Новые композиции для предупреждения и/или лечения лизосомных болезней накопления

Новые композиции для предупреждения и/или лечения лизосомных болезней накопления

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США №61/252806, поданной 19 октября 2009 г., содержимое которой включено в настоящем документе ссылкой.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, известным как фармакологические шапероны, а также способам использования таковых для предупреждения и/или лечения лизосомных болезней накопления. В частности, настоящее изобретение обеспечивает способы для предупреждения и/или лечения болезни Гоше.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Лизосомные болезни накопления вызываются дефектом лизосомной функции, который приводит к накоплению веществ внутри лизосомы клеток. Этот дефект обычно является следствием недостаточности отдельного фермента, который требуется для метаболизма липида, гликогена, гликопротеина или мукополисахарида. Болезнь Гоше, самая распространенная лизосомная болезнь накопления, характеризуется накоплением гликолипида глюкоцереброзида (также известного как гликозилцерамид). Симптомы болезни Гоше включают увеличенную селезенку и печень, нарушение функции печени, заболевания скелета и поражения костей, которые могут причинять боль, сильные неврологические осложнения, увеличение лимфатических узлов и (изредка) прилежащих суставов, вздутый живот, коричневатый оттенок кожи, анемию, низкое содержание тромбоцитов и желтые жировые отложения на склере. К тому же, люди, пораженные болезнью Гоше, могут также быть более восприимчивыми к инфекции.

[0004] Существует потребность в способах предупреждения и/или лечения лизосомных болезней накопления, которые дают пациентам более высокое качество жизни и достигают лучшего клинического результата. В частности, существует потребность в способах предупреждения и/или лечения болезни Гоше, которые дают пациентам более высокое качество жизни и достигают лучшего клинического результата.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, а также композициям и способам их использования для предупреждения и/или лечения лизосомной болезни накопления у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе.

[0006] В одном аспекте изобретение относится к соединению, а также композициям и способам их использования для предупреждения и/или лечения лизосомной болезни накопления у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения, определенного формулой I

где

R¹ представляет собой C(R²)(R³)(R⁴);

R² представляет собой водород, -ОН или галоген;

R³ представляет собой водород, -ОН, галоген или C_1-8 алкил;

R⁴ представляет собой галоген, C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 алкил, арил, замещенный арил, алкилциклоалкил или замещенный алкилциклоалкил;

R³ и R⁴ могут быть соединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклоалкильного кольца, которое может быть необязательно замещено, предпочтительно галогеном и более предпочтительно одним или несколькими атомами фтора;

R⁶ представляет собой водород, C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 алкил, арилалкил, замещенный арилалкил, алкиларил или замещенный алкиларил;

Z является необязательным, если Z присутствует, то представляет собой -(CH₂)_1-8-, -С(=О) -, -S(=O)₂NH-, -S(=O)₂-, -C(=S)NH-, -S(=O)₂-CH₃, C(=O)-NH-, -S(=O)₂-NR⁹R¹⁰, -C(=O)C_1-8 алкил или -С(=O)СН(NH₂)СН₃;

R⁹ представляет собой водород, C_1-8 алкил или замещенный C_1-8 алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, C_1-8 алкил или замещенный C_1-8 алкил;

R⁵ представляет собой водород, C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 алкил, арил, замещенный арил, C_1-8 алкенил, замещенный C_1-8 алкенил, арилалкил, замещенный арилалкил, алкиларил, замещенный алкиларил, аминоарилалкил или замещенный аминоарилалкил;

R⁷ представляет собой -ОН или галоген; и R⁸ представляет собой водород, галоген или C_1-8 алкил,

при условии, что R² и R³ оба не могут быть атомами водорода, если R⁴ представляет собой галоген, Z не присутствует, R⁷ представляет собой -ОН, R⁵, R⁶ и R⁸ представляют собой атомы водорода.

[0007] Специалист в настоящем уровне техники понимает, что R², R³ и R⁴ в вышеупомянутых формулах I, II, и III не будут выбраны так, чтобы привести к нестабильной молекуле.

[0008] В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, а также композициям и способам их использования для предупреждения и/или лечения лизосомной болезни накопления у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения, определенного формулой II

,

где R¹ представляет собой C(R²)(R³)(R⁴);

R² представляет собой водород, -ОН или галоген;

R³ представляет собой водород, -ОН, галоген или -СН₃;

R⁴ представляет собой галоген, -СН₃, фенил, фторфенил, метилфенил, циклогексилметил, где, если R⁴ представляет собой галоген, оба R² и R³ не могут быть атомами водорода;

R³ и R⁴ могут быть соединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклоалкильного кольца, которое может быть необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена;

R⁶ представляет собой водород, фенилалкил или замещенный фенилалкил;

Z является необязательным, если Z присутствует, то представляет собой -(СН₃)-, -С(=O) -, -S(=O)₂NH-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂-СН₃, C(=O)-NH-, -S(=O)₂NR⁹R¹⁰, -C(=S)-NH- или -С(=O)₂-СН₃,

R⁹ представляет собой водород или СН₃;

R¹⁰ представляет собой водород или СН₃;

R⁵ представляет собой водород или аминофенилалкил;

R⁷ представляет собой -ОН или галоген; и

R⁸ представляет собой водород, галоген или -СН₃,

при условии, что R² и R³ оба не могут быть атомами водорода, если R⁴ представляет собой галоген, Z не присутствует, R⁷ представляет собой -ОН, R⁵, R⁶ и R⁸ представляют собой атомы водорода.

[0009] В другом аспекте изобретение относится к соединению, а также композициям и способам их использования для предупреждения и/или лечения лизосомной болезни накопления у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения, определенного формулой III

,

где R¹ представляет собой C(R²)(R³)(R⁴);

R² представляет собой водород, -ОН или галоген;

R³ представляет собой водород, -ОН, галоген или -СН₃;

R⁴ представляет собой галоген, -СН₃, фенил, фторфенил, метилфенил, циклогексилметил, где, если R⁴ представляет собой галоген, R² и R³ оба не могут быть атомами водорода;

R³ и R⁴ могут быть соединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклоалкильного кольца, которое может быть необязательно замещено одним или несколькими атомами галогена;

R⁷ представляет собой -ОН или галоген; и

R⁸ представляет собой водород, галоген или -СН₃,

при условии, что R² и R³ оба не могут быть атомами водорода, если R⁴ представляет собой галоген, R⁷ представляет собой -ОН и R⁶ и R⁸ представляют собой атомы водорода.

[0010] В другом аспекте изобретение относится к соединению, а также композициям и способам их использования для предупреждения и/или лечения лизосомной болезни накопления у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения, выбранного из следующего

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

[0011] В одном варианте осуществления соединение представляет собой (3R,4R,5S)-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол, (3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол, (3R,4R,5S)-5-бензилпиперидин-3,4-диол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство. В одном варианте осуществления соединение представляет собой (3R,4R,5S)-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство. В одном варианте осуществления соединение представляет собой (3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство. В одном варианте осуществления соединение представляет собой (3R,4R,5S)-5-бензилпиперидин-3,4-диол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[0012] В одном варианте осуществления лизосомная болезнь накопления связана с накоплением по меньшей мере одного гликолипида. В одном варианте осуществления лизосомная болезнь накопления связана с накоплением по меньшей мере одного гликосфинголипида. В одном варианте осуществления лизосомная болезнь накопления связана с накоплением глюкоцереброзида. В одном варианте осуществления лизосомная болезнь накопления связана с недостаточностью в глюкоцереброзидазе. В одном варианте осуществления лизосомная болезнь накопления связана с мутацией в глюкоцереброзидазе. В одном варианте осуществления лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Ниманна-Пика. В одном варианте осуществления лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Гоше. В одном варианте осуществления способ дополнительно включает введение эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического средства. В одном варианте осуществления способ содержит по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, которое представляет собой имиглюцеразу или 1,5-(бутилимино)-1,5-дидеокси-D-глюцитол.

[0013] Настоящее изобретение также относится к способам предупреждения и/или лечения болезни Гоше у пациента с риском развития или диагнозом этого заболевания, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[0014] В одном варианте осуществления способ включает введение соединения (3R,4R,5S)-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диола, (3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диола, (3R,4R,5S)-5-бензилпиперидин-3,4-диола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В одном варианте осуществления способ включает введение соединения (3R,4R,5S)-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В одном варианте осуществления способ включает введение соединения (3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В одном варианте осуществления способ включает введение соединения (3R,4R,5S)-5-бензилпиперидин-3,4-диола или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[0015] В одном варианте осуществления способ дополнительно включает введение эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического средства. В одном варианте осуществления по меньшей мере одним другим терапевтическим средством является имиглюцеразу или 1,5-(бутилимино)-1,5-дидеокси-D-глюцитол.

[0016] Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему:

- контейнер, содержащий эффективное количество любого из соединений настоящего изобретения отдельно или в комбинации; и

- инструкции по его применению для предупреждения и/или лечения лизосомной болезни накопления.

[0017] В одном варианте осуществления лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Гоше.

[0018] Настоящее изобретение также относится к способам для усиления активности глюкоцереброзидазы в клетке ex vivo с применением 5-(фторметил)пиперидин-3,4-диола, 5-(хлорметил)пиперидин-3,4-диола или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или любой комбинации двух или нескольких из этого.

[0019] К тому же, настоящее изобретение относится к способам диагностирования пациентов, подлежащим лечению, включащим контакт ех vivo клетки у пациента с риском развития или с диагнозом лизосомной болезни накопления терапевтическим средством, которое представляет собой 5-(фторметил)пиперидин-3,4-диол, 5-(хлорметил)пиперидин-3,4-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, или любую комбинацию двух или нескольких из этого и испытания лизата клетки для активности лизосомный глюкоцереброзидазы, где увеличение активности в лизосомной глюкоцереброзидазе относительно другой клетки, которая не обработана терапевтическим средством, указывает на то, что пациент подлежит лечению. В одном варианте осуществления лизосомная болезнь накопления представляет собой болезнь Гоше.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0020] Используемые в настоящем документе выражения должны характеризоваться изложенными ниже значениями.

[0021] Используемое в настоящем документе выражение "лечение" означает улучшение одного или нескольких симптомов, связанных с упомянутым расстройством.

[0022] Используемое в настоящем документе выражение "предупреждение" означает ослабление симптома упомянутого расстройства.

[0023] Используемая в настоящем документе фраза "эффективное количество" означает количество, эффективное для предупреждения и/или лечения пациента с риском развития или с диагнозом упомянутого расстройства, и, таким образом, образующее желаемый терапевтический эффект.

[0024] Используемое в настоящем документе выражение "пациент" означает млекопитающее (например, человек).

[0025] Используемая в настоящем документе фраза "лизосомная болезнь накопления" относится к любой из группы болезней, возникающей вследствие анормального метаболизма, приводящего к накоплению субстрата в лизосоме. Таблица 1 содержит неограничивающий список типичных лизосомных болезней накопления и дефектных ферментов, связанных с ними.

ТАБЛИЦА 1
Лизосомные болезни накопления
Лизосомная болезнь накопления	Дефектный фермент
Болезнь Помпе	кислая α-глюкозидаза
Болезнь Гоше	кислая β-глюкозидаза или глюкоцереброзидаза
Болезнь Фабри	α-галактозидаза А
GMIганглиозидоз	кислая β-галактозидаза
Болезнь Тея-Сакса	β-гексозаминидаза А
Болезнь Зандхофа	β-гексозаминидаза В
Болезнь Ниманна-Пика	кислая сфингомиелиназа
Болезнь Краббе	галактоцереброзидаза
Болезнь Фарбера	кислая церамидаза
Метахроматическая лейкодистрофия	арилсульфатаза А
Болезнь Гурлер-Шейе	α-L-идуронидаза
Болезнь Хантера	идуронат-2-сульфатаза
Болезнь Санфилиппо А	гепаран N-сульфатаза
Болезнь Санфилиппо В	α-N-ацетилглюкозаминидаза
Болезнь Санфилиппо С	ацетил-КоА: α-глюкозаминид N-ацетилтрансфераза
Болезнь Санфилиппо D	N-ацетилглюкозамин-6-сульфат сульфатаза
Болезнь Моркио А	N-ацетилгалактозамин-6-сульфат сульфатаза
Болезнь Моркио В	кислая β-галактозидаза
Болезнь Марото-Лами	арилсульфатаза В
Болезнь Слая	β-глюкуронидаза
Альфа-маннозидоз	кислая α-маннозидаза
Бета-маннозидоз	кислая β-маннозидаза
Фукозидоз	кислая α-L-фукозидаза
Сиалидоз	сиалидаза
Болезнь Шиндлера-Канзаки	α-N-ацетилгалактозаминидаза

[0026] Наиболее распространенная лизосомная болезнь накопления, Болезнь Гоше, характеризуется накоплением гликолипида глюкоцереброзида (также известного как гликозилцерамид). Было описано три фенотипа для болезни Гоше, которые отмечаются отсутствием (тип 1) или присутствием нейрологических поражений в период детства (тип 2) или юности (тип 3). Например, см. Grabowski, Gaucher's disease. Adv Hum Genet 1993; 21:377-441.

[0027] Эти три типа болезни Гоше наследуются аутомосомно-рецессивным образом. Оба родителя должны быть носителями для того, чтобы ребенок был поражен. Если оба родители являются носителями, существует для каждой беременности вероятность того, что ребенок будет поражен, составляет один из четырех, или 25%. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуется семьям, которые могут быть носителями мутаций. Каждый тип связан с определенной мутацией. В общей сложности, известно около 80 мутаций, приводящих к болезни Гоше (см., например, McKusick, V.A.: Mendelian Inheritance in Man. A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998 (12th edition)).

[0028] Болезнь Гоше типа 1 является общеэтнической, но особенно распространена среди лиц потомков евреев-ашкенази, с частотой носительства 1 из 17 евреев-ашкенази. Мутации N370S и 84GG представляют собой наиболее частые мутации гена глюкоцереброзидазы среди евреев-ашкенази, с частотами 1 из 17,5 для N370S и 1 из 400 для 84GG в обычной здоровой популяции ашкенази, и связываются с умеренной и сильной болезнью Гоше соответственно. Мутация 84GG встречается почти исключительно среди евреев-ашкенази. Другие редкие варианты гена глюкоцереброзидазы, установленные у пациентов потомков ашкенази с болезнью Гоше, включают L444P, IVS2+1G→A, V394L, и R496H. В отличие от картины болезни Гоше типа 1 у евреев-ашкенази болезнь Гоше типа 1 у японских пациентов обычно бывает суровой и нарастающей (см., Ida et al., Type 1 Gaucher Disease Patients: Phenotypic Expression and Natural History in Japanese Patients, Blood Cells, Molecules and Diseases, 1984, 24(5): 73-81). К тому же, болезнь Гоше типа 3, связанная с одной или двумя копиями генного варианта глюкоцереброзидазы L444P, преобладает у шведских пациентов из провинции Норрботтен.

[0029] Окончательный диагноз болезни Гоше ставят после генетического тестирования. Поскольку существуют многочисленные различные мутации, секвенирование гена глюкоцереброзидазы иногда является необходимым для подтверждения диагноза. Пренатальная диагностика является доступной, и она полезна при известном факторе генетического риска. Однако диагноз болезни Гоше может также вытекать из биохимических нарушений, таких как высокий уровень щелочной фосфатазы, ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) и иммуноглобулинов, или при анализе клеток, обнаруживающем цитоплазму типа "гофрированная бумага" и перегруженные гликолипидами макрофаги. В частности, болезнь Ниманна-Пика является подобной в том, что она характеризуется накоплением G_M2-ганглиозидов и G_M1-ганглиозидов в дополнение к глюкоцереброзиду (Vanier et al., Brain Pathology. 1998; 8: 163-74).

[0030] Симптомы болезни Гоше включают следующее:

- Безболезненные увеличение печени и селезенки (размер селезенки может составлять 1500-3000 мл, по сравнению с нормальным размером 50-200 мл)

- Гиперспленизм: быстрое и преждевременное разрушение клеток крови, приводящее к анемии, нейтропении и тромбоцитопении (с повышенным риском инфекции и кровотечения)

- Цирроз печени, хотя редко

- Нейрологические симптомы наблюдаются только в некоторых типах болезни Гоше (см. ниже):

- Тип II: тяжелые судороги, гипертония, умственная отсталость, апноэ

- Тип III: мышечные судороги известные как миоклонус, судороги, слабоумие, апраксия глазной мышцы

- Остеопороз: у 75% развиваются заметные аномалии костей вследствие накопленного гликозилцерамида. Часто описывается деформация дистальной части бедра в форме колбы Эрленмейера

- Желтовато-коричневая пигментация кожи

Соединения

[0031] Ниже представлены новые соединения по настоящему изобретению:

	(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-бензилпиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5R)-5-(1-гидроксиэтил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5R)-5-(1-гидроксиэтил)пиперидин-3,4-диол (стереоизомер А)
	(3R,4R,5R)-5-(1-гадроксиэтил)пиперидин-3,4-диол (стереоизомер В)

	(3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол (стереоизомер А)
	(3R,4R,5S)-5-(1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол (стереоизомер В)
	(3R,4R,5S)-5-этилпиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-изопропилпиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-3,4-диол
	(4R,5R)-3,3-дифтор-5-(гидроксиметил)пиперидин-4-ол
	(4R,5R)-5-(гидроксиметил)-3-метилпиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-(1,1-дифторэтил)пиперидин-3,4-диол

	(3R,4R,5S)-5-(трифторметил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-(2,2-дифторэтил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-(2-фторэтил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-циклопропилпиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-(2,2-дифторциклопропил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S,6S)-6-этил-5-(фторметил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S,6R)-6-этил-5-(фторметил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S,6S)-5-(дифторметил)-6-этилпиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S,6R)-5-(дифторметил)-6-этилпиперидин-3,4-диол

	(3R,4R,5S)-1-бензил-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5R)-5-((S)-гидрокси(фенил)метил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-1-бутил-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-1-аллил-5-(дифторметил)пиперидин-3,4-диол
	1-((3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидроксипиперидин-1-ил)пентан-1-он
	(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-3,4-диол

	(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)-1-(4-фторбензил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5R)-5-((4-фторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидрокси-N-пропилпиперидин-1-карбоксамид
	(3R,4R,5S)-5-(дифторметил)-1-тозилпиперидин-3,4-диол

	(3R,4R,5S)-5-(4-метилбензил)пиперидин-3,4-диол
	(3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидрокси-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид
	(3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидрокси-N-фенилпиперидин-1-карботиоамид
	(3S,4R,5R)-N-бутил-3-(дифторметил)-4,5-дигидроксипиперидин-1-карбоксамид
	(3S,4R,5R)-N-бутил-3-(дифторметил)-4,5-дигидроксипиперидин-1-карботиоамид
	(3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидрокси-N,N-диметилпиперидин-1-сульфонамид

	(3R,4R,5R)-5-(2-циклогексил-1-гидроксиэтил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-(2-циклогексил-1-фторэтил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-(4-фторбензил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5R)-5-((3,5-дифторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5S)-5-((3,5-дифторфенил)фторметил)пиперидин-3,4-диол
	1-((3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидроксипиперидин-1-ил)этанон
	((3S,4R,5R)-3-(дифторметил)-4,5-дигидроксипиперидин-1-ил)(фенил)этанон
	(3R,4R,5R,6S)-6-(2,4-дифторбензил)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3,4-дигидрохлорид

	(3S,4R,5R)-3-фтор-5-(гидроксиметил)пиперидин-4-ол гидрохлорид
	(3R,4R,5R)-5-(гидроксиметил)-1-(2-нитробензил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5R)-1-(3-аминобензил)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3,4-диол
	(3R,4R,5R)-5-(гидроксиметил)-1-(3-нитробензил)пиперидин-3,4-диол
	(S)-2-амино-1-((3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-метилпентан-1-он
	(R)-2-амино-1-((3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-метилпентан-1-он