Применение сигма лигандов при боли, связанной с диабетом 2 типа

Применение сигма лигандов при боли, связанной с диабетом 2 типа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению соединений, связывающихся с сигма рецептором, для получения лекарственного препарата для предотвращения и/или лечения боли и ассоциируемых с болью симптомов, связанных с диабетом 2 типа.

Предпосылки создания изобретения

Диабет представляет собой метаболическое расстройство, вызванное взаимодействием генетических, экологических, иммунологических, а также относящихся к образу жизни факторов. Всемирная организация здравоохранения считает, что к 2030 году 366 миллионов человек во всем мире будут страдать от диабета [Wild S. et al., Diabetes Care 2004, 27, 1047-1053].

По данным Американской диабетической ассоциации (ADA; http://www.diabetes.org/home.jsp) были определены четыре основные категории диабета, включая:

- Сахарный диабет 1 типа: Организм не в состоянии вырабатывать инсулин.

- Сахарный диабет 2 типа: Возникает как результат резистентности к инсулину вместе с относительной инсулиновой недостаточностью.

- Гестационный диабет: Возникает во время беременности.

- Нарушение толерантности к глюкозе (нарушения метаболизма, предшествующие диабету, то есть преддиабет): Когда уровни глюкозы в крови человека выше, чем обычно, но не достаточно высоки для диагноза диабета 2 типа.

Диабетическая невропатия включает ряд состояний, влияющих на периферические нервы. Она является наиболее распространенным из продолжительных диабетических осложнений. Фактически, диабетическая невропатия в настоящее время является наиболее распространенной невропатией в промышленно развитых странах и может быть наиболее распространенной в мире. Распространенность симптомов сенсорной невропатии, особенно боли, составляет около 30% среди пациентов с сахарным диабетом. Более того, распространенность диабетической невропатии увеличивается с возрастом, от около 5% у пациентов в возрасте от 20 до 29 до приблизительно 44% у пациентов в возрасте от 70 до 79, и с длительностью заболевания, особенно после 20 лет. Распространенность также выше у пациентов с плохим гликемическим контролем. Наиболее известными проявлениями диабетической невропатии являются боль и трофические язвы (например, диабетические язвы стопы), которые оба связаны со значительной частотой осложнений и инвалидностью [Said G. Advanced Studies in Medicine 2001, 1 (11), 457-459].

Периферическая невропатия может привести к потере чувствительности, что может привести к невропатическим язвам, а это является основной причиной ампутации [Poncelet A.N., Geriatrics. 2003, 58(6), 16-8, 24-5, 30; Vileikyte L. Diabetes Metab. Res. Rev. 2004, 20 Suppl 1, S13-18].

Диабетическая периферическая невропатия (DPN, которую также называют дистальной симметричной невропатией или сенсомоторной невропатией или диабетической полиневропатией) является одним из наиболее распространенных осложнений обоих типов диабета 1 и 2 типа. В популяционном исследовании [Abbott C.A. et al., Diabet. Med. 2002, 19: 377-384], 22% диабетиков имели периферическую невропатию, которую классифицировали или как умеренную или как тяжелую. Многолетняя периферическая невропатическая боль, связанная с периферической невропатией, встречается у одного из шести субъектов, больных диабетом [Daousi C. et al., Diabet. Med. 2004, 21, 976-982].

Большая часть предклинических исследований, оценивающих возможности лечения для DPN, осуществляли на грызунах с стрептозотоцин-индуцированным диабетом, который напоминает диабет 1 типа. Однако есть данные, что этиология и патология диабетической невропатии при диабете 1 типа и 2 типа могут быть различными [Sima A.A., Front. Biosci. 2008, 13, 4809-4816].

Исследование с использованием животной модели диабета 2 типа также осуществляли, но реже, чем 1 типа [Sima A.A. et al., Diabetología 2000, 43, 786-793; Li F. et al., Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669-676; Oltman C.L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. 2005, 289, E113-E122].

Диабетические крысы Zucker, страдающие ожирением (ZDF), впервые были описаны Shaw et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983, 173(1), 68-75] и Friedman et al. [Am. J. Physiol. 1991, 261(6 Pt 1), E782-E788]. Страдающие ожирением самцы ZDF (fa/fa или ZDF7Drt-fa; Charles River) являются гомозиготными для миссенс-мутации, приводящей к нефункциональному лептиновому рецептору (fa/fa). У крыс ZDF развивается ожирение, начальная гиперинсулинемия (резистентность к инсулину) и затем клинический сахарный диабет в возрасте 8-10 недель [Cheng D. et al., Diabetes Obes. Metab. 2005, 7, 307-317]. Некоторые статьи описывали неврологические нарушения, включая замедленную скорость проводимости и сенсорные изменения [Li F. et al., Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669-676; Oltman C.L. et al., Diabetes Obes. Metab. 2008, 10, 64-74 в числе прочих].

При патологическом развитии диабета 2 типа часто могут возникать дальнейшие осложнения, такие как заболевания периферических сосудов, диабетическая невропатия, синдром диабетической стопы, диабетическая ретинопатия и нефропатия. По меньшей мере некоторые из этих осложнений могут вызвать легкие, умеренные или тяжелые болевые симптомы, которые представляют большую проблему для многих пациентов, страдающих от этого заболевания.

Около половины пациентов, страдающих от диабета 2 типа, проявляют симптомы периферической полиневропатии (DPN). Это хроническое заболевание не является доброкачественным, и пациенты с диабетом 2 типа страдают от многочисленных микрососудистых и макрососудистых осложнений, которые вызывают заболеваемость и смертность.

Последствия сенсорной невропатии включают измененное восприятие тепловых, тактильных и вибрационных раздражителей, которые влекут за собой вызываемые болью симптомы от гипералгезии и аллодинии до гипоалгезии [Vinik A. et al., Nature Clinical Practice Endocrinology & Метаболизм, 2006, 2, 2-13].

Обобщая вышесказанное, следует отметить, что DPN представляет собой диффузное симметричное и зависимое от продолжительности поражение периферических нервов, что серьезно влияет на качество жизни (QOL), частоту заболеваний и на расходы с точки зрения здравоохранения [Boulton A.J. et al., Diabetes Care 2005, 28, 956-962; Gordois A. et al., Diabetes Care 2003, 26, 1790-1795]. DPN поражает 16% пациентов с диабетом; эти случаи часто не регистрируют (12,5%), и еще чаще их не лечат или неправильно лечат (39%) [Daousi C. et al., Diabet. Med. 2004, 21, 976-982]. DPN представляет собой постоянную связанную с лечением проблему для пациентов, медицинского персонала и лечащих врачей. Таким образом, существует необходимость найти новые способы для лечения боли, связанной с диабетом 2 типа.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение решает вышеуказанную задачу, поскольку оно относится к новому применению соединений, связывающихся с сигма рецептором, для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения боли, связанной с диабетом 2 типа, а также связанных с болью симптомов, ассоциируемых с диабетом 2 типа, предпочтительно невропатической боли, связанной с диабетом 2 типа.

В связи с этим, один аспект настоящего изобретения относится к сигма лиганду для использования в лечении и/или предотвращении боли, связанной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов. Предпочтительно, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетической амиотрофии, гастропареза, диабетической диареи, невропатической артропатии, невропатии мочевого пузыря, диабетической нефропатии и/или синдрома диабетической стопы.

В предпочтительном варианте воплощения, указанный сигма лиганд имеет общую формулу (I):

,

где

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещеннлого арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена;

R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена, или вместе они образуют необязательно замещенную конденсированную кольцевую систему;

R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероциклилалкила, -COR₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -CH=NR₈, -CN, -OR₈, -OC(O)R₈, -S(O)_t-R₈, -NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NO₂, -N=CR₈R₉ и галогена, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют, замещенную или незамещенную, ароматическую или неароматическую гетероциклильную группу;

n выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8;

t имеет значение 1, 2 или 3;

R₈ и R₉, каждый независимо, выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного, ароматического или неароматического гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси и галогена;

или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, пролекарство или сольват.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению сигма лиганда, предпочтительно сигма лиганда формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения боли, связанной с диабетом 2 типа и связанных с этим симптомов.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения и/или профилактики боли, связанной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества сигма лиганда, предпочтительно сигма лиганда формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата.

Другой аспект настоящего изобретения относится к лекарственному средству или фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, один сигма лиганд и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент для использования в лечении и/или предотвращении боли, связанной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов.

Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации, по меньшей мере, одного сигма лиганда и, по меньшей мере, одного дополнительного активного вещества для использования в лечении и/или предотвращении признаков и симптомов, связанных с диабетом 2 типа, включая боль.

Эти аспекты и их предпочтительные варианты воплощения дополнительно также определены в формуле изобретения.

Краткое описание рисунков

Фиг.1a: Эффект кратковременного лечения соединением примера 1 на термальную гипералгезию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации термальной латентности (плантарный тест).

Фиг.1b: Эффект кратковременного лечения соединением примера 1 на механическую аллодинию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации порога чувствительности к механической стимуляции (тест Von Frey).

Фиг.1c: Эффект кратковременного лечения соединением примера 1 на спонтанную двигательную активность. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации общего количества пересечений (спонтанная подвижность).

Фиг.2a: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на термальную гипералгезию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации термальной латентности (плантарный тест).

Фиг.2b: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую аллодинию. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации порога чувствительности к механической стимуляции (тест Von Frey).

Фиг.2c: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на спонтанную двигательную активность. Столбцы показывают среднее значение % ±SEM модификации общего количества пересечений (спонтанная подвижность).

Фиг.3a: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую стимуляцию с увеличением силы (Электромеханический порог; линейное изменение).

Фиг.3b: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую стимуляцию с использованием повторных раздражителей (стадий) с приложением безопасного усилия (постоянное сверхпороговое давление; стадия)

Фиг.3c: Эффект длительного лечения соединением примера 1 на механическую стимуляцию с использованием повторных раздражителей (стадий), с приложением повреждающего усилия (постоянное сверхмаксимальное давление; Nocive Step).

Подробное описание изобретения

В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют значения, подробно описанные ниже.

"Алкил" относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему из 1-12 атомов углерода, не содержащему никакой ненасыщенности, и который присоединен к остальной части молекулы при помощи простой связи, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, и т.д. Алкильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио, и т.д. Предпочтительные алкильные радикалы содержат от 1 до 6 атомов углерода. В случае замещения арилом, это соответствует радикалу "арилалкил", такому как бензил или фенетил. В случае замещения арилом гетероциклилом, это соответствует радикалу “гетероциклилалкил”.

“Алкенил” относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему из 2-12 атомов углерода, содержащему, по меньшей мере, одну ненасыщенность, и который присоединен к остальной части молекулы при помощи простой связи. Алкенильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как арил, галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто, алкилтио и т.д. Предпочтительные алкенильные радикалы содержат от 2 до 6 атомов углерода.

"Циклоалкил" относится к стабильному 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, который является насыщенным или частично насыщенным, и который состоит исключительно из углеродных и водородных атомов, такому как циклогексил или адамантил. Если не указано иное, в частности, в описании, термин "циклоалкил" предназначен для включения циклоалкильных радикалов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил и т.д.

"Арил" относится к радикалам, включающим одно и несколько ароматических колец, включая поликольцевые радикалы, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 неконденсированных или конденсированных колец и от 6 до около 18 углеродных кольцевых атомов, такие как фенильный, нафтильный, инденильный, фенантрильный или антрацильный радикал. Арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил, алкоксикарбонил и т.д.

“Гетероциклил” относится к стабильному 3-15-членному кольцевому радикалу, который состоит из атомов углерода и из одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно 4-8-членному кольцу с одним или несколькими гетероатомами, более предпочтительно, 5- или 6-членному кольцу с одним или несколькими гетероатомами. Кольцо может быть ароматическим или неароматическим. Для целей настоящего изобретения, гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окисленным; атом азота может быть необязательно кватернизованным; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран, кумарин, морфолин, пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, имидазол и т.д.

"Алкокси" относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой алкильный радикал, как определено выше, содержащий одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) кислородных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, или предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода, например, метокси, этокси, пропокси и т.д.

“Арилокси” относится к радикалу формулы -O-арил, где арил имеет значение, определенное выше. Некоторые примеры арилокси-соединений представляют собой -O-фенил, -O-пара-толил, -O-мета-толил, -O-o-толил или -O-нафтил.

"Амино" относится к радикалу формулы -NH₂, -NHR_a или -NR_aR_b, необязательно кватернизованному, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пропиламино и т.д.

“Галоген”, "гало" или “гал” относится к брому, хлору, иоду или фтору.

Ссылки в настоящей заявке на замещенные группы в соединениях настоящего изобретения относятся к указанной группе, которая может быть замещена в одном или нескольких (например, 1, 2, 3 или 4) доступных положениях, одной или несколькими подходящими группами, например, галогеном, таким как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксилом; нитро; азидо; ацилом, таким как алканоил, например, C_1-6 алканоильная группа и подобные; карбоксамидо; алкильными группами, включая группы, содержащие от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода, и более предпочтительно 1-3 атома углерода; алкенильными и алкинильными группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) ненасыщенных связей и от 2 до около 12 углеродов или от 2 до около 6 атомов углерода; алкоксигруппами, содержащими одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) кислородных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, или от 1 до около 6 атомов углерода; арилокси, такими как фенокси; алкилтио группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) тиоэфирных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) сульфинильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; алкилсульфонильными группами, включая группы, содержащие одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) сульфонильных связей и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; аминоалкильными группами, такими как группы, содержащие один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) атомов N и от 1 до около 12 атомов углерода или от 1 до около 6 атомов углерода; карбоциклическим арилом, содержащим 6 или более атомов углерода, в частности, фенил или нафтил и аралкил, такой как бензил. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое замещение является независимым от других.

Соединения настоящего изобретения представлены предпочтительно в нейтральной форме, форме основания или кислоты, в форме соли, предпочтительно, физиологически приемлемой соли, в форме сольвата или полиморфа и/или в форме рацемата, чистых стереоизомеров, в частности, энантиомеров или диастереомеров, или в форме смесей стереоизомеров, в частности, энантиомеров или диастереомеров, и/или в любом соотношении компонентов смеси.

Термин “соль” следует понимать как означающий любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, где это предполагает ионную форму или заряженную и связанную с противоионом (катионом или анионом) или находящуюся в растворе. Под этим также следует понимать комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, которые связаны в комплекс через ионные взаимодействия. Определение включает, в частности, физиологически приемлемые соли; этот термин следует понимать как эквивалентный термину “фармакологически приемлемая соль” или “фармацевтически приемлемая соль”.

Термин “физиологически приемлемая соль” или “фармацевтически приемлемая соль” следует рассматривать, в частности, в контексте настоящего изобретения, как соль (определенная выше), образованная либо с физиологически приемлемой кислотой, то есть соли конкретного активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые яляются физиологически приемлемыми - особенно при использовании для человека и/или млекопитающих - или с, по меньшей мере, одним, предпочтительно неорганическим, катионом, который является физиологически приемлемым - особенно при использовании для человека и/или млекопитающих. Примерами физиологически приемлемых солей конкретных кислот являются соли: хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, гидробромид, моногидробромид, моногидрохлорид или гидрохлорид, метиодид, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, гиппуровой кислоты, пикриновой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Примеры физиологически приемлемых солей конкретных оснований представляют собой соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов и соли с NH₄.

Термин “сольват” в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как означающий любую форму активного соединения в соответствии с изобретением, в которой это соединение содержит другую молекулу (скорее всего, полярный растворитель), присоединенную к нему через нековалентное связывание, особенно включая гидраты и алкоголяты, например, метанолят.

Любое соединение, которое является пролекарством сигма лиганда, в частности, пролекарством соединения формулы (I), также входит в объем настоящего изобретения. Термин “пролекарство” использован в его самом широком смысле и охватывает те производные, которые преобразуются in vivo в соединения по настоящему изобретению. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, производные соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Предпочтительно, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкиловые сложные эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилатные сложные эфиры обычно получают путем этерификации любой группы карбоновой кислоты, присутствующей в молекуле. Пролекарства можно обычно получить с использованием хорошо известных способов, таких как способы, описанные у Burger “Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) и Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design и Discovery” Taylor & Francis (April 2002).

Соединения настоящего изобретения, представленные описанной выше формулой (I), могут включать энантиомеры в зависимости от наличия хиральных центров или изомеров в зависимости от присутствия множественных связей (например, Z, E). Отдельные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси попадают под объем настоящего изобретения.

Кроме того, любое соединение, на которое делается ссылка в настоящей заявке, может существовать в виде таутомеров. Более конкретно, термин таутомер относится к одному из двух или нескольких структурных изомеров соединения, которые существуют в равновесии, и их легко преобразовать из одной изомерной формы в другую. Типичные таутомерные пары представляют собой амин-имин, амид-имидокислота, кето-енол, лактам-лактим и т.д.

Если не указано иное, соединения по настоящему изобретению также предназначены для включения изотопно-меченных форм, то есть, соединений, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры в соответствии с настоящим изобретением, но отличающиеся замещением, по меньшей мере, одного атома водорода дейтерием или тритием или заменой, по меньшей мере, одного атома углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, или замены, по меньшей мере, одного атома азота ¹⁵N-обогащенным азотом, входят в объем настоящего изобретения.

Сигма лиганды, в частности соединения формулы (I) или их соли или сольваты, представлены предпочтительно в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают, в частности, форму, имеющую фармацевтически приемлемый уровень чистоты, за исключением обычных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, и не включающую никаких веществ, считающихся токсичными при обычных уровнях доз. Уровни чистоты для лекарственного средства предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте воплощения чистота составляет более 95% соединения формулы (I) или его солей, сольватов или пролекарств.

Как отмечено выше, термин “фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства” относится к любой соли, сольвату или любому другому соединению, которое, при введении реципиенту способно обеспечивать (прямо или косвенно) соединение, описанное в настоящей заявке. Тем не менее, следует понимать, что не-фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства также охватываются объемом настоящего изобретения, поскольку они могут быть полезными в получении фармацевтически приемлемых солей, сольватов и пролекарств. Получение солей, сольватов и пролекарств можно осуществить способами, известными из данного уровня техники.

В настоящей заявке, термины “лечить”, “лечащий” и “лечение” включают. В основном, ликвидацию, удаление, регрессию, облегчение, модификацию или контроль боли и связанных с болью симптомов, ассоциируемых с диабетом 2 типа.

В настоящей заявке, термины “предотвращение”, “предотвращать”, “превентивный”, “предупреждать” и профилактика относятся к способности данного вещества избегать, минимизировать или затруднять возникновение или развитие боли и связанных с болью симптомов, ассоциируемых с диабетом 2 типа, до их появления.

Боль определена Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) как “неприятное сенсорное и эмоциональное явление, связанное с фактическим или потенциальным поражением ткани, или описывается как такого поражение” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210]. Даже если боль всегда субъективна, ее причины или синдромы могут быть классифицированы.

Термин “боль”, используемый в настоящем изобретении, относится к боли, связанной с диабетом 2 типа.

“Боль, связанная с диабетом 2 типа”, как определено в настоящем изобретении, предпочтительно включает любую форму и тип боли/болевых синдромов, которые связаны с диабетом 2 типа. Предпочтительно, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетической амиотрофии, гастропареза, диабетической диареи, невропатической артропатии, невропатии мочевого пузыря, диабетической нефропатии и/или, необязательно, синдрома диабетической стопы.

Термин “возникает в результате”, как определено в настоящем изобретении, имеет то же значение, как термины “вызванный” и/или “связанный с”, тем самым указывая на последствия патологического процесса/процессов диабета, которые приводят к боли.

В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная диабетическая невропатия предпочтительно включает автономную невропатию, сенсомоторную невропатию, дистальную симметричную сенсомоторную невропатию, очаговую и многочаговую невропатии и/или сенсомоторную полиневропатию.

Согласно IASP “аллодиния” определена как “боль из-за раздражителя, который обычно не провоцирует боль” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210]. Даже если аллодиния в большинстве случаев признана как симптом невропатической боли, это не всегда тот случай, когда может возникать аллодиния, не связанная с невропатической болью, хотя толкование аллодинии в некоторых областях шире, чем невропатической боли.

IASP приводит следующую разницу между “аллодинией”, “гипералгезией” и “гиперпатией“ [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212]:

Аллодиния	Пониженный порог	Раздражитель и ответная реакция отличаются
Гипералгезия	Повышенный ответ	Раздражитель и ответная реакция одинаковые
Гиперпатия	Повышенный порог;Повышенный ответ	Раздражитель и ответная реакция могут быть одинаковыми или различными

В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, представляет собой аллодинию. В соответствии с одним или несколькими конкретными вариантами воплощения, указанная аллодиния представляет собой механическую аллодинию. В соответствии с другими более конкретными вариантами воплощения, указанная аллодиния представляет собой термическую аллодинию.

В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, представляет собой гипералгезию. В соответствии с одним или несколькими конкретными вариантами воплощения, указанная гипералгезия представляет собой механическую гипералгезию. В соответствии с другими более конкретными вариантами воплощения, указанная гипералгезия представляет собой термическую гипералгезию.

В другом предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, представляет собой гиперпатия.

В соответствии с IASP “невропатия“ определяется как “первичное поражение или дисфункция нервной системы” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211]. Neuropathic pain may have central or peripheral origin.

В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате невропатии. В соответствии с одним или несколькими конкретными вариантами воплощения, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате периферической невропатии. В соответствии с другими более конкретными вариантами воплощения, указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате центральной невропатии.

В соответствии с IASP “неврит” определяется как “воспаление нерва или нервов” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212].

В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения указанная боль, связанная с диабетом 2 типа, возникает в результате неврита.

В соответствии с IASP “невралгия“ определяется как “боль в дистрибуции нерва или нервов” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212].

В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, указанную боль, связанную с диабетом 2 типа, идентифицируют как невралгию.

В соответствии с IASP “каузалгия“ определяется как “синдром длительной жгучей боли, аллодинии и гиперпатии, часто вместе с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и последующими трофическими изменениями” [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210].

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанную боль, связанную с диабетом 2 типа, идентифицируют как каузалгия.

В настоящей заявке, термины “сигма-лиганд” или “лиганд сигма рецептора” относятся к любому соединению, связывающемуся с сигма рецептором.

Указанные соединения, связывающиеся с сигма рецептором, определенные в настоящей заявке, могут быть антагонистами, обратными агонистами, агонистами, частичными антагонистами и/или частичными агонистами.

Сигма лиганд в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представляет собой антагонист сигма рецептора в форме (нейтрального) антагониста, обратного агониста или частичного антагониста.

В особенно предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, указанные соединения связываются с сигма-1 рецептором.

В возможном варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как смешанный агонист/антагонист.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как антагонист.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор-1 как антагонист.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как обратный агонист.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как частичный антагонист.

В другом возможном варианте воплощения настоящего изобретения, соединение, связывающееся с сигма рецептором, определенное в настоящей заявке, действует на сигма рецептор как агонист.

“Агонист" определяется как соединение, которое связывается с рецептором и обладает собственным эффектом и, таким образом, увеличивает базовую активность рецептора, когда контактирует с рецептором.

“Частичный агонист” определяется как соединение, которое обладает сродством к рецептору, но в отличие от полного агониста будет вызывать только низкий уровень фармакологического ответа, характерного для природы такого рецептора, даже если большая часть рецепторов занята соединением.

"Антагонист" определяется как соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом за связывание с рецептором, блокируя, таким образом, действие агониста или обратного агониста на рецептор. Однако антагонист (также известный как "нейтральный" антагонист) не оказывает никакого эффекта на конститутивную активность рецептора. Антагонисты опосредуют свои эффекты путем связывания с активным сайтом или с аллостерическими сайтами на рецепторах или они могут взаимодействовать на уникальных сайтах связывания, обычно не вовлеченных в биологическую регуляцию активности рецептора. Антагонистическая активность может быть обратимой или необратимой в зависимости от длительности существования антагонист-рецептор комплекса, что, в свою очередь, зависит от природы связывания антагониста с рецептором.

“Частичный антагонист” определяется как соед