Способ лечения атеросклероза у субъектов с высоким уровнем триглицеридов

Способ лечения атеросклероза у субъектов с высоким уровнем триглицеридов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Изобретение относится к способу применения ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина (CETP) у субъектов с высоким уровнем триглицеридов для повышения уровней некоторых липидов в плазме, включая липопротеин высокой плотности (ЛВП)-холестерин, и для снижения уровней других липидов в плазме, таких как липопротеин низкой плотности (ЛНП)-холестерин, и, таким образом, для лечения заболеваний, на которые влияют низкие уровни ЛВП-холестерина и/или высокие уровни ЛНП-холестерина, таких как атеросклероз, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания.

Атеросклероз и его клинические последствия, ишемическая болезнь сердца, являются основной причиной смертности в промышленно развитых странах. Давно признано, что изменения в характере циркулирующих липопротеинов коррелируют с риском развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Тогда как повышенный ЛНП-C может быть наиболее признанной формой дислипидемии, низкий ЛВП-C также является известным фактором риска развития ишемической болезни сердца.

Метаболический контроль уровней липопротеинов представляет собой сложный и динамический процесс, включающий множество факторов. Среди многих факторов одним из наиболее важных является метаболический контроль у человека белка-переносчика эфиров холестерина (CETP).

CETP является гликопептидом массой 74 кДа, он секретируется печенью и играет ключевую роль, способствуя переносу липидов между различными липопротеинами в плазме. Основная функция CETP заключается в перераспределении сложных эфиров холестерина (CE) и триглицеридов между частицами липопротеинов, включая липопротеины высокой плотности (ЛВП), липопротеины низкой плотности (ЛНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) и хиломикроны (см. Assmann, G et al., "HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis", Circulation, 109:1118-1114 (2004)). Общим результатом активности CETP является понижение ЛВП-холестерина и повышение ЛНП-холестерина. Было показано, что такое влияние на профиль липопротеинов является проатерогенным, особенно у субъектов, липидный профиль которых представляет повышенный риск развития ишемической болезни сердца. Были проведены многочисленные эпидемиологические исследования, связывающие эффекты естественного изменения активности CETP с риском развития ишемической болезни сердца (См. Hirano, K.I. et al. (2000), "Pros and Cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein", Curr. Opin. Lipidol. 11(6), 589-596). Эти исследования четко продемонстрировали обратную корреляцию между концентрацией ЛВП-C в плазме и активностью CETP (см. Inazu A., et al. (2000), "Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis", Curr. Opin. Lipidol. 11(4), 389-396), что привело к предположению, что фармакологическое ингибирование активности CETP в переносе липидов выгодно для людей при повышении уровней ЛВП-C, с понижением уровней ЛНП.

Анацетрапиб, ингибитор CETP, разработанный компанией Merck, в настоящее время находится в III фазе клинических исследований для лечения дислипидемии и ишемической болезни сердца. Данные in vitro указывают, что анацетрапиб не сохраняет свою активность ингибирования CETP в плазме, полученной от субъектов с повышенными уровнями триглицеридов. Это может привести к снижению эффективности анацетрапиба у пациентов с высокими уровнями триглицеридов, которые составляют значительную часть субъектов с дислипидемией. В целом, у 31% взрослого населения США концентрация триглицеридов в плазме повышена (≥150 мг/дл) (Carroll MD. Trends in serum lipids and lipoproteins of adults, 1960-2002. Journal of the American Medical Association 2005;294:1773-81). Высокие (≥200 мг/дл) и очень высокие (≥500 мг/дл) уровни триглицеридов натощак были обнаружены у 16,2% и 1,1% взрослых, соответственно. Таким образом, существует явная потребность в улучшенной терапии для лечения и предотвращения заболеваний и состояний, связанных с активностью CETP, у пациента с высокими уровнями триглицеридов в плазме. До настоящего времени, Merck не предоставила информации об эффективности анацетрапиба у пациентов, разделенных по концентрации триглицеридов в плазме.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении способа лечения, предотвращения или уменьшения атеросклероза или дислипидемии, или способа повышения ЛВП-C и/или понижения ЛНП-C, у субъекта с высоким уровнем триглицеридов, включающего введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения следующей формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, в которой:

C представляет собой центральную структуру, выбранную из:

Y и Z независимо являются CH или N;

кольца A и B независимо являются фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-7алкила, C_1-7алкокси, галогена, галоген-C_1-7алкила, галоген-C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, C_3-7циклоалкила и C_3-7циклоалкокси;

D является C_3-7циклоалкилом, фенилом, 5- или 6-членным гетероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из 1-3 заместителей, независимо выбранных из C_1-7алкила, C_1-7алкокси, CN, NO₂, C_3-7циклоалкил-C_1-7алкила, галогена, галоген-C_1-7алкила, галоген-C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, C_3-7циклоалкила и C_3-7циклоалкокси;

L является линкером, выбранным из C_1-7алкила (прямого или разветвленного), или линкером, выбранным из:

при условии, что центральная структура C и L не образуют N-N связь или N-O связь;

X¹ отсутствует или является CR⁶, где R⁶ образует с R¹ следующее кольцо:

R¹ является C(O)O-алкилом, C(O)-алкилом или 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-7алкила, гидрокси-C_1-7алкила, C_1-7алкокси, который необязательно замещен C_1-7алкокси, гидрокси, галогена или -S(O)₂C_1-4алкила, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, амино-C_1-7алкила, C_1-7алкиламино-C_1-7алкила, ди-C_1-7алкиламино-C_1-7алкила, (гидроксиС_1-7алкил)амино, галогена, бензилокси, 5- или 6-членного гетероциклила или 5- или 6-членного гетероарила, где каждый гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, C_1-7алкила, C_1-7алканоила и гидрокси;

R⁵ в каждом случае независимо является галогеном, галоген-C_1-7алкилом, NO₂ или CN;

p является 0, 1 или 2;

n является 0, 1 или 2;

R², R³ и R⁴ независимо являются H, C_1-7алкилом, галоген-C_1-7алкилом, C_1-7алкокси-C_1-7алкилом или C_6-10арил-C_1-7алкилом;

R⁷ является H или C_1-7алкилом;

R^a является H, C_1-7алкилом или C_3-7циклоалкилом, C(O)-C_1-7алкилом, C(O)O-C_1-7алкилом;

R^b, R^c и R^d независимо являются H, C_1-7алкилом, C_3-7циклоалкилом, CN, галоген-C_1-7алкилом, C_1-7алкокси, галогеном, галоген-C_1-7алкокси, C_3-7циклоалкилокси, фенилом, 5- или 6-членным гетероарильным кольцом или гидрокси;

R^f является H, C_1-7алкилом или C_3-7циклоалкилом;

Ak является C_1-6 линейным или разветвленным алкилом;

Cy является C_3-7 циклоалкилом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В целях пояснения настоящего описания будут применяться следующие определения, если не определено иное и в любом соответствующем случае, при этом термины, используемые в единственном числе, будут также включать множественное число, и наоборот.

Используемый в настоящем описании термин "алкил" относится к полностью насыщенной, разветвленной или неразветвленной (или прямой, или линейной цепью) углеводородной группе, включающей 1-20 атомов углерода. Предпочтительно алкил включает 1-7 атомов углерода, и более предпочтительно 1-4 атома углерода. Репрезентативные примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил. Термин "C_1-7алкил" относится к углеводороду, содержащему от одного до семи атомов углерода. Термин "алкилен" относится к двухвалентному алкильному радикалу, где алкил является таким, как определено выше.

Используемый в настоящем описании термин "галогеналкил" относится к алкилу, определенному в настоящем описании, который замещен одной или более группами галогенов, как определено в настоящем описании. Предпочтительно галогеналкил может быть моногалогеналкилом, дигалогеналкилом или полигалогеналкилом, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может иметь один атом иода, брома, хлора или фтора в алкильной группе. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут иметь два или более из тех же атомов галогенов или комбинацию различных групп галогенов в алкиле. Предпочтительно, полигалогеналкил содержит до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 группы галогенов. Более предпочтительно, полигалогеналкилом является CF₃. Репрезентативными примерами галогеналкила являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, все атомы водорода в котором заменены атомами галогена. Термин "галоген-C_1-7алкил" относится к углеводороду, содержащему от одного до семи атомов углерода и замещенному одной или более группами галогенов.

Используемый в настоящем описании термин "гидроксиалкил" обозначает алкил, определенный в настоящем описании, который замещен гидроксигруппой.

Используемый в настоящем описании термин "аминоалкил" относится к алкилу, как определено в настоящем описании, замещенному аминогруппой (-NH₂). Аналогично, термин "алкиламиноалкил" относится к алкилу, замещенному алкиламиногруппой (алкил-NH-).

Используемый в настоящем описании термин "алкокси" относится к алкил-O-, где алкил определен выше. Репрезентативные примеры алкокси включают, без ограничения перечисленными, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т.п. Предпочтительно алкоксигруппы содержат приблизительно 1-7, более предпочтительно приблизительно 1-4 атомов углерода.

Используемый в настоящем описании термин "галогеналкокси" относится к алкокси, как определено в настоящем описании, который замещен одной или более группами галогенов, как определено в настоящем описании. Предпочтительно галогеналкокси может представлять собой моногалогеналкокси, дигалогеналкокси или полигалогеналкокси, включая пергалогеналкокси.

Используемый в настоящем описании термин "алкоксиалкил" относится к алкилу, определенному в настоящем описании, который замещен алкокси, как определено в настоящем описании. Термин "C_1-7алкокси-C_1-7алкил" относится к углеводороду, который содержит от одного до семи атомов углерода и замещен алкоксигруппой, содержащей 1-7 атомов углерода.

Используемый в настоящем описании термин "гидроксиалкокси" относится к алкоксигруппе, как определено в настоящем описании, замещенной гидроксигруппой. Термин "гидрокси C_1-7алкокси" относится к алкоксигруппе, содержащей 1-7 атомов углерода и замещенной гидроксигруппой.

Используемый в настоящем описании термин "амино" относится к -NH₂. Термин "алкиламино" относится к алкил-NH- и термин "диалкиламино" относится к (алкил)₂N-, где алкил определен выше.

Используемый в настоящем описании термин "циклоалкил" относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической углеводородной группе. Термин "C_3-7 циклоалкил" относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической углеводородной группе, содержащей 3-7 атомов углерода. Примеры моноциклических углеводородных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил.

Используемый в настоящем описании термин "циклоалкилалкил" относится к алкилу, определенному в настоящем описании, который замещен циклоалкилом. Термин "C_3-7циклоалкил C_1-7алкил" относится к углеводороду, содержащему 1-7 атомов углерода, замещенному циклоалкилом, содержащим 3-7 атомов углерода в кольце.

Используемый в настоящем описании термин "циклоалкокси" или "циклоалкилокси" относится попеременно к циклоалкил-O-, где циклоалкил определен в настоящем описании.

Термин "арил" относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим 6-10 атомов углерода в кольцевой части. Термин "арил" также относится к группе, в которой ароматическое кольцо конденсировано с циклоалкильным кольцом, где присоединяемый радикал находится на ароматическом кольце или на конденсированном циклоалкильном кольце. Репрезентативными примерами арила является фенил, нафтил, гексагидроиндил, инданил или тетрагидронафтил. Термин "C_6-10 арил" относится к ароматическим углеводородным группам, содержащим 6-10 атомов углерода в кольцевой части.

Термин "арилалкил" относится к алкилу, замещенному арилом. Репрезентативными примерами арилалкила является бензил или фенил-CH₂CH₂-. Термин "C_6-10арил-C_1-7алкил" относится к углеводороду, содержащему от одного до семи атомов углерода и замещенному арилом, содержащим 6-10 атомов углерода.

Используемый в настоящем описании термин "бензилокси" относится к бензил-O-, где бензил представляет собой фенилСН₂-.

Используемый в настоящем описании термин "алканоил" относится к алкил-C(O)-, где алкил определен в настоящем описании.

Термин "гетероарил" включает моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий от 5-10 атомов в кольце, выбранных из атомов углерода и 1-5 гетероатомов, при этом каждый гетероатом независимо выбран из O, N или S, где S и N могут быть окислены до различных степеней окисления. Моноциклический гетероарил включает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, где S и N могут быть окислены до различных степеней окисления. Что касается бициклической гетероарильной системы, система является полностью ароматической (то есть все кольца являются ароматическими).

Типичные моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные группы включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, тетразолил, пирид-2-ил, пирид-3-ил или пиридил-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразин-3-ил, 2-пиразин-2-ил, пиразин-4-ил, пиразин-5-ил, 2-, 4- или 5-пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил. Термин "гетероарил" также относится к группе, в которой гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильными кольцами, где радикал или положение присоединения находятся на гетероароматическом кольце или на конденсированном арильном кольце. Репрезентативными примерами бициклического гетероарила являются индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пиринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, хинаксалинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензизохинолинил, тиено[2,3-b]фуранил, фуро[3,2-b]пиранил, 5H-пиридо[2,3-d]-o-оксазинил, 1H-пиразоло[4,3-d]оксазолил, 4H-имидазо[4,5-d]тиазолил, пиразино[2,3-d]пиридазинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 7-бензо[b]тиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксапинил, бензоксазинил, 1H-пирроло[1,2-b][2]бензазапинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотриазолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[4,5-b]пиридинил, имидазо[4,5-c]пиридинил, пиразоло[4,3-d]пиридинил, пиразоло[4,3-c]пиридинил, пиразоло[3,4-c]пиридинил, пиразоло[3,4-d]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-c]пиримидинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пиридо[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил, пиримидо[5,4-d]пиримидинил, пиразино[2,3-b]пиразинил или пиримидо[4,5-d]пиримидинил.

Используемый в настоящем описании термин "гетероциклил" или "гетероцикло" относится к необязательно замещенному, насыщенному или ненасыщенному неароматическому (частично ненасыщенному) кольцу, которое является 4-, 5-, 6- или 7-членным, моноциклическим и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, S и N, где N и S также могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. В случае бициклической и трициклической гетероциклильной кольцевой системы, неароматическая кольцевая система определена как неполностью или частично ненасыщенная кольцевая система. Поэтому бициклические и трициклические гетероциклильные кольцевые системы включают гетероциклильные кольцевые системы, в которых одно из конденсированных ядер является ароматическим, а другое(-ие) является неароматическим. В одном варианте осуществления, гетероциклильная группа представляет собой насыщенное моноциклическое ядро, содержащее от 5 до 7 атомов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N. Гетероциклическая группа может быть присоединена по гетероатому или атому углерода. Примеры гетероциклов включают дигидрофуранил, диоксоланил, диоксанил, дитианил, пиперазинил, пирролидин, дигидропиранил, оксатиоланил, дитиолан, оксатианил, тиоморфолино, оксиранил, азиридинил, оксетанил, оксепанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолино, пиперазинил, азепинил, оксапинил, оксаазепанил, оксатианил, тиепанил, азепанил, диоксепанил и диазепанил.

Термин "галоген" или "гало" включает фтор, бром, хлор и иод. Термин "пергалогенированный" обычно относится к группе, в которой все водороды замещены атомами галогена.

Термин "гетероатом" включает атомы любого элемента кроме углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и фосфор. В одном варианте осуществления гетероатомы выбраны из N, O и S.

R_1-2 обозначает 1 или 2 группы R. Таким образом, например, (R^b)_1-2 обозначает 1 или 2 группы R^b, и, аналогично, (R^d)_1-2 обозначает 1 или 2 R^d.

Соединения для способа по изобретению:

В настоящей заявке описаны различные варианты осуществления изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными признаками, с получением дополнительных вариантов осуществления.

В варианте осуществления 1, изобретение относится к соединению следующей формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

C представляет собой центральную структуру, выбранную из:

Y и Z независимо представляют собой CH или N;

кольца A и B независимо являются фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-7алкила, C_1-7алкокси, галогена, галоген-C_1-7алкила, галоген-C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, C_3-7циклоалкила и C_3-7циклоалкокси;

D является C_3-7циклоалкилом, фенилом, 5- или 6-членным гетероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из 1-3 заместителей, независимо выбранных из C_1-7алкила, C_1-7алкокси, CN, NO₂, C_3-7циклоалкил-C_1-7алкила, галогена, галоген-C_1-7алкила, галоген-C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, C_3-7циклоалкила и C_3-7циклоалкокси;

L является линкером, выбранным из C_1-7алкила (прямого или разветвленного), или линкером, выбранным из:

при условии, что центральная структура C и L не образуют N-N связь или N-O связь;

X¹ отсутствует или является CR⁶, где R⁶ образует с R¹ следующее кольцо:

R¹ является C(O)O-алкилом, C(O)-алкилом или 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-7алкила, гидрокси-C_1-7алкила, C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, амино-C_1-7алкила, C_1-7алкиламино-C_1-7алкила, ди-C_1-7алкиламино-C_1-7алкила, (гидроксиС_1-7алкил)амино, гидрокси-C_1-7алкокси, галогена, бензилокси, 5- или 6-членного гетероциклила или 5- или 6-членного гетероарила, где каждый гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, C_1-7алкила, C_1-7алканоила и гидрокси;

R⁵ в каждом случае независимо является галогеном, галоген-C_1-7алкилом, NO₂ или CN;

p является 0, 1 или 2;

n является 0, 1 или 2;

R², R³ и R⁴ независимо являются H, C_1-7алкилом, галоген-C_1-7алкилом, C_1-7алкокси-C_1-7алкилом или C_6-10арил-C_1-7алкилом;

R⁷ является H или C_1-7алкилом;

R^a является H, C_1-7алкилом или C_3-7циклоалкилом, C(O)-C_1-7алкилом, C(O)O-C_1-7алкилом;

R^b, R^c и R^d независимо являются H, C_1-7алкилом, C_3-7циклоалкилом, CN, галоген-C_1-7алкилом, C_1-7алкокси, галогеном, галоген-C_1-7алкокси, C_3-7циклоалкилокси, фенилом, 5- или 6-членным гетероарильным кольцом или гидрокси;

R^f является H, C_1-7алкилом или C_3-7циклоалкилом;

Ak является C_1-6линейным или разветвленным алкилом;

Cy является C_3-7 циклоалкилом; для применения в лечении, предотвращении и/или уменьшении атеросклероза или дислипидемии, или для применения в повышении ЛВП-C и/или в снижении ЛНП-C, у субъекта с высоким уровнем триглицеридов.

В варианте осуществления 1A изобретения предложен способ лечения, предотвращения или уменьшении атеросклероза или дислипидемии, или способ повышения ЛВП-C и/или снижения ЛНП-C, у субъекта с высоким уровнем триглицеридов, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения следующей формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

C представляет собой центральную структуру, выбранную из:

Y и Z независимо представляют собой CH или N;

кольца A и B независимо являются фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-7алкила, C_1-7алкокси, галогена, галоген-C_1-7алкила, галоген-C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, C_3-7циклоалкила и C_3-7циклоалкокси;

D является C_3-7циклоалкилом, фенилом, 5- или 6-членным гетероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из 1-3 заместителей, независимо выбранных из C_1-7алкила, C_1-7алкокси, CN, NO₂, C_3-7циклоалкил-C_1-7алкила, галогена, галоген-C_1-7алкила, галоген-C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, C_3-7циклоалкила и C_3-7циклоалкокси;

L является линкером, выбранным из C_1-7алкила (прямого или разветвленного), или линкером, выбранным из:

при условии, что центральная структура C и L не образуют N-N связь или N-O связь;

X¹ отсутствует или является CR⁶, где R⁶ образует с R¹ следующее кольцо:

R¹ является C(O)O-алкилом, C(O)-алкилом или 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-7алкила, гидрокси-C_1-7алкила, C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, амино-C_1-7алкила, C_1-7алкиламино-C_1-7алкила, ди-C_1-7алкиламино-C_1-7алкила, (гидроксиС_1-7алкил)амино, гидрокси-C_1-7алкокси, галогена, бензилокси, 5- или 6-членного гетероциклила или 5- или 6-членного гетероарила, где каждый гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, C_1-7алкила, C_1-7алканоила и гидрокси;

R⁵ в каждом случае независимо является галогеном, галоген-C_1-7алкилом, NO₂ или CN;

p является 0, 1 или 2;

n является 0, 1 или 2;

R², R³ и R⁴ независимо являются H, C_1-7алкилом, галоген-C_1-7алкилом, C_1-7алкокси-C_1-7алкилом или C_6-10арил-C_1-7алкилом;

R⁷ является H или C_1-7алкилом;

R^a является H, C_1-7алкилом или C_3-7циклоалкилом, C(O)-C_1-7алкилом, C(O)O-C_1-7алкилом;

R^b, R^c и R^d независимо являются H, C_1-7алкилом, C_3-7циклоалкилом, CN, галоген-C_1-7алкилом, C_1-7алкокси, галогеном, галоген-C_1-7алкокси, C_3-7циклоалкилокси, фенилом, 5- или 6-членным гетероарильным кольцом или гидрокси;

R^f является H, C_1-7алкилом или C_3-7циклоалкилом;

Ak является C_1-6линейным или разветвленным алкилом;

Cy является C_3-7циклоалкилом.

В варианте осуществления 2 изобретения предложен способ лечения атеросклероза или дислипидемии, или способ повышения ЛВП-C и/или снижения ЛНП-C, включающий:

1. Отбор субъекта с высоким уровнем триглицеридов; и

2. Введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

C представляет собой центральную структуру, выбранную из:

Y и Z независимо представляют собой CH или N;

кольца A и B независимо являются фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-7алкила, C_1-7алкокси, галогена, галоген-C_1-7алкил, галоген-C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, C_3-7циклоалкила и C_3-7циклоалкокси;

D является C_3-7циклоалкилом, фенилом, 5- или 6-членным гетероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из 1-3 заместителей, независимо выбранных из C_1-7алкила, C_1-7алкокси, CN, NO₂, C_3-7циклоалкил-C_1-7алкила, галогена, галоген-C_1-7алкила, галоген-C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, C_3-7циклоалкила и C_3-7циклоалкокси;

L является линкером, выбранным из C_1-7алкила (прямого или разветвленного), или линкером, выбранным из:

при условии, что центральная структура C и L не образуют N-N связь или N-O связь;

X¹ отсутствует или является CR⁶, где R⁶ образует с R¹ следующее кольцо:

R¹ является C(O)O-алкилом, C(O)-алкилом или 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-7алкила, гидрокси-C_1-7алкила, C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, амино-C_1-7алкила, C_1-7алкиламино-C_1-7алкила, ди-C_1-7алкиламино-C_1-7алкила, (гидроксиС_1-7алкил)амино, гидрокси-C_1-7алкокси, галогена, бензилокси, 5- или 6-членного гетероциклила или 5- или 6-членного гетероарила, где каждый гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, C_1-7алкила, C_1-7алканоила и гидрокси;

R⁵ в каждом случае независимо является галогеном, галоген-C_1-7алкилом, NO₂ или CN;

p является 0, 1 или 2;

n является 0, 1 или 2;

R², R³ и R⁴ независимо являются H, C_1-7алкилом, галоген-C_1-7алкилом, C_1-7алкокси-C_1-7алкилом или C_6-10арил-C_1-7алкилом;

R⁷ является H или C_1-7алкилом;

R^a является H, C_1-7алкилом или C_3-7циклоалкилом, C(O)-C_1-7алкилом, C(O)O-C_1-7алкилом;

R^b, R^c и R^d независимо являются H, C_1-7алкилом, C_3-7циклоалкилом, CN, галоген-C_1-7алкилом, C_1-7алкокси, галогеном, галоген-C_1-7алкокси, C_3-7циклоалкилокси, фенилом, 5- или 6-членным гетероарильным кольцом или гидрокси;

R^f является H, C_1-7алкилом или C_3-7циклоалкилом;

Ak является C_1-6 линейным или разветвленным алкилом;

Cy является C_3-7циклоалкилом.

В варианте осуществления 3 изобретение относится к способу или применению согласно варианту осуществления 1, 1A или 2, где C представляет собой центральную структуру, выбранную из:

Y и Z независимо представляют собой CH или N;

кольца A и B независимо являются фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-7алкила, C_1-7алкокси, галогена, галоген-C_1-7алкила, галоген-C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, C_3-7циклоалкила и C_3-7циклоалкокси;

D является C_3-7циклоалкилом, фенилом, 5- или 6-членным гетероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из 1-3 заместителей, независимо выбранных из C_1-7алкила, C_1-7алкокси, CN, NO₂, C_3-7циклоалкил-C_1-7алкила, галогена, галоген-C_1-7алкила, галоген-C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, C_3-7циклоалкила и C_3-7циклоалкокси;

L является линкером, выбранным из прямого или разветвленного C_1-7алкила, или линкером, выбранным из:

при условии, что центральная структура C и L не образуют N-N связь или N-O связь;

X¹ отсутствует или является CR⁶, где R⁶ образует с R¹ следующее кольцо:

R¹ является C(O)O-алкилом, C(O)-алкилом или 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из C_1-7алкила, гидрокси-C_1-7алкила, C_1-7алкокси, амино, C_1-7алкиламино, ди-C_1-7алкиламино, амино-C_1-7алкила, C_1-7алкиламино-C_1-7алкила, ди-C_1-7алкиламино-C_1-7алкила, (гидроксиС_1-7алкил)амино, гидрокси-C_1-7алкокси, галогена, бензилокси, 5- или 6-членного гетероциклила или 5- или 6-членного гетероарила, где каждый гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, C_1-7алкила, C_1-7алканоила и гидрокси;

R⁵ в каждом случае независимо является галогеном, галоген-C_1-7алкилом, NO₂ или CN;

p является 0, 1 или 2;

n является 0, 1 или 2;

R², R³ и R⁴ независимо являются H, C_1-7алкилом, галоген-C_1-7алкилом, C_1-7алкокси-C_1-7алкилом или C_6-10арил-C_1-7алкилом;

R⁷ является H или C_1-7алкилом;

R^a является H, C_1-7алкилом или C_3-7циклоалкилом, C(O)-C_1-7алкилом, C(O)O-C_1-7алкилом;

R^b, R^c и R^d независимо являются H, C_1-7алкилом, C_3-7циклоалкилом, CN, галоген-C_1-7алкилом, C_1-7алкокси, галогеном, галоген-C_1-7алкокси, C_3-7циклоалкилокси, фенилом, 5- или 6-членным гетероарильным кольцом или гидрокси;

R^f является H, C_1-7алкилом или C_3-7циклоалкилом;

Ak является C_1-6линейным или разветвленным алкилом;

Cy является C_3-7циклоалкилом; или его фармацевтически приемлемая соль.

В варианте осуществления 4 изобретение относится к способу или применению согласно любому из вариантов осуществления 1, 1A, 2 и 3, где соединение имеет Формулу II:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R⁵, C, L и p определены в вариантах осуществления 1, 1A, 2 или 3, выше.

В варианте осуществления 5 изобретение относится к способу или применению согласно любому из вариантов осуществления 1, 1A, 2, 3 и 4, где соединение имеет Формулу III:

где R¹, R⁵, L и p определены в варианте осуществления 1, 1A, 2 или 3, выше; и R^e является C_1-7алкилом, C_1-7алкокси, галоген-C_1-7алкокси, галоген-C_1-7алкилом, гидрокси, q является 0 или 1; s является 0, 1, 2 или 3, и R⁸ является H или C_1-7алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.

В варианте осуществления 5A изобретение относится к способу или применению согласно варианту осуществления 5, где соединения являются соединениями Формулы III, в которой q является 1, раскрытыми в заявках на патент США US 2007/244095 и US 2008/269284 (соответствующей WO 2006/002342) и заявке PCT WO 2011/002696, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки. Примерами соединений Формулы III, которые раскрыты в WO 2006/002342, являются соединения примеров 31, 32, 89, 91, 92, 94, 101, 111, 122, 123, 125, 130, 134, 141-143, 153, 154, 175, 176, 197, 198 и 201-204, или их фармацевтически приемлемая соль.

В варианте осуществления 5B изобретение относится к способу или применению согласно варианту осуществления 5, где соединения являются соединениями Формулы III, в которой q является 0, раскрытыми в US 2006/0063803, которая включена в настоящее описание посредством ссылки. Примерами соединений Формулы III, которые раскрыты в US 2006/0063803, являются соединения примеров 5, 6, 7, 10, 18, 26, 69, 70-74, 78 и 82-84, или их фармацевтически приемлемая соль.

В варианте осуществления 5C изобретение относится к способу или применению согласно варианту осуществления 5, где q является 1, и R⁸ является H, представленному Формулой IIIA:

или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵, R¹, L, R^e, p и s определены в вариантах осуществления 1, 1A, 2, 3, 4 и 5, выше.

В варианте осуществления 6 изобретение относится к варианту осуществления 5 или 5C, где линкер L является C_1-6алкилом или линкером, выбранным из:

В варианте осуществления 7 изобретение относится к способу или применению согласно варианту осуществления 5, 5C или 6, где L выбран из:

В варианте осуществления 8 изобретение относится к способу или применению согласно любому из вариантов осуществления 4-7, где R¹ представляет собой тетразол, необязательно замещенный C_1-4 алкилом; или их фармацевтически приемлемой соли.

В варианте осуществления 8A изобретение относится к способу или применению варианта осуществления 8, где соединением Формулы III является:

В варианте осуществления 9 изобретение относится к способу или применению согласно любому из вариантов осуществления 1, 1A, 2, 3 и 4, где соединение имеет Формулу IV:

или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹, R², R³, R⁵, L и p определены в варианте осуществления 1, 1A или 2, выше.

В варианте осуществления 10 изобретение относится к способу или применению согласно варианту осуществления 9, где соединение имеет Формулу IVA:

или его фармацевтически