Состав, содержащий антитело

Состав, содержащий антитело

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В заявке заявляется приоритет Предварительной патентной заявки США № 61/288535, поданной 21 декабря 2009 г., содержание которой включено в данное описание посредством ссылки в полном ее объеме для всех целевых назначений.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к стабильному водному фармацевтическому составу, содержащему антитело.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В последние годы достижения в области биотехнологий сделали возможным производство различных белков для фармацевтического применения, используя технологии рекомбинантных ДНК. В силу того, что белки являются более крупными и более комплексными, чем традиционные органические и неорганические лекарственные средства (например, обладают многочисленными функциональными группами в дополнение к комплексной трехмерной структуре), приготовление состава таких белков создает особые проблемы. Для сохранения биологической активности белка состав должен сохранять интактную конформационную целостность по меньшей мере основной последовательности аминокислот данного белка, и, одновременно с этим, защищать многочисленные функциональные группы белка от деградации. Пути деградации белков могут включать химическую нестабильность (например, любой процесс, в котором предусмотрено изменение данного белка в результате образования или расщепления связи, что приводит к образованию нового химического структурного элемента) или физическую нестабильность (например, изменения в структуре высшего порядка белка). Химическая нестабильность может быть результатом деамидирования, рацемизации, гидролиза, окисления, бета-элиминирования или дисульфидного обмена. Физическая нестабильность может быть результатом денатурации, агрегации, преципитации или абсорбции, например. Тремя наиболее распространенными путями деградации белка являются агрегация, деамидирование и окисление белков. Cleland et al. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(4): 307-377 (1993).

Антитела включены в состав белков, используемых для фармацевтического применения. Примером антитела, эффективного для лечения, является антитело, которое связывает анти-VEGF. В данной области существует потребность в водном фармацевтическом составе, содержащем антитело, например, анти-VEGF антитело, которое подходит для терапевтического применения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение обеспечивает стабильные водные фармацевтические составы, содержащие терапевтически эффективное количество антитела, при необходимости, не подверженного предварительной лиофилизации, буфер, поддерживающий значение рН в диапазоне от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0, и, при необходимости, поверхностно-активное вещество, способы получения данного состава и способы применения данного состава.

Один вариант осуществления данного изобретения обеспечивает стабильный водный фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество антитела в аргининовом буфере, рН 4,0-6,0. В некоторых вариантах осуществления данный буфер представляет собой аргинин-ацетатный буфер, pH 4,5-5,5. В некоторых вариантах осуществления данный буфер представляет собой аргинин-ацетатный буфер, pH 4,8-5,4. В некоторых вариантах осуществления данный буфер представляет собой аргинин-ацетатный буфер, pH 5,2. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 25 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 50 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 75 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 100 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 120 мМ до приблизительно 240 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 150 мМ до приблизительно 225 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере составляет приблизительно 200 мМ. В некоторых вариантах осуществления данный состав дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления данным поверхностно-активным веществом является полисорбат. В некоторых вариантах осуществления данный полисорбат представляет собой полисорбат 20. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества находится в диапазоне от 0,0001% до приблизительно 1,0%. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества находится в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05%. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества составляет 0,04%. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного антитела составляет от приблизительно 30 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данное антитело не подвергают предварительной лиофилизации. В некоторых вариантах осуществления, данное антитело связывает VEGF. В некоторых вариантах осуществления данное антитело представляет собой моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело является полноразмерным антителом. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой антитело IgG1. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой гуманизированное антитело. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой фрагмент антитела, содержащий антигенсвязывающую область. В некоторых вариантах осуществления данный фрагмент антитела представляет собой фрагмент Fab или F(ab’)2. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело связывает VEGF. В некоторых вариантах осуществления данным антителом является бевацизумаб. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело является склонным к агрегации. В некоторых вариантах осуществления данный буфер представляет собой 200 мМ ацетат аргинина, рН 5,2, данное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат в количестве приблизительно 0,01-0,1% об./об., и данный состав стабилен при температуре приблизительно 40°С в течение, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления данный состав является стерильным. В некоторых вариантах осуществления данный состав является стабильным при хранении при приблизительно 40°C в течение, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления данный состав является водным и предназначен для введения в организм субъекта. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для внутривенного (в/в), подкожного (п/к) или внутримышечного (в/м) введения. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл.

Другой вариант осуществления данного изобретения обеспечивает изделие, включающее контейнер, в котором хранится стабильная водная фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество антитела, аргинин-ацетатный буфер с рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 6,0, и поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 30 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данное антитело не подвергается предварительной лиофилизации. В некоторых вариантах осуществления данное антитело связывает VEGF. В некоторых вариантах осуществления данное антитело представляет собой моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело является полноразмерным антителом. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой антитело IgG1. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой гуманизированное антитело. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой фрагмент антитела, содержащий антигенсвязывающую область. В некоторых вариантах осуществления данный фрагмент антитела представляет собой фрагмент Fab или F(ab’)2. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело связывает VEGF. В некоторых вариантах осуществления данным антителом является бевацизумаб. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело является склонным к агрегации. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 25 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 50 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 75 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 100 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 120 мМ до приблизительно 240 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 150 мМ до приблизительно 225 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере составляет приблизительно 200 мМ. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН от приблизительно 4,8 до приблизительно 5,4. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН приблизительно 5,2. В некоторых вариантах осуществления данным поверхностно-активным веществом является полисорбат. В некоторых вариантах осуществления данный полисорбат представляет собой полисорбат 20. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества находится в диапазоне от 0,0001% до приблизительно 1,0%. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества находится в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05%. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества составляет 0,04%. В некоторых вариантах осуществления данный состав является стерильным. В некоторых вариантах осуществления данный состав является стабильным при хранении при приблизительно 40°C в течение, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления данный состав является водным и предназначен для введения в организм субъекта. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для внутривенного (в/в), подкожного (п/к) или внутримышечного (в/м) введения. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл.

Следующий вариант осуществления данного изобретения обеспечивает способ стабилизации антитела в водном фармацевтическом составе, посредством смешения фармацевтически эффективного количества антитела, аргинин-ацетатного буфера со значение рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 6,0, и поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 30 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данное антитело не подвергается предварительной лиофилизации. В некоторых вариантах осуществления данное антитело связывает VEGF. В некоторых вариантах осуществления данное антитело представляет собой моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело является полноразмерным антителом. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой антитело IgG1. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой гуманизированное антитело. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой фрагмент антитела, содержащий антигенсвязывающую область. В некоторых вариантах осуществления данный фрагмент антитела представляет собой фрагмент Fab или F(ab’)2. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело связывает VEGF. В некоторых вариантах осуществления данным антителом является бевацизумаб. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело является склонным к агрегации. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 25 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 50 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 75 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 100 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 120 мМ до приблизительно 240 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 150 мМ до приблизительно 225 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере составляет приблизительно 200 мМ. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН от приблизительно 4,8 до приблизительно 5,4. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН приблизительно 5,2. В некоторых вариантах осуществления данным поверхностно-активным веществом является полисорбат. В некоторых вариантах осуществления данный полисорбат представляет собой полисорбат 20. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества находится в диапазоне от 0,0001% до приблизительно 1,0%. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества находится в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05%. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества составляет 0,04%. В некоторых вариантах осуществления данный состав является стерильным. В некоторых вариантах осуществления данный состав является стабильным при хранении при приблизительно 40°C в течение, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления данный состав является водным и предназначен для введения в организм субъекта. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для внутривенного (в/в), подкожного (п/к) или внутримышечного (в/м) введения. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл.

Еще один вариант осуществления данного изобретения обеспечивает стабильный водный фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество антитела, 200 мМ аргинин-ацетатный буфер со значением рН 5,2 и поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 30 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данное антитело не подвергается предварительной лиофилизации. В некоторых вариантах осуществления данное антитело связывает VEGF. В некоторых вариантах осуществления данное антитело представляет собой моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело является полноразмерным антителом. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой антитело IgG1. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой гуманизированное антитело. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело представляет собой фрагмент антитела, содержащий антигенсвязывающую область. В некоторых вариантах осуществления данный фрагмент антитела представляет собой фрагмент Fab или F(ab’)2. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело связывает VEGF. В некоторых вариантах осуществления данным антителом является бевацизумаб. В некоторых вариантах осуществления данное моноклональное антитело является склонным к агрегации. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 25 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 50 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 75 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 100 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 120 мМ до приблизительно 240 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 150 мМ до приблизительно 225 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере составляет приблизительно 200 мМ. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН от приблизительно 4,8 до приблизительно 5,4. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН приблизительно 5,2. В некоторых вариантах осуществления данным поверхностно-активным веществом является полисорбат. В некоторых вариантах осуществления данный полисорбат представляет собой полисорбат 20. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества находится в диапазоне от 0,0001% до приблизительно 1,0%. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества находится в диапазоне от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05%. В некоторых вариантах осуществления концентрация данного поверхностно-активного вещества составляет 0,04%. В некоторых вариантах осуществления данный состав является стерильным. В некоторых вариантах осуществления данный состав является стабильным при хранении при приблизительно 40°C в течение, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления данный состав является водным и предназначен для введения в организм субъекта. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для внутривенного (в/в), подкожного (п/к) или внутримышечного (в/м) введения. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл.

В следующем варианте осуществления данное изобретение обеспечивает фармацевтический состав, содержащий: (a) полноразмерное антитело IgG1, восприимчивое к деамидированию или агрегации, в количестве от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл; (b) аргинин-ацетатный буфер, pH 4,5-6,0; и (c) полисорбат 20 в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1%. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 30 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данное антитело не подвергается предварительной лиофилизации. В некоторых вариантах осуществления данное антитело связывает VEGF. В некоторых вариантах осуществления данное антитело представляет собой бевацизумаб. В некоторых вариантах осуществления данное антитело представляет собой гуманизированное антитело. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 25 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 50 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 75 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 100 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 120 мМ до приблизительно 240 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере находится в диапазоне от приблизительно 150 мМ до приблизительно 225 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация ацетата аргинина в данном буфере составляет приблизительно 200 мМ. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН от приблизительно 4,8 до приблизительно 5,4. В некоторых вариантах осуществления данный аргинин-ацетатный буфер имеет значение рН приблизительно 5,2. В некоторых вариантах осуществления концентрация полисорбата 20 составляет от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05%. В некоторых вариантах осуществления концентрация полисорбата 20 составляет 0,04%. В некоторых вариантах осуществления данный состав является стерильным. В некоторых вариантах осуществления данный состав является стабильным при хранении при приблизительно 40°C в течение, по меньшей мере, 28 дней. В некоторых вариантах осуществления данный состав является водным и предназначен для введения в организм субъекта. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для внутривенного (в/в), подкожного (п/к) или внутримышечного (в/м) введения. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/в введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для п/к введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 175 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления данный состав предназначен для в/м введения, и концентрация антитела составляет от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл.

В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает фармацевтический состав, содержащий антитело, которое связывает VEGF, в аргинин-ацетатном буфере со значение рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 6,0, и поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация антитела составляет от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, конц