Пиримидиновые ингибиторы гиразы и топоизомеразы iv

Пиримидиновые ингибиторы гиразы и топоизомеразы iv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 U.S.C. § 119 на основании Временной патентной заявки США, серийный номер 61/432965, поданной 14 января 2011 года; Временной патентной заявки США, серийный номер 61/515174, поданной 4 августа 2011 года; Временной патентной заявки США, серийный номер 61/515249, поданной 4 августа 2011 года; и Временной патентной заявки США, серийный номер 61/499134, поданной 20 июня 2011 года; полное содержание каждой заявки включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Предпосылки изобретения

Бактериальная резистентность к антибиотикам давно известна, и в настоящее время считается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. В результате резистентности некоторые бактериальные инфекции либо трудно поддаются лечению антибиотиками, либо вообще не поддаются лечению. Эта проблема стала особенно серьезной в связи с возникновением в последнее время множественной лекарственной резистентности в некоторых штаммах бактерий, таких как Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium tuberculosis и Enterococcus. Возникновение Ванкомицин-резистентного enterococcus вызвало особую тревогу, поскольку ванкомицин был ранее единственным эффективным антибиотиком для лечения этой инфекции, и для многих инфекций его считали "последним средством". В то время как другие лекарственно-резистентные бактерии не вызывают угрожающих жизни заболеваний, такие как энтерококки, существуют опасения, что гены, которые вызывают резистентность, могут распространиться на более смертельно опасные организмы, такие как Staphylococcus aureus, где резистентность к метициллину уже преобладает (De Clerq, et al., Current Opinion в Анти-infective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, March, 1998).

Другое опасение связано с быстрым распространением резистентности к антибиотикам. Например, до 1960-х SP был чувствительным к пенициллину повсеместно, и в 1987 только 0,02% SP штаммов в США были резистентными. Однако к 1995 году, как сообщалось, SP резистентность к пенициллину составила около семи процентов, и даже 30% в некоторых районах США (Lewis, FDA Consumer magazine (September, 1995); Gershman в The Medical Reporter, 1997).

Больницы особенно являются центрами образования и переноса лекарственно-резистентных организмов. Инфекции, возникающие в больницах, известные как внутрибольничные инфекции, становятся все более серьезной проблемой. Два миллиона американцев заражаются в больницах каждый год, и более половины этих инфекций являются резистентными, по меньшей мере, к одному антибиотику. Согласно отчету Центра Контроля Заболеваний, в 1992 году более 13000 больничных пациентов умерли от бактериальных инфекций, которые были резистентными к лечению антибиотиками (Lewis, "The Rise of Antiviotic-Resistant Infections", FDA Consumer magazine, September 1995).

Как результат необходимости борьбы с лекарственно-резистентными бактериями и все возрастающей недостаточности доступных лекарственных средств, снова возрождается интерес к разработке новых антибиотиков. Одной привлекательной стратегией для разработки новых антибиотиков является ингибирование ДНК гиразы и/или топоизомеразы IV, бактериальных ферментов, необходимых для ДНК репликации, и поэтому необходимых для бактериального клеточного роста и деления. Активность гиразы и/или топоизомеразы IV также связывают с событиями в ДНК транскрипции, репарации и рекомбинации.

Гираза представляет собой одну из топоизомераз, группы ферментов, которые катализируют взаимное превращение топологических изомеров ДНК (смотрите, в общем смысле, Kornberg and Baker, DNA Replication, 2d Ed., Chapter 12, 1992, W. H. Freeman and Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica and Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, pp. 377-392). Гираза сама по себе контролирует сверхскручивание ДНК и облегчает топологический стресс, который возникает, когда цепочки ДНК родительского дуплекса являются раскрученными в процессе репликации. Гираза также катализирует конверсию ослабленной замкнутой кольцевой дуплексной ДНК в отрицательно сверхспиральную форму, которая является более благоприятной для рекомбинации. Механизм реакции сверхскручивания включает закручивание гиразы вокруг одной области ДНК, с разрывом двойной цепи в этой области, проход во вторую область ДНК через разрыв и снова соединение разорванных цепей. Такой механизм расщепления является характерным для типа II топоизомеразы. Реакция сверхскручивания является управляемой через связывание АТФ с гиразой. АТФ затем гидролизуется в процессе этой реакции. Это связывание АТФ и последующий гидролиз вызывают конформационные изменения в ДНК-связанной гиразе, которые необходимы для ее активности. Также было обнаружено, что уровень сверхскручивания ДНК (или релаксации) зависит от отношения АТФ/АДФ. В отсутствие АТФ, гираза способна только к релаксации сверхскрученной ДНК.

Бактериальная ДНК гираза представляет собой 400 кДа тетрамерный белок, состоящий из двух A (GyrA) и двух B субъединиц (GyrB). Связывание и расщепление ДНК связано с GyrA, тогда как АТФ связывается и гидролизуется GyrB белком. GyrB состоит из амино-концевого домена, который обладает активностью АТФазы, и карбокси-концевого домена, который взаимодействует с GyrA и ДНК. В отличие от этого, эукариотные топоизомеразы типа II представляют собой гомодимеры, которые могут расслаблять отрицательные и положительные суперспирали, но не могут вводить отрицательные суперспирали. В идеальном случае, антибиотик, основанный на ингибировании бактериальной ДНК гиразы и/или топоизомеразы IV, мог бы быть селективным в отношении этих ферментов и относительно неактивным против эукариотных топоизомераз типа II.

Топоизомераза IV главным образом расщепляет связанные хромосомные димеры на этапе завершения ДНК репликации.

Широко используемые хинолоновые антибиотики ингибируют бактериальную ДНК гиразу (GyrA) и/или топоизомеразу IV (ParC). Примеры хинолонов включают ранние соединения, такие как налидиксиновая кислота и оксолиновая кислота, а также более поздние, обладающие более высокой активностью фторхинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин и тровафлоксацин. Эти соединения связываются с GyrA и/или ParC и стабилизируют расщепленный комплекс, таким образом, ингибируя функцию гиразы в целом, приводя к клеточной гибели. Фторхинолоны ингибируют каталитические субъединицы гиразы (GyrA) и/или топоизомеразы IV (Par C) (смотрите Drlica and Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377-392). Однако было признано, что резистентность микроорганизмов к лекарственному средству также является проблемой для этого класса соединений (WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998). С хинолонами, так же как и с другими классами антибиотиков, бактерии, подверженные действию более ранних соединений, очень быстро развивают перекрестную резистентность к более сильным соединениям в этом же классе.

Ассоциированные субъединицы, ответственные за снабжение энергией, необходимой для каталитического обновления/восстановления ферментов через АТФ гидролиз, представляют собой GyrB (гираза) и ParE (топоизомераза IV), соответственно (смотрите Champoux, J. J., Annu. Rev. Biochem., 2001, 70, pp. 369-413). Соединения, которые прицельно действуют на эти самые сайты связывания АТФ в GyrB и ParE субъединицах, могли бы быть полезными для лечения различных бактериальных инфекций (смотрите Charifson et al., J. Med. Chem., 2008, 51, pp. 5243-5263).

Известно меньшее число ингибиторов, которые связываются с GyrB. Примеры включают кумарины, новобиоцин и кумермицин A1, циклотиалидин, цинодин и клероцидин. Было показано, что кумарины очень сильно связываются с GyrB. Например, новобиоцин образует сеть водородных связей с этим белком и несколько гидрофобных контактов. Тогда как новобиоцин и АТФ, как действительно оказалось, связываются в пределах сайта связывания АТФ, существует минимальное совпадение в ориентации связывания этих двух соединений. Перекрывающиеся части представляют собой сахарное звено новобиоцина и аденин из АТФ (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102).

Что касается кумарин-резистентных бактерий, наиболее распространенная точечная мутация находится на поверхности аргининового остатка, который связывается с карбонилом кумаринового кольца (Arg136 в E. coli GyrB). При том, что ферменты с этой мутацией демонстрируют более низкое сверхскручивание и АТФазную активность, они также менее чувствительны к ингибированию кумариновыми лекарственными средствами (Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681).

Несмотря на то что они являются сильными ингибиторами сверхскручивания гиразы, кумарины не нашли широкого применения в качестве антибиотиков. В основном, они не являются подходящими из-за их низкой способности проникновения в бактерии, эукариотной токсичности и плохой водорастворимости (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102). Было бы желательным получить новый эффективный ингибитор GyrB и ParE, который преодолевает эти недостатки, и, предпочтительно, его активность не зависит от связывания с Arg136. Такой ингибитор был бы привлекательным антибиотическим средством-кандидатом, без истории проблем резистентности, которая является вызывающей беспокойство проблемой других классов антибиотиков.

Поскольку бактериальная резистентность к антибиотикам стала важной проблемой здравоохранения, существует настоятельная необходимость в разработке более новых и более сильных антибиотиков. Более конкретно, существует необходимость в антибиотиках, которые представляют новый класс соединений, ранее не используемых для лечения бактериальной инфекции. Соединения, которые нацелены на сайты связывания АТФ в обеих субъединицах GyrB (гираза) и ParE (топоизомераза IV), будут полезными для лечения различных бактериальных инфекций. Такие соединения были бы особенно полезными для лечения внутрибольничных инфекций в госпиталях, где образование и перенос резистентных бактерий становится все более распространенным. Кроме того, существует потребность в новых антибиотиках, имеющих широкий спектр действия, с выгодными токсикологическими свойствами.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на соединения и их фармацевтически приемлемые соли, полезные в качестве ингибиторов гиразы и/или топоизомеразы IV. Ингибиторы гиразы и/или топоизомеразы IV по настоящему изобретению могут быть представлены формулой (I) или солями таких соединений:

где R представляет собой водород или фтор; X представляет собой водород, -PO(OH)₂, -PO(OH)O^-M⁺, -PO(O^-)₂·2M⁺ или -PO(O^-)₂·D²⁺; M⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион. Соединения формулы (I) либо обладают широким спектром антибактериальной активности и выгодными токсикологическими свойствами, либо представляют собой пролекарства соединений, обладающих указанной активностью.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (IA) или их фармацевтически приемлемым солям, полезным в качестве ингибиторов гиразы и/или топоизомеразы IV. Соединения формулы (IA) охватываются формулой (I). Соединения формулы (IA) могут быть представлены как:

где R представляет собой водород или фтор. Соединения формулы (IA) обладают широким спектром антибактериальной активности и выгодными токсикологическими свойствами.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (IB) или их фармацевтически приемлем солям, полезным в качестве пролекарств для ингибиторов гиразы и/или топоизомеразы IV. Соединения формулы (IB) охватываются формулой (I). Соединения формулы (IB) могут быть представлены как:

где X представляет собой -PO(OH)₂, -PO(OH)O^-M⁺, -PO(O^-)₂·2M⁺ или -PO(O^-)₂·D²⁺; M⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион. Соединения формулы (IB) представляют собой пролекарства в виде фосфатных сложных эфиров соединения (R)-1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)мочевины, которое обладает широким спектром антибактериальной активности и выгодными токсикологическими свойствами. В дополнение к соединениям, представленным в настоящем изобретении, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) (которое включает другие формулы, охватываемые формулой (I), такие как формулы (IA), (IB), (IC) и (ID)) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель и дополнительное терапевтическое средство, выбранное из антибиотика, противовоспалительного средства, ингибитора металлопротеиназы матрикса, ингибитора липоксигеназы, антагониста цитокина, иммуносупрессанта, противоракового средства, противовирусного средства, цитокина, фактора роста, иммуномодулятора, простагландина или соединения против гиперпролиферации сосудов.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В следующем варианте воплощения настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и антибиотика, противовоспалительного средств, ингибитора металлопротеиназы матрикса, ингибитора липоксигеназы, антагониста цитокина, иммуносупрессанта, противоракового средства, противовирусного средства, цитокина, фактора роста, иммуномодулятора, простагландина или соединения против гиперпролиферации сосудов, либо в виде части составной лекарственной формы вместе с указанным соединением, либо в виде отдельной лекарственной формы.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 графически представляет термальный эллипсоид из двух симметричных отдельных молекул соединения 12.

Фиг.2 графически представляет термальный эллипсоид из двух симметричных отдельных молекул соединения 23.

Подробное описание изобретения

Как используется в настоящей заявке, термин “галоген” означает F, Cl, Br или I.

Если не указано иное, структуры, описанные в настоящей заявке, также включают все стереохимические формы этих структур; т.е. R и S конфигурации для каждого асимметрического центра. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси соединений по настоящему изобретению охватываются объемом настоящего изобретения.

Изотопно-меченные формы соединений формулы (I), где один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно присутствующих в природе, также включены в настоящую заявку. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода и фтора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O и ¹⁷O. Радиоактивно-меченные и меченные стабильными изотопами соединения являются полезными, например, в качестве исследовательских или диагностических инструментов или ингибиторов гиразы и/или топоизомеразы IV с улучшенным терапевтическим профилем. Структуры также охватывают цвиттерионные формы соединений или солей, где это является подходящим.

В одном варианте воплощения соединения формулы (I) включают соединения формулы (IC)

где R имеет значение, определенное выше.

В другом варианте воплощения соединения формулы (I) включают соединения формул (ID) и (IE), описанных ниже:

(R)-1-этил-3-(5-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)мочевина или ее фармацевтически приемлемая соль; и

(R)-1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)мочевина или ее фармацевтически приемлемая соль. Если не указано иное, фраза “соединения формулы (I)” включает другие формулы, описанные в настоящей заявке, которые охватываются формулой (I), включая формулы (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE).

Соединения формулы (IB) представляют собой пролекарства их исходного соединения, 1-этил-3-[6-фтор-5-[2-(1-гидрокси-1-метил-этил)пиримидин-5-ил]-7-[(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]-1H-бензимидазол-2-ил]мочевины. Таким образом, активность, проявляемая после введения пролекарства, в принципе, проявляется благодаря присутствию исходного соединения, которое образуется при расщеплении пролекарства.

Термин “пролекарство” относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственного средства, которые после введения и абсорбции высвобождают лекарственное средство in vivo через некоторый метаболический процесс. Как правило, пролекарство обладает меньшей биологической активностью по сравнению с его исходным лекарственным средством. Пролекарство также может улучшать физические свойства исходного лекарственного средства, и/или оно также может улучшать общую эффективность лекарственного средства, например, через уменьшение токсичности и нежелательных эффектов лекарственного средства путем контроля его абсорбции, уровней в крови, метаболической дистрибуции и клеточного поглощения.

Термин “исходное соединение” или “исходное лекарственное средство” относится к биологически активному веществу, которое высвобождается через ферментативное действие метаболического или катаболического процесса или через химический процесс после введения пролекарства. Исходное соединение также может представлять собой исходное вещество для получения его соответствующего пролекарства.

Одновалентные катионы, обозначаемые как M⁺, включают ионы аммония, щелочных металлов, такие как ионы натрия, лития и калия, ион дициклогексиламина и ион N-метил-D-глюкамина. Двухвалентные катионы, обозначаемые как D²⁺, включают, ионы щелочно-земельных металлов, такие как ионы алюминия, кальция и магния. Также включены аминокислотные катионы, такие как ионы аргинина, лизина, орнитина и т. п. Когда M⁺ представляет собой одновалентный катион, должно быть понятно, что, если присутствует определение 2M⁺, каждый из M⁺ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Кроме того, также должно быть понятно, что, если присутствует определение 2M⁺, может вместо этого присутствовать двухвалентный катион D²⁺. Также, щелочные азот-содержащие группы могут быть кватернизированы с использованием таких веществ, как: низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил, диамил сульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и иодиды; аралкилгалогениды, такие как бензилбромид и др.

Различные варианты воплощения настоящего изобретения включают соединения или соли формулы (IB), описанные ниже:

(1) соединения, где X представляет собой

(a) -PO(OH)O^-M⁺;

(b) -PO(O^-)₂·2M⁺; или

(c) -PO(O^-)₂·D²⁺;

(2) соединения, где M⁺ представляет собой

(a) Li⁺, Na⁺, K⁺, N-метил-D-глюкамин или N(R⁹)₄⁺; или

(b) Na⁺;

(c) каждый R⁹ независимо представляет собой водород или C₁-C₄ алкильную группу;

(3) соединения, где D²⁺ представляет собой

(a) Mg²⁺, Ca²⁺ и Ba²⁺; или

(b) Ca²⁺;

(4) соединение (R)-2-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фтор-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-илфосфат; и

(5) соединение динатрий (R)-2-(5-(2-(3-этилуреидо)-6-фтор-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-илфосфат.

Должно быть понятно, что различные альтернативные варианты воплощения соединений или солей формулы (IB) можно выбрать с использованием одного или нескольких альтернативных вариантов воплощения, описанных в (1)-(3) выше. Например, дополнительные варианты воплощения настоящего изобретения можно получить путем сочетания (1)(a) и (2)(a); (1)(a) и (2)(b); (1)(c) и (3)(a); (1)(c) и (3)(b); (1)(b) и (2)(a); (1)(b) и (2)(b) и т.п.

Пролекарства по настоящему изобретению характеризуются неожиданно высокой водорастворимостью. Эта растворимость способствует введению более высоких доз пролекарства, обеспечивая большую нагрузку лекарственного средства на стандартную дозу.

Один вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с другим вариантом воплощения изобретение обеспечивает способ снижения или ингибирования количества бактерий в биологическом образце. Этот способ включает контактирование указанного биологического образца с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.

Термин "биологический образец", как используется в настоящей заявке, включает клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный от млекопитающего или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, экскременты, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты. Термин "биологический образец" также включает живые организмы, и в этом случае термин "контактирование соединения по настоящему изобретению с биологическим образцом" синонимичен термину "введение указанного соединения или композиции, включающей указанное соединение) млекопитающему".

Один вариант воплощения включает контактирование указанного биологического образца с соединением, выбранным из группы, включающей (R)-1-этил-3-(5-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтические композиции, полезные для таких способов, описаны ниже.

Один вариант воплощения включает контактирование указанного биологического образца с пролекарством в форме фосфатного сложного эфира (R)-1-этил-3-(6-фтор-5-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил)-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)мочевины формулы (IB). Фармацевтические композиции, полезные для таких способов, описаны ниже.

Антимикробная активность соединений формулы (I) может быть продемонстрирована в анализе чувствительности к антимикробному средству. Условия, используемые для анализа чувствительности к антимикробному средству, подробно описаны в примерах ниже.

Ингибиторы гиразы и/или топоизомеразы IV по настоящему изобретению или их фармацевтические соли можно сформулировать в фармацевтические композиции для введения животным или человеку. Эти фармацевтические композиции, эффективные для лечения или профилактики бактериальной инфекции, которые включают ингибитор гиразы и/или топоизомеразы IV в количестве, достаточном для определяемого снижения количества бактерий, и фармацевтически приемлемый носитель, представляют собой еще один вариант воплощения настоящего изобретения. Термин "определяемое снижение количества бактерий", как он используется в настоящей заявке, означает поддающееся измерению изменение количества бактерий между образцом, содержащим указанный ингибитор, и образцом, содержащим только бактерии.

Средства, которые повышают чувствительность бактериальных организмов к антибиотикам, известны. Например, патент США № 5523288, патент США № 5783561 и патент США № 6140306 описывают способы с использованием бактерицидного/повышающего проникающую способность белка (BPI) для повышения чувствительности к антибиотикам грамположительных и грамотрицательных бактерий. Средства, которые повышают проникновение через внешнюю мембрану бактериальных организмов описаны Vaara, M. Microbiological Reviews (1992) pp. 395-411, и сенсибилизация грамотрицательных бактерии описана Tsubery, H., et al, J. Med. Chem. (2000) pp. 3085-3092.

Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к способу, описанному выше, профилактики, контроля, лечения или уменьшения прогрессирования, тяжести или эффектов бактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, но, кроме того, включающему стадию введения указанному млекопитающему средства, которое усиливает чувствительность бактериальных организмов к антибиотикам.

В соответствии с другим вариантом воплощения способы по настоящему изобретению являются полезными для лечения пациентов в области ветеринарии, включая, но не ограничиваясь этим, животных зоопарков, лабораторных, домашних и сельскохозяйственных животных, включая приматов, грызунов, рептилий и птиц. Примерами указанных животных являются, но не ограничиваются этим, морские свинки, хомяки, песчанки, крысы, мыши, кролики, собаки, кошки, лошади, свиньи, овцы, коровы, козы, олени, макаки-резус, обезьяны, тамарины, человекообразные обезьяны, павианы, гориллы, шимпанзе, орангутаны, гиббоны, страусы, куры, индюки, утки и гуси.

Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению, в основном, будут полезны для контроля бактериальных инфекций in vivo. Примеры бактериальных организмов, которые можно контролировать при помощи композиций и способов по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, следующие организмы: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staphylococci, Haemophilus influenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Clostridium difficile, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Mycobacterium avium комплекс, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium kansasii и Mycobacterium ulcerans.

Композиции и способы поэтому будут полезны для контроля, лечения или уменьшения прогрессирования, тяжести или эффектов внутрибольничных или невнутрибольничных инфекций. Примеры внутрибольничных и невнутрибольничных инфекций, включают, но не ограничиваются этим, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, ушные инфекции, плевролегочные и бронхиальные инфекции, осложненные инфекции мочевых путей, неосложненные инфекции мочевых путей, интраабдоминальные инфекции, сердечно-сосудистые инфекции, заражение крови, сепсис, бактеремию, ЦНС инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, желудочно-кишечные инфекции, инфекции, поражающие кости и суставы, половые инфекции, глазные инфекции или грануломатозные инфекции. Примеры конкретных бактериальных инфекций, включают но не ограничиваются этим, неосложненные инфекции кожи и кожных структур (uSSSI), осложненные инфекции кожи и кожных структур (cSSSI), катетеризационные инфекции, фарингит, синусит, отит наружного уха, отит среднего уха, бронхит, эмпиему, пневмонию, приобретенные в общественных местах бактериальные пневмонии (CABP), приобретенную в больнице пневмонию (HAP), приобретенную в больнице бактериальную пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких пневмонию (VAP), связанные с диабетом инфекционные поражения стоп, ванкомицин-резистентные энтерококковые инфекции, цистит и пиелонефрит, почечные конкременты, простатит, перитонит, осложненные интраабдоминальные инфекции (cIAI) и другие интерабдоминальные инфекции, связанный с диализом перитонит, висцеральные абсцессы, эндокардит, миокардит, перикардит, связанный с переливанием крови сепсис, менингит, энцефалит, абсцесс головного мозга, остеомиелит, артрит, язвы половых органов, уретрит, вагинит, цервицит, гингивит, конъюнктивит, кератит, эндофтальмит, инфекцию у пациентов с кистозным фиброзом или инфекцию у пациентов с лихорадочным нейтропеническим состоянием.

Термин "невнутрибольничные инфекции" также относится к приобретенным в общественных местах инфекциям.

В одном варианте воплощения композиции и способы, поэтому, будут полезны для контроля, лечения или уменьшения прогрессирования, тяжести или эффектов приобретенной в общественных местах бактериальной пневмонии (CABP), приобретенной в больнице пневмонии (HAP), приобретенной в больнице бактериальной пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких пневмонии (VAP), бактеремии, связанных с диабетом инфекционных поражений стоп, катетеризационных инфекций, неосложненных инфекций кожи и кожных структур (uSSSI), осложненных инфекций кожи и кожных структур (cSSSI), ванкомицин-резистентных энтерококковых инфекций или остеомиелита.

В другом варианте воплощения композиции и способы, поэтому, будут полезны для контроля, лечения или уменьшения прогрессирования, тяжести или эффектов инфекций верхних дыхательных путей, инфекций нижних дыхательных путей, ушных инфекций, плевролегочных и бронхиальных инфекций, осложненных инфекций мочевых путей, неосложненных инфекций мочевых путей, интраабдоминальных инфекций, сердечно-сосудистых инфекций, заражения крови, сепсиса, бактеремии, ЦНС инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, желудочно-кишечных инфекций, инфекций, поражающих кости и суставы, половых инфекций, глазных инфекций или грануломатозных инфекций, неосложненных инфекций кожи и кожных структур (uSSSI), осложненных инфекций кожи и кожных структур (cSSSI), катетеризационных инфекций, фарингита, синусита, отита наружного уха, отита среднего уха, бронхита, эмпиемы, пневмонии, приобретенных в общественных местах бактериальных пневмоний (CABP), приобретенной в больнице пневмонии (HAP), приобретенной в больнице бактериальной пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких пневмонии (VAP), связанных с диабетом инфекционных поражений стоп, ванкомицин-резистентных энтерококковых инфекций, цистита и пиелонефрита, почечных конкрементов, простатита, перитонита, осложненных интраабдоминальных инфекций (cIAI) и других интер-абдоминальных инфекций, связанного с диализом перитонита, висцеральных абсцессов, эндокардита, миокардита, перикардита, связанного с переливанием крови сепсиса, менингита, энцефалита, абсцесса головного мозга, остеомиелита, артрита, язв половых органов, уретрита, вагинита, цервицита, гингивита, конъюнктивита, кератита, эндофтальмита, инфекции у пациентов с кистозным фиброзом или инфекции у пациентов с лихорадочным нейтропеническим состоянием.

В другом варианте воплощения бактериальная инфекция характеризуется присутствием одного или нескольких из Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staphlococci, Bacillus anthracis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus или Mycobacterium tuberculosis.

В другом варианте воплощения бактериальная инфекция характеризуется присутствием одного или нескольких из Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis или Staphylococcus aureus.

В другом варианте воплощения бактериальная инфекция характеризуется присутствием одного или нескольких из E. coli, Moraxella catarrhalis или Haemophilus influenzae.

В другом варианте воплощения бактериальная инфекция характеризуется присутствием одного или нескольких из Clostridium difficile, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Mycobacterium avium комплекса, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium ulcerans, Chlamydophila pneumoniae и Chlamydia tracomatis.

В другом варианте воплощения бактериальная инфекция характеризуется присутствием одного или нескольких из Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Mycobacterium avium комплекса, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium ulcerans, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes или β-гемолитических стрептококков.

В некоторых вариантах воплощения бактериальная инфекция характеризуется присутствием одного или нескольких из Метициллин-резистентного Staphylococcus aureus, Фторхинолон-резистентного Staphylococcus aureus, Ванкомицин-частично-резистентного Staphylococcus aureus, Линезолид-резистентного Staphylococcus aureus, Пенициллин-резистентного Streptococcus pneumoniae, Макролид-резистентного Streptococcus pneumoniae, Фторхинолон-резистентного Streptococcus pneumoniae, Ванкомицин-резистентного Enterococcus faecalis, Линезолид-резистентного Enterococcus faecalis, Фторхинолон-резистентного Enterococcus faecalis, Ванкомицин-резистентного Enterococcus faecium, Линезолид-резистентного Enterococcus faecium, Фторхинолон-резистентного Enterococcus faecium, Ампициллин-резистентного Enterococcus faecium, Макролид-резистентного Haemophilus influenzae, β-лактам-резистентного Haemophilus influenzae, Фторхинолон-резистентного Haemophilus influenzae, β-лактам-резистентного Moraxella catarrhalis, Метициллин-резистентного Staphylococcus epidermidis, Метициллин-резистентного Staphylococcus epidermidis, Ванкомицин-резистентного Staphylococcus epidermidis, Фторхинолон-резистентного Staphylococcus epidermidis, Макролид-резистентного Mycoplasma pneumoniae, Изониазид-резистентного Mycobacterium tuberculosis, Рифампин-резистентного Mycobacterium tuberculosis, Метициллин-резистентного Coagulase negative staphylococcus, Фторхинолон-резистентного Coagulase negative staphylococcus, Гликопептид-частично-резистентного Staphylococcus aureus, Ванкомицин-резистентного Staphylococcus aureus, Гетерованкомицин частично-резистентного Staphylococcus aureus, Гетерованкомицин-резистентного Staphylococcus aureus, Макролид-Линкосамид-Стрептограмин-резистентного Staphylococcus, β-лактам-резистентного Enterococcus faecalis, β-лактам-резистентного Enterococcus faecium, Кетолид-резистентного Streptococcus pneumoniae, Кетолид-резистентного Streptococcus pyogenes, Макролид-резистентного Streptococcus pyogenes, Ванкомицин-резистентного staphylococcus epidermidis, Фторхинолон-резистентного Neisseria gonorrhoeae, полирезистентного Pseudomonas aeruginosa или Цефалоспорин-резистентного Neisseria gonorrhoeae.

В соответствии с другим вариантом воплощения метициллин-резистентные стафилококки выбраны из Метициллин-резистентного Staphylococcus aureus, Метициллин-резистентного Staphylococcus epidermidis или Метициллин-резистентного Coagulase negative staphylococcus.

В некоторых вариантах воплощения форму соединения формулы (I) используют для лечения приобретенного в общественном месте MRSA (т.е. cMRSA).

В других вариантах воплощения форму соединения формулы (I) используют для лечения даптомицин-резистентного организма, включая, но не ограничиваясь этим, даптомицин-резистентного Enterococcus faecium и даптомицин-резистентного Staphylococcus aureus.

В соответствии с другим вариантом воплощения фторхинолон-резистентные стафилококки выбраны из Фторхинолон-резистентного Staphylococcus aureus, Фторхинолон-резистентного Staphylococcus epidermidis или Фторхинолон-резистентного Coagulase negative staphylococcus.

В соответствии с другим вариантом воплощения Гликопептид-резистентные стафилококки выбраны из Гликопептид-частично резистентного Staphylococcus aureus, Ванкомицин-резистентного Staphylococcus aureus, Ванкомицин-частично резистентного Staphylococcus aureus, Гетерованкомицин-частично резистентного Staphylococcus aureus или Гетерованкомицин-резистентного Staphylococcus aureus.

В соответствии с другим вариантом воплощения Макролид-Линкосамид-Стрептограмин-резистентные стафилококки представляют собой Макролид-Линкосамид-Стрептограмин-резистентный Staphylococcus aureus.

В соответствии с другим вариантом воплощения Линезолид-резистентные энтерококки выбраны из Линезолид-резистентного Enterococcus faecalis или Линезолид-резистентного Enterococcus faecium.

В соответствии с другим вариантом воплощения Гликопептид-резистентные энтерококки выбраны из Ванкомицин-резистентного Enterococcus faecium или Ванкомицин-резистентного Enterococcus faecalis.

В соответствии с другим вариантом воплощения β-лактам-резистентный фекальный стрептококк представляет собой β-лактам резистентный Enterococcus faecium.

В соответствии с другим вариантом воплощения пенициллин-резистентный стрептококк представляет собой Пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae.

В соответствии с другим вариантом воплощения Макролид-резистентный стрептококк представляет собой Макролид-резистентный Streptococcus pneumoniae.

В соответствии с другим вариантом воплощения Кетолид-резистентые стрептококки выбраны из Макролид-резистентного Streptococcus pneumoniae и Кетолид-резистентого Streptococcus pyogenes.

В соответствии с другим вариант