^bR^b и -СН₂-СН₂-С(O)-СН₃. Одна или более замещающих групп, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклическое кольцо, включая циклоалкил и циклогетероалкил.

Точно так же замещающие группы, пригодные для замещения ненасыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, включают, не ограничиваясь этим, -R^a, галоген, -О^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, тригалометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -Р(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено ранее.

Замещающие группы, пригодные для замещения атомов азота в гетероалкиловых и циклогетероалкиловых группах, включают, не ограничиваясь этим, -R^a, -О^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, тригалометил, -CF₃, -CN, -NO, -NO₂, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено ранее.

Специалисту в данной области техники очевидны замещающие группы из представленных выше списков, пригодные для замещения других конкретных групп или атомов.

Термин «замещенный» определенно подразумевает и допускает один или более заместителей, являющихся обычными в данной области. Однако, специалистами в данной области обычно понимается, что эти заместители должны выбираться так, чтобы это не оказало неблагоприятного действия на полезные характеристики соединения или не стало неблагоприятной помехой для его функций. Пригодные заместители могут включать, например, галогеновые группы, перфторалкиловые группы, перфторалкокси-группы, алкиловые группы, алкениловые группы, алкиниловые группы, гидрокси-группы, оксо-группы, меркапто-группы, алкилтио-группы, алкокси-группы, ариловые или гетероариловые группы, арилокси- или гетероарилокси-группы, арилалкиловые или гетероарилалкиловые группы, арилалкокси- или гетероарилалкокси-группы, аминогруппы, алкил- или алкиламиногруппы, карбамоиловые группы, алкилкарбониловые группы, карбоксильные группы, алкоксикарбонильные группы, алкиламинокарбонильные группы, диалкиламинокарбонильные группы, арилкарбонильные группы, арилоксикарбонильные группы, алкилсульфониловые группы, арилсульфониловые группы, циклоалкиловые группы, цианогруппы, С₁-С₆ алкилтиогруппы, арилтиогруппы, нитрогруппы, кето-группы, ациловые группы, боронатные или борониловые группы, фосфатные или фосфониловые группы, сульфамиловые группы, сульфониловые группы, сульфиниловые группы и их комбинации. В случае замещенных комбинаций, таких как «замещенный арилалкил», замещенной может быть как ариловая, так и алкиловая группа, или обе группы - ариловая и алкиловая - могут быть замещены одним или более заместителей. Кроме того, в некоторых случаях, подходящие заместители могут объединяться с образованием одного или более колец, как известно специалистам в данной области техники.

Термин «необязательно замещенный» обозначает присутствие или отсутствие группы-заместителя. Например, необязательно замещенный алкил включает как незамещенный алкил, так и замещенный алкил. Заместители, используемые для замещения конкретной группы, могут быть дополнительно замещены, обычно одной или более одинаковых или разных групп, выбранных из различных групп, указанных выше.

«Носитель» относится к разбавителю, адъюванту, формообразующему средству или среде, с которыми вводится соединение.

«Персональный продукт», используемый здесь, относится к любому продукту, который используется или может использоваться человеком или животным, необязательно, в контакте с телом человека или животного при его использовании по назначению, например, в контакте с поверхностью, таком как контакт с кожей или слизистой оболочкой человека или животного, при использовании по назначению.

При использовании здесь термин «пригодная для проглатывания композиция» включает любое вещество, которое, самостоятельно или вместе с другим веществом, можно принимать в рот, независимо от того, предназначено оно для употребления или нет. Пригодная для проглатывания композиция включает как «пищевые продукты или напитки», так и «несъедобные продукты». Под «пищевыми продуктами или напитками» подразумеваются любые съедобные продукты, предназначенные для употребления людьми или животными, включая твердые, полутвердые или жидкие (например, напитки) продукты. Термин «несъедобные продукты» или «непригодные в пищу композиции» включает любые продукты или композиции, которые могут быть использованы людьми или животными для других целей, кроме употребления в качестве пищевого продукта или напитка. Например, несъедобные продукты или непригодные в пищу композиции включают добавки, нутрицевтики, функциональные пищевые продукты (например, любая свежая или приготовленная пища, обладающая свойствами стимуляции здоровья и/или предотвращения заболеваний, выходящими за рамки основной питательной функции доставки питательных веществ), фармацевтические и продаваемые без рецепта лекарственные средства, средства ухода за полостью рта, такие как зубные пасты и средства для полоскания рта, косметические продукты, такие как подслащенные бальзамы для губ и другие средства личной гигиены, которые могут содержать подсластители или не содержать их.

«Приемлемый, пригодный для проглатывания носитель или формообразующее средство» является средой и/или композицией, которая используется для приготовления заданной диспергированной лекарственной формы изобретенного соединения, для введения изобретенного соединения в диспергированной/разбавленной форме, так, что биологическая эффективность изобретенного соединения является максимальной. Среда и/или композиция может быть в любой форме, в зависимости от предназначенного применения продукта, например, в форме твердого, полутвердого, жидкого вещества, в форме пасты, геля, лосьона, крема, пенистого материала, суспензии, раствора или любой их комбинации (такой как жидкость, содержащая твердые компоненты). Пригодные для проглатывания носители включают многие обычные пищевые компоненты, такие как вода при нейтральном, кислотном или щелочном pH, фруктовые или овощные соки, уксус, маринады, пиво, вино, природные эмульсии вода/жир, такие как молоко или концентрированное молоко, съедобные масла и шортенинги, жирные кислоты и их алкиловые эфиры, олигомеры пропиленгликоля с низким молекулярным весом, глицериловые эфиры жирных кислот и дисперсии или эмульсии таких гидрофобных веществ в водной среде; соли, такие как хлорид натрия, крупитчатая мука, растворители, такие как этанол, твердые съедобные разбавители, такие как растительные порошки или мука, или другие жидкие среды; диспергирующие или суспендирующие добавки; поверхностно активные агенты; изотонические агенты; загустители или эмульгаторы, консерванты; твердые связующие вещества; смазки и тому подобное.

«Вкус» здесь относится к восприятию вкуса у субъекта, который включает сладкий, кислый, соленый, горький и юмами (также известный как острый). Субъектом может быть человек или животное.

«Вкусовое вещество» здесь относится к соединению или его пригодной для проглатывания соли или сольвату, которое индуцирует привкус или вкус у животного или человека. Вкусовой агент может быть природным, полусинтетическим или синтетическим.

«Модулятор» здесь относится к соединению, которое может регулировать активность TRPM8. Такое регулирование включает активацию TRPM8, блокирование TRPM8 или усиление/ослабление активации TRPM8. То есть модуляторы включают агонисты, антагонисты, энхансеры и так далее.

Термин «химическое чувство» или «химическое восприятие» здесь относится к чувствительности поверхности тела, например, поверхности кожи и/или слизистых оболочек, которая возникает при воздействии на поверхность тела тепла или холода или при активации химическими соединениями рецепторов, связанных с ощущениями, которые опосредуют восприятие боли, прикосновения и тепла/холода. В частности, эти химически вызываемые реакции не входят в традиционные категории чувств вкуса и запаха. Примеры химического восприятия включают обжигающее раздражение от перца чили, холод ментола в средствах для полоскания рта и местных обезболивающих кремах, жгучее или пощипывающее ощущение карбонизации в носу или во рту, а также образование слез от лука. То есть химическое восприятие может возникать за счет прямой химической активации ионных каналов чувствительных нервных волокон, например, TRPM8. Поскольку хемореактивные нервные волокна присутствуют во всех типах кожи, химическое восприятие может возникать в любом месте поверхности тела, а также слизистых поверхностей в носу, во рту, в глазах и так далее.

«Модификатор химического восприятия» или «средство модификации химического восприятия» здесь относится к соединению или его соли, или сольвату, которое модулирует, включая усиление или потенцирование, индуцирование или блокирование химического восприятия у животных или у человека.

«Количество, модулирующее химическое восприятие» здесь относится к такому количеству соединения настоящего изобретения, которое является достаточным для изменения (индуцирования, увеличения или уменьшения) химического восприятия персонального продукта, достаточному для восприятия субъектом, являющимся животным или человеком. Во многих вариантах воплощения настоящего изобретения необходимо присутствие по меньшей мере ок