Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты

Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает, согласно Разделу 35 Кодекса законов США, § 119, приоритет предварительной заявки на патент США под номером 60/734506, поданной 8 ноября 2005 года, предварительной заявки на патент США под номером 60/754086, поданной 27 декабря 2005 года, и предварительной заявки на патент США под номером 60/802458, поданной 22 мая 2006 года, полные содержания каждой из которых включены в данный контекст путем ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к модуляторам транспортеров АТФ-связывающей кассеты («АВС») или их фрагментов, включая трансмембранный регулятор муковисцидоза («CFTR»), содержащим их композициям и способам их получения. Настоящее изобретение также относится к способам лечения опосредуемых АВС-транспортером заболеваний с применением таких модуляторов.

Предпосылки создания изобретения

АВС-Транспортеры представляют собой семейство мембранных транспортерных белков, которые регулируют транспорт большого ряда фармакологических агентов, потенциально токсичных лекарственных средств и ксенобиотиков, а также анионов. АВС-Транспортеры представляют собой гомологичные мембранные белки, которые связывают и используют клеточный аденозинтрифосфат (АТФ) вследствие их специфических активностей. Некоторые из этих транспортеров раскрыты как резистентные к многочисленным лекарственным средствам белки (подобно как MDR1-P-гликопротеин или резистентный к многочисленным лекарственным средствам белок, MRP1), защищающие злокачественные раковые клетки от химиотерапевтических агентов. На данный момент идентифицированы 48 АВС-транспортеров и распределены по группам на 7 семейств на основании идентичности их последовательности и функции.

АВС-Транспортеры регулируют множество важных физиологических процессов в организме и обеспечивают защиту от вредных соединений из окружающей среды. Вследствие этого, они представляют собой важные потенциальные лекарственные мишени для лечения заболеваний, ассоциированных с дефектами в транспортере, предотвращения транспорта лекарственного средства из клетки-мишени и вмешательства в другие заболевания, в случае которых модуляция активности АВС-транспортера может быть полезной.

Одним членом семейства АВС-транспортеров, обычно ассоциируемым с заболеванием, является цАМФ/АТФ-опосредуемый анионный канал, CFTR. CFTR экспрессируется множеством типов клеток, включая абсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует анионный поток через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках, нормальное функционирование CFTR является критическим для поддерживания транспорта электролита по всему организму, включая ткань дыхательных путей и пищеварительного тракта. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, составленный из тандемной дупликации трансмембранных доменов, причем каждый содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидсвязывающий домен. Два трансмембранных домена связаны большим, полярным, регуляторным (R)-доменом с многочисленными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и клеточную направленную миграцию.

Идентифицирован и секвенирован кодирующий ген CFTR (см.: Gregory R.J. и др., Nature, 347, 382-386 (1990); Rich D.P. и др., Nature, 347, 358-362 (1990); Riordan J.R. и др., Science, 245, 1066-1073 (1989)). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводящие к муковисцидозу («CF»), наиболее распространенной смертельной генетической болезни у людей. Муковисцидоз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей в США. В пределах общего населения США, вплоть до 10 миллионов жителей содержат одну копию дефектного гена без явных вредных эффектов. Напротив, индивидуумы с двумя копиями ассоциированного с муковисцидозом гена страдают от ослабляющих и фатальных воздействий муковисцидоза, включая хроническое заболевание легких.

У пациентов с муковисцидозом, мутации в CFTR, эндогенно экпрессируемом в респираторных эпителиальных тканях, приводят к пониженной апикальной секреции анионов, вызывающей дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Происходящее уменьшение транспорта анионов способствует усиленной аккумуляции слизи в легком и сопутствующим микробным инфекциям, которые, в конце концов, вызывают смерть пациентов с муковисцидозом. В дополнение к респираторному заболеванию, пациенты с муковисцидозом обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и панкреатической недостаточности, которая, если остается без лечения, приводит к смерти. Кроме того, большинство из мужчин с муковисцидозом является бесплодным и фертильность уменьшена у женщин с муковисцидозом. В противоположность тяжелым воздействиям двух копий ассоциированного с муковисцидозом гена, индивидуумы с одной копией ассоциированного с муковисцидозом гена проявляют повышенную резистентность к холере и обезвоживанию, проистекающему от диареи, что возможно объясняет относительно высокую частоту гена муковисцидоза у населения.

Секвенирование CFTR-гена CF-хромосом показывает множество вызывающих заболевание мутаций (Cutting G.R. и др., Nature, 346, 366-369 (1990); Dean M. и др., Cell, 61, 863-870 (1990); и Kerem B-S. и др., Science, 245, 1073-1080 (1989); Kerem B-S. и др., Proc. Natl, Acad. Sci., USA, 87, 8447-8451 (1990)). На данный момент, идентифицированы вызывающие >1000 заболеваний мутации в CF-гене (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Наиболее широко распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR и обычно упоминается как ΔF508-CFTR. Эта мутация встречается в приблизительно 70% случаях муковисцидоза и связана с тяжелым заболеванием.

Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует корректной складчатости образующегося белка. Это приводит к неспособности мутантого белка к выходу из эндоплазматического ретикулюма (ER) и транспорту в плазматическую мембрану. В результате, количество каналов, имеющихся в мембране, составляет намного меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. В дополнение к сниженному транспорту, мутация приводит к дефектному открытию мембранного канала. Одновременно, уменьшенное количество каналов в мембране и дефектное открытие мембранного канала приводят к сниженному транспорту анионов через эпителиальные ткани, приводящему к дефектному транспорту ионов и жидкостей (Quinton P.M., FASEB J., 4, 2709-2727 (1990)). Исследования показали, однако, что пониженные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя меньше, чем в случае CFTR дикого типа. (Dalemans и др., Nature Lond., 354, 526-528 (1991); Denning и др., см. выше; Pasyk и Foskett, J. Cell. Biochem., 270, 12347-50 (1995)). В дополнение к ΔF508-CFTR, вызывающие другое заболевание мутации в CFTR, которые приводят к дефектной(му) направленной миграции, синтезу и/или открытию мембранного канала, должны быть регулируемы в направлениях выше или ниже для изменения секреции анионов и ослабления прогрессирования и/или тяжести заболевания.

Хотя CFTR транспортирует множество молекул в дополнение к анионам, ясно, что эта роль (транспорт анионов) представляет собой один элемент в важном механизме транспортировки ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺-канал, ENAC, Na⁺/2Cl^-/K⁺-котранспортер, Na⁺-K⁺-АТФазный насос и К⁺-каналы базолатеральной мембраны, которые ответственны за ввод хлорида в клетку.

Эти элементы действуют вместе для достижения направленного транспорта через эпителий за счет их селективной экспрессии и локализации в клетке. Абсорбция хлорида происходит за счет координированной активности ENaC и CFTR, присутствующих в апикальной мембране, и Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и Cl-каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида из люминальной области приводит к аккумуляции внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно удаляться из клетки через Cl^--каналы, приводя к векторному транспорту. Расположение Na⁺/2Cl^-/K⁺-котранспортер, Na⁺-K⁺-АТФазный насос и К⁺-каналы на базолатеральной поверхности и CFTR в люминальной области координируют секрецию хлорида за счет CFTR в люминальной области. Из-за воды, вероятно, сам он никогда активно не транспортируется, его поток через эпителиальные ткани зависит от очень маленьких трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых большим потоком натрия и хлорида.

В дополнение к муковисцидозу, модуляция активности CFTR может быть полезной в случае других заболеваний, не непосредственно вызываемых мутациями в CFTR, как например секреторное заболевание и другие, связанные со складкообразованием белка, заболевания, опосредуемые CFTR. Они включают, но не исчерпывающим образом, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание «сухой глаз» и синдром Шегрена.

COPD характеризуется затрудненностью дыхания, которая прогрессирует и неполностью обратима. Затрудненность дыхания обусловлена гиперсекрецией слизи, эмфиземой и бронхиолитом. Активаторы мутантного или дикого типа CFTR оказывают потенциальное лечение в отношении гиперсекреции слизи и ослабленного мукоцилиарного клиренса, что является распространенным в случае COPD. Конкретно, увеличение секреции анионов за счет CFTR может облегчать транспорт жидкой среды к поверхностной жидкости дыхательных путей для гидратирования слизи и оптимизации вязкости перицилиарной жидкости. Это должно приводить к усиленному мукоцилиарному клиренсу и ослаблению симптомов, связанных с COPD. Заболевание «сухой глаз» характеризуется уменьшением продуцирования водянистой слезной жидкости и анормальных профилей слезного пленочного липида, белка и муцина. Имеется много причин «сухого глаза», некоторые из которых включают возраст, хирургию глаза по Lasik, артрит, медикаментозные лечения, химические/термические ожоги, аллергии, и заболевания, как например муковисцидоз и синдром Шегрена. Увеличение секреции анионов за счет CFTR должно усиливать транспорт жидкости из корнеальных эндотелиальных клеток и секреторных желез, окружающих глаз, для повышения корнеальной гидратации. Это должно способствовать облегчению симптомов, связанных с болезнью «сухой глаз». Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система воздействует на продуцирующие влагу железы во всем организме, включая глаз, полость рта, кожу, ткань дыхательных путей, печень, влагалище и кишки. Симптомы включают сухой глаз, полость рта и влагалище, а также заболевание легких. Заболевание также ассоциировано с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системным склерозом и полимиозитом/дерматомиозитом. Полагают, что транспорт дефектного белка является причиной заболевания, варианты лечения которого ограничены. За счет активности модуляторов CFTR можно гидратировать различные органы, пораженные заболеванием, и способствовать ослаблению ассоциированных с ним симптомов.

Как обсуждалось выше, полагают, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует корректной складчатости образующегося белка, приводящей к неспособности мутантного белка к выходу из эндоплазматического ретикулюма (ER) и транспорту в плазматическую мембрану. В результате, в плазматической мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка и транспорт хлорида в эпителиальных тканях значительно уменьшен. Действительно, показано, что этот клеточный феномен дефектного ER-процессинга АВС-транспортеров за счет ER-механизма является основным базисом не только для CF-заболевания, но и для большого ряда других отдельных и наследственных заболеваний. Два пути, согласно которым ER-механизм может недостаточно функционировать, это либо за счет потери связи с ER-экпортом белков, приводящей к деградации, либо за счет ER-аккумуляции этих дефектных/с ошибочной складчатостью белков [Aridor M. и др., Nature Med., 5(7), 745-751 (1999); Shastry B.S. и др., Neurochem. International, 43, 1-7 (2003); Rutishauer J. и др., Swiss Med. Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello J.P. и др., TIPS, 21, pp 466-469 (2000); Bross P. и др., Human Mut., 14, pp 186-198 (1999)]. Заболеваниями, связанными с первой категорией недостаточного функционирования ER, являются муковисцидоз (обусловленный ошибочно складчатым ΔF508-CFTR, как указано выше), наследственная эмфизема (обусловленная а1-антитрипсином; не Piz-варианты), наследственный гемохроматоз, дефициты коагуляции-фибринолиза, как например дефицит белка С, наследственная болезнь Квинке типа 1, дефициты процессирования липида, как например семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, связанное с аккумуляцией лизосом заболевание, как например болезнь клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы (обусловленные процессирующими лизосомы ферментами), болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса (обусловленная β-гексозаминидазой), синдром Криглера-Найяра типа II (обусловленный UDP-глюкуронилсиаликтрансферазой), полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет (обусловленный рецептором инсулина), карликовость лароновского типа (обусловленная рецептором гормона роста), дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм (обусловленный препаратироидным гормоном), меланома (обусловленная тирозиназой). Заболеваниями, связанными со второй категорией недостаточного функционирования ER, являются гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема (обусловленная α1-антитрипсином (вариант PiZ)), врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез (обусловленный проколлагеном типа I, II, IV), наследственная гипофибриногенемия (обусловленная фибриногеном), дефицит АСТ (обусловленный α1-антихимотрипсином), несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI (обусловленный гормоном вазопрессином/V2-рецептором), непрогенный DI (обусловленный аквапорином II), синдром Шарко-Мари-Тута (обусловленный периферическим миелиновым белком 22), болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, как например болезнь Альцгеймера (обусловленная βАРР и презенилинами), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая надъядерная плазия, болезнь Пика, тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения, как например болезнь Гентингтона, относящаяся к спинному мозгу и мозжечку атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолуизиан и миотоническая дистрофия, а также губковидные энцефалопатии, как например наследственная болезнь Крейцфельда-Якоба (обусловленная дефектом процессинга прионового белка), болезнь Фабри (обусловленная лизосомальной α-галактозидазой А) и синдром Страусслера-Шейнкера (обусловленный дефектом процессинга Prp).

В дополнение к регуляции в направлении выше активности CFTR, уменьшение секреции анионов модуляторами CFTR может быть полезным для лечения секреторных диарей, в случае которых эпителиальный транспорт воды резко увеличивается как результат усиливающего секрецию активированного транспорта хлорида. Механизм вовлекает в патологический процесс повышение цАМФ и стимулирование CFTR.

Хотя имеются многочисленные случаи диареи, основные последствия диарейных заболеваний, проистекающих от избыточного транспорта хлорида, являются общими для всех и включают обезвоживание, ацидоз, ухудшенное развитие и смерть.

Острые и хронические диареи представляют собой основную медицинскую проблему во многих областях мира. Диарея представляет собой как важный фактор в нарушении питания, так и основную причину смерти (5000000 смертей в год) у детей в возрасте менее, чем пять лет.

Секреторные диареи также представляют собой опасное состояние у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и с хроническим воспалительным кишечным заболеванием (IBD). 16 миллионов путешественников в развивающиеся страны из индустриализованных стран каждый год обнаруживают диарею, с тяжестью и числом случаев диареи, различающимися в зависимости от страны и области путешествия.

Диарея у сельских и домашних животных, таких как коровы, свиньи и лошади, овцы, козы, кошки и собаки, также известная как чистки, является главной причиной смерти этих животных. Диарея может происходить от какого-либо основного изменения, такого как отъем (от матки) или физическое передвижение, а также в ответ на множество бактериальных или вирусных инфекций и обычно встречается в первые несколько часов жизни животного.

Наиболее распространенной, вызывающей диарею бактерией является энтеротоксигенная Е-coli (ETEC), имеющая антиген пилуса К99. Распространенные вирусные причины диареи включают ротавирус и коронавирус. Другие инфекционные агенты включают, среди прочих, cryptosporidium, giardia lamblia и сальмонеллу.

Симптомы ротавирусной инфекции включают выделение водянистых экскрементов, обезвоживание и слабость. Коронавирус вызывает более тяжелое расстройство у новорожденных животных и имеет более высокий коэффициент смертности, чем ротавирусная инфекция. Часто, однако, молодое животное может быть инфицировано одновременно более чем одним вирусом или комбинацией вирусных и бактериальных микроорганизмов. Эта «драматичность» повышает тяжесть заболевания.

Соответственно, существует потребность в модуляторах активности АВС-транспортера и включающих их композициях, которые могут быть использованы для модуляции активности АВС-транспортера в клеточной мембране млекопитающего.

Существует потребность в способах лечения опосредуемых АВС-транспортером заболеваний с применением таких модуляторов активности АВС-транспортера.

Существует потребность в способах модуляции активности АВС-транспортера в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.

Существует потребность в модуляторах активности CFTR, которые могут быть использованы для модуляции активности CFTR в клеточной мембране млекопитающего.

Существует потребность в способах лечения опосредуемых CFTR заболеваний с применением таких модуляторов активности CFTR.

Существует потребность в способах модуляции активности CFTR в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящее время найдено, что соединения согласно настоящему изобретению и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции пригодны в качестве модуляторов активности АВС-транспортера. Эти соединения отвечают общей формуле (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, где R₁, R₂, R₃, R’₃, R₄ и n имеют указанные в данном описании значения.

Эти соединения и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции пригодны для лечения или ослабления тяжести множества заболеваний, нарушений или состояний, включая, но не исчерпывающим образом, муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, дефициты коагуляции-фибринолиза, как например дефицит белка С, наследственную болезнь Квинке типа 1, дефициты процессирования липида, как например семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемию типа 1, абеталипопротеинемию, связанные с аккумуляцией лизосом заболевания, как например болезнь клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатию/гиперинсулинемию, сахарный диабет, карликовость лароновского типа, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм, меланому, гликаноз CDG типа 1, наследственную эмфизему, врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез, наследственную гипофибриногенемию, дефицит АСТ, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая надъядерная плазия, болезнь Пика, тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения как, например, болезнь Гентингтона, относящаяся к спинному мозгу и мозжечку атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолуизиан и миотоническая дистрофия, а также губковидные энцефалопатии, как например наследственная болезнь Крейцфельда-Якоба, болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, болезнь «сухой глаз» и синдром Шегрена.

Подробное описание изобретения

Определения

Как используемые в данном контексте, применяют следующие определения, если не указано ничего другого.

Термин «АВС-транспортер», как используется в данном контексте, означает АВС-транспортерный белок или его фрагмент, включающий по меньшей мере один связывающий домен, где вышеуказанный белок или его фрагмент находятся in vivo или in vitro. Термин «связывающий домен», как используется в данном контексте, означает домен АВС-транспортера, который может связываться с модулятором; см., например, Hwang T.C. и др., J. Gen. Physiol., 111(3), 477-490 (1998).

Термин «CFTR», как используется в данном контексте, означает трансмембранный в отношении проводимости регулятор муковисцидоза, или его мутацию, обладающую активностью регулятора, включая, но не исчерпывающим образом, ΔF508 CFTR и G551D CFTR (см., например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, в отношении мутаций CFTR).

Термин «модулирующий», как используется в данном контексте, означает увеличение или уменьшение, например, активности, в измеримом значении. Соединения, которые модулируют активность АВС-транспортера, как например активность CFTR, путем повышения активности АВС-транспортера, например, CFTR-анионного канала, называют агонистами. Соединения, которые модулируют активность АВС-транспортера, как например активность CFTR, путем уменьшения активности АВС-транспортера, например, CFTR-анионного канала, называют антагонистами. Агонист взаимодействует с АВС-транспортером, как например CFTR-анионный канал, повышая способность рецептора к трансдукции внутриклеточного сигнала в ответ на связывание эндогенного лиганда. Антагонист взаимодействует с АВС-транспортером, как например CFTR, и конкурирует с эндогенным лигандом (эндогенными лигандами) или субстратом (субстратами) в сайте (сайтах) связывания рецептора, уменьшая способность рецептора к трансдукции внутриклеточного сигнала в ответ на связывание эндогенного лиганда.

Фраза «лечение или ослабление тяжести опосредуемого АВС-транспортером заболевания» относится как к лечениям заболеваний, вызываемых непосредственно активностями АВС-транспортера и/или CFTR, так и облегчению симптомов заболеваний, не вызываемых непосредственно активностями АВС-транспортера и/или CFTR-анионного канала. Примеры заболеваний, симптомы которых могут находиться под влиянием активности АВС-транспортера и/или активности CFTR, включают, но не исчерпывающим образом, муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, дефициты коагуляции-фибринолиза, как например дефицит белка С, наследственную болезнь Квинке типа 1, дефициты процессирования липида, как например семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемию типа 1, абеталипопротеинемию, связанные с аккумуляцией лизосом заболевания, как например болезнь клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатию/гиперинсулинемию, сахарный диабет, карликовость лароновского типа, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм, меланому, гликаноз CDG типа 1, наследственную эмфизему, врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез, наследственную гипофибриногенемию, дефицит АСТ, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, как например болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую надъядерную плазию, болезнь Пика, тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения, как например болезнь Гентингтона, относящуюся к спинному мозгу и мозжечку атаксию типа I, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, дентаторубальный паллидолуизиан и миотоническую дистрофию, а также губковидные энцефалопатии, как например наследственная болезнь Крейцфельда-Якоба, болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, болезнь «сухой глаз» и синдром Шегрена.

Для целей настоящего изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75-е издание. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в руководствах «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito, 1999; и «March’s Advanced Organic Chemistry», 5-е издание, ред. Smith M.B. и March J.; John Wiley and Sons, New York, 2001, полные содержания которых включены в данный контекст путем ссылки.

Как используется в данном контексте, термин «алифатический радикал» включает термины алкил, алкенил, алкинил, каждый из которых является необязательно замещенным, как поясняется ниже.

Как используется в данном контексте, термин «алкильная группа» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-8 (например, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не исчерпывающим образом, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил. Алкильная группа может быть замещена (то есть, необязательно замащена) одним или более заместителями, такими как галоген, циклоалифатический радикал [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатический радикал [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкоксигруппа, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил], нитрогруппа, цианогруппа, амидная группа [например, (циклоалкилалкил)карбониламино-, арилкарбониламино-, аралкилкарбониламино-, (гетероциклоалкил)карбониламино-, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино-, гетероарилкарбониламино-, гетероаралкилкарбониламиногруппа], аминогруппа [например, (алифатический радикал)аминогруппа, (циклоалифатический радикал)аминогруппа или (гетероциклоалифатический радикал)аминогруппа], сульфонил [например, (алифатический радикал)сульфонил, сульфинил, сульфанил, сульфоксигруппа, карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамид, оксогруппа, карбоксил, карбамоил, (циклоалифатический радикал)оксигруппа, (гетероциклоалифатический радикал)оксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, аралкилоксигруппа, гетероарилалкоксигруппа, алкоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппа или гидроксил. Не исчерпывающим образом, некоторые примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как НООС-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил), цианоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкил, гидроксиалкил, аралкил, (алкоксиарил)алкил, (сульфониламино)алкил (такой как (алкилсульфониламино)алкил), аминоалкил, амидоалкил, (циклоалифатический радикал)алкил, цианоалкил или галогеналкил.

Как используется в данном контексте, термин «алкенильная группа» относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Подобно алкильной группе, алкенильная группа может быть с линейной или разветвленной цепью. Примеры алкенильной группы включают, но не исчерпывающим образом, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещенной одним или более заместителями, такими как галоген, циклоалифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, арил, гетероарил, алкоксил, ароил, гетероароил, ацил [например, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил], нитрогруппа, цианогруппа, ацил [например, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, арилкарбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил или гетероарилкарбонил], амидогруппа [например, (циклоалкилалкил)карбониламиногруппа, арилкарбониламиногруппа, аралкилкарбониламиногруппа, (гетероциклоалкил)карбониламиногруппа, (гетероциклоалкилалкил)карбониламиногруппа, гетероарилкарбониламиногруппа, гетероаралкилкарбониламиногруппа, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], аминогруппа [например, (алифатический радикал)аминогруппа или (алифатический радикал)сульфониламиногруппа], сульфонил [например, алкилсульфонил, (циклоалифатический радикал)сульфонил или арилсульфонил], сульфинил, сульфанил, сульфоксил, карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамид, оксогруппа, карбоксил, карбамоил, (циклоалифатический радикал)оксигруппа, (гетероциклоалифатический радикал)оксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, аралкилоксигруппа, гетероарилалкоксил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппа или гидроксил.

Как используется в данном контексте, термин «алкинильная группа» относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и имеет, по меньшей мере, одну тройную связь. Алкинильная группа может быть с линейной или разветвленной цепью. Примеры алкинильной группы включают, но не исчерпывающим образом, пропаргил или бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещенной одним или более заместителями, такими как ароил, гетероароил, алкоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, гетероциклоалкилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, аралкилоксигруппа, нитрогруппа, карбоксил, цианогруппа, галоген, гидроксил, сульфогруппа, меркаптогруппа, сульфанил [например, (алифатический радикал)сульфанил или (циклоалифатический радикал)сульфанил], сульфинил [например, (алифатический радикал)сульфинил или (циклоалифатический радикал)сульфинил], сульфонил [например, (алифатический радикал)сульфонил, (алифатический радикал)аминосульфонил или (циклоалифатический радикал)сульфонил], амидогруппа [например, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппа, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, циклоалкилкарбониламиногруппа, ариламинокарбонил, арилкарбониламиногруппа, аралкилкарбониламиногруппа, (гетероциклоалкил)карбониламиногруппа, (циклоалкилалкил)карбониламиногруппа, гетероаралкилкарбониламиногруппа, гетероарилкарбониламиногруппа или гетероариламинокарбонил], карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамидогруппа, алкоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппа, циклоалифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, арил, гетероарил, ацил [например, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил], аминогруппа [например, (алифатический радикал)аминогруппа], сульфоксигруппа, оксогруппа, карбоксил, карбамоил, (циклоалифатический радикал)оксигруппа, (гетероциклоалифатический радикал)оксигруппа или (гетероарил)алкоксил.

Как используется в данном контексте, термин «амидогруппа» включает как «аминокарбонил», так и «карбониламиногруппу». Эти термины, когда используются отдельно или в сочетании с другой группой, относятся к амидогруппе, такой как N(R^XR^Y)-C(O)- или R^YC(O)-N(R^X)-, когда используются в конце группы, и -С(О)-N(R^X)- или -N(R^X)-С(О)-, когда используются внутри группы, где R^X и R^Y имеют значения, как описано ниже. Примеры амидогрупп включают алкиламидогруппу (такую как алкилкарбониламиногруппа или алкилкарбониламиногруппа), (гетероциклоалифатический радикал)амидогруппу, (гетероаралкил)амидогруппу, (гетероарил)амидогруппу, (гетероциклоалкил)алкиламидогруппу, ариламидогруппу, аралкиламидогруппу, (циклоалкил)алкиламидогруппу или циклоалкиламидогруппу.

Как используется в данном контексте, термин «аминогруппа» относится к -NR^XR^Y, где каждый из R^X и R^Y независимо означает водород, алкил, циклоалифатическую группу, (циклоалифатический радикал)алифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, (гетероциклоалифатический радикал)алифатическую группу, гетероарил, карбоксил, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатический радикал)карбонил, каждый из которых имеет значение, указанное в данном контексте, и является необязательно замещенным. Примеры аминогрупп включают алкиламино-, диалкиламино- или ариламиногруппу. Когда термин «аминогруппа» не относится к концевой группе (например, алкилкарбониламиногруппа), то он означает NR^X-. R^X имеет вышеуказанное значение.

Как используется в данном контексте, термин «арильная группа», используемый отдельно или как часть более крупного остатка, как в терминах «аралкил», «аралкоксил» или «арилоксиалкил», относится к моноциклической (например, фенил), бициклической (например, инденил, нафталинил, тетрагидронафтил, тетрагидроинденил) и трициклической (например, флуоренил, тетрагидрофлуоренил или тетрагидроантраценил, антраценил) системам, в которых моноциклическая система является ароматической или, по меньшей мере, один из циклов в бициклической или трициклической системе является ароматическим. Бициклические и трициклические системы включают бензоконденсированные 2-3-членные карбоциклы. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с двумя или более С_4-8-карбоциклическими остатками. Арил необязательно замещен одним или более заместителями, включая алифатическую группу [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическую группу, (циклоалифатический радикал)алифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, (гетероциклоалифатический радикал)алифатическую группу, арил, гетероарил, алкоксил, (циклоалифатический радикал)оксигруппу, (гетероциклоалифатический радикал)оксигруппу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, (аралифатический радикал)оксигруппу, (гетероаралифатический радикал)оксигруппу, ароил, гетероароил, аминогруппу, оксогруппу (в неароматическом карбоцикле бензоконденсированного бициклического или трициклического арила), нитрогруппу, карбоксил, амидогруппу, ацил [например, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероаралифатический радикал)карбонил], сульфонил [например, (алифатический радикал)сульфонил или аминосульфонил], сульфинил [например, (алифатический радикал)сульфинил или (циклоалифатический радикал)сульфинил], сульфанил [например, (алифатический радикал)сульфанил], цианогруппу, галоген, гидроксил, меркаптогруппу, сульфоксил, карбамидную группу, тиокарбамидную группу, сульфамоил, сульфамидогруппу или карбамоил. Альтернативно, арил может быть незамещенным.

Не ограничивающие объем изобретения примеры замещенных арилов включают галогенарил [например, моно-, ди- (такой как п,м-дигалогенарил) и (тригалоген)арил], (карбокси)арил [например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил и (алкоксикарбонил)арил], (амидо)арил [например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил)аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил и (((гетероарил)амино)карбонил)арил], аминоарил [например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил], (цианоалкил)арил, (алкокси)арил, (сульфамоил)арил [например, (аминосульфонил)арил], (алкилсульфонил)арил, (циано)арил, (гидроксиалкил)арил, ((алкокси)алкил)арил, (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил, (((диалкил)амино)алкил)арил, (нитроалкил)арил, (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил, ((гетероциклоалифатический радикал)карбонил)арил, ((алкилсульфонил)алкил)арил, (цианоалкил)арил, (гидроксиалкил)арил, (алкилкарбонил)арил, алкиларил, (тригалогеналкил)арил, п-амино-м-алкоксикарбониларил, п-амино-м-цианоарил, п-галоген-м-аминоарил или (м-(гетероциклоалифатический радикал)-о-(алкил))ари