(2s,5r)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид

(2s,5r)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка заявляет приоритет по 35 Кодексу законов США § 119, на основе предварительной заявки США серийный №61/498,522, поданной 17 июня 2011 г., на которую тем самым делается ссылка в ее полном объеме.

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам получения соединений формулы (I), включая соединения, такие как транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли (например, NXL-104).

Предпосылки создания изобретения

В Патенте США №7,112,592 раскрыты новые гетероциклические соединения и их соли, способу получения соединений и способы применения соединений в качестве антибактериальных средств. Одним из таких соединений является натриевая соль транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид. В РСТ заявке WO 2002/10172 описано получение азабициклических соединений и их солей с кислотами и основаниями, и в частности, транс-7-оксо-6-сульфокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид и его соли пиридиния, тетрабутиламмония и натрия. РСТ заявка WO 2003/063864 и Патентная публикация США №2005/0020572 описывают применение соединений, включающих натриевую соль транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида, в качестве ингибиторов β-лактамазы, которые могут вводиться сами по себе или в комбинации с β-лактамными антибактериальными средствами. В Патентной публикации США №2010/0197928 раскрыты способы получения 2,5-дизамещенных пиперидинов и новых промежуточных продуктов. В РСТ заявке WO 2011/042560 и Заявке на патент США №12/900,567 раскрыты кристаллические формы натриевой соли транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида. Эти использованные источники включены в данный документ путем ссылки в их полном объеме.

В уровне техники имеется постоянно существующая потребность в новых и улучшенных способах получения соединений формулы (I), включающих транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид, родственные соединения и из соли (например, NXL-104). Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения и способы получения соединений формулы (I), включая транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид, родственные соединения и их соли (например, NXL-104).

Краткое изложение сути изобретения

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений формулы (I):

и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, энантиомеров или диастереомеров (например, NXL-104) с использованием соединений формулы (II).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (III) и их сольваты, гидраты, энантиомеры или диастереомеры (например, (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (VI) или их соли или аналоги.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений формулы (IX).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений формулы (XIV) или их солей или аналогов.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения и улучшенные способы получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, энантиомеров или диастереомеров (например, NXL-104).

В некоторых вариантах осуществления, способы включают обработку соединения формулы (II) источником азота или амином, чтобы получить соединение формулы (III) и обработку соединения формулы (III) защитной группой и агентом карбонилирования. В дополнительных вариантах осуществления, обработка сопровождается снятием защитных групп.

В некоторых вариантах осуществления, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 включают, но не ограничиваются ними, водород, кислород, азот, амино, карбонил, карбамоил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, арил, аралкил, триалкилсилил и гетероциклические группы. В особых вариантах осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 необязательно могут быть замещены одним или большим числом атомов галогена, кислорода, гидрокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, амидо, алкиламидо, карбамоила, уреидо, диметиламино, карбоксил, алкила, аллила, галогенированного алкила, триалкилсилила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероцикла, гетероциклического алкила, ароила, ацила, алкокси, арилокси, гетероарилокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфонила, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила или их комбинацией.

В других вариантах осуществления, R1 и R2 вместе могут образовывать гетероцикл. Гетероцикл необязательно может быть замещен одним или большим числом атомов галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, амидо, алкиламидо, карбамоил, уреидо, диметиламино, карбоксила, алкила, галогенированного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероцикла, гетероциклического алкила, ароила, ацила, алкокси, арилокси, гетероарилокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфонила, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила или их комбинацией.

Кроме того, в других вариантах осуществления, каждый из R3, R5 и R6 включают СОН, СОВ', СООВ', СОNН₂, CONHB', CONHOH, СОННSО₂В', СН₂СООН, СН₂СООВ', CH₂CONHOH, CH₂CONHCN, СН₂тетразол, защищенный СН₂тетразол, СН₂SO₃Н, CH₂SO₂B', СН₂РО(ОВ')₂, CH₂PO(OB')(OH), СН₂РО(В')(ОН) и СН₂РО(ОН)₂. В' включает алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода необязательно замещенный пиридильным или карбамоильным радикалом, -СН₂-алкенил, содержащего от 3 до 9 атомов углерода, арила, содержащего от 6 до 10 атомов углерода и аралкила, содержащего от 7 до 11 атомов углерода, причем ядро указанного арила или аралкила необязательно замещен посредством ОН, NH₂, NO₂, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 6 атомов углерода или одним или большим количеством атомов галогена.

В примерных вариантах осуществления, R3, R5 или R6 может представлять собой OR' или ОР'.

R' включает SO₃, SO₂, SO₂NHCOH, SO₂NHCO, SO₂NHCOO, SO₂NHCONH и SO₂NHCONH₂. В некоторых вариантах осуществления, R' может быть замещен водородом или группой алкила, необязательно замещенного пиридильным или карбамоильным радикалом, -СН₂-алкенило, содержащего от 3 до 9 атомов углерода, арила, содержащего от 6 до 10 атомов углерода и аралкила, содержащего от 7 до 11 атомов углерода. Ядро арила или аралкила может быть замещено посредством ОН, NH₂, NO₂, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода или одним или большим количеством атомов галогена.

Р' включает РО(ОН)₂, РО₃, РO₂, РО, РО(ОН)(O-), PO₂NHCOH, PO₂NHCO, PO₂NHCOO, PO₂NHCONH и PO₂NHCONH₂. В некоторых вариантах осуществления, Р' может быть замещен водородом или алкильной группой необязательно замещенный пиридильным или карбамоильным радикалом, -СН₂-алкенил, содержащего от 3 до 9 атомов углерода, арила, содержащего от 6 до 10 атомов углерода и аралкила, содержащего от 7 до 11 атомов углерода. Ядро арила или аралкила необязательно замещен посредством ОН, NH₂, NO₂, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 6 атомов углерода или одним или большим количеством атомов галогена.

В примерных вариантах осуществления, R1 и R2 означают водород. В других вариантах осуществления, R1 представляет собой пиперидинил и R2 представляет собой водород. В некоторых примерах, R3 представляет собой ОSО₃Н.

В некоторых вариантах осуществления, R4 представляет собой бензилокси. В других вариантах осуществления, R5 представляет собой бензилокси и R6 представляет собой водород. Кроме того, в других вариантах осуществления, R5 представляет собой аллил или триалкилсилил и R6 представляет собой водород. В некоторых примерах, R7 представляет собой Н. В других вариантах осуществления, R7 представляет собой карбонил, карбамоил, или алкил и необязательно могут быть замещены одним или большим числом атомов галогена, кислорода, гидрокси, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, амидо, алкиламидо, карбамоила, уреидо, диметиламино, карбоксила, алкила, аллила, галогенированного алкила, триалкилсилил, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероцикла, гетероциклического алкила, ароила, ацила, алкокси, арилокси, гетероарилокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арилсульфинила, арилсульфонила, гетероарилсульфинила, гетероарилсульфонил алкоксикарбонил, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила или их комбинацией. В особых вариантах осуществления, R7 представляет собой карбамоил.

В примерных вариантах осуществления, R4 и R5 означают бензилокси. В дополнительных вариантах осуществления R6 и R7 означают водород.

Защитная группа может представлять собой, например, 9-фторенилметоксикарбонильной (FMOC) группой, трет-бутоксикарбонильную (ВОС) группу, бензилоксикарбонил (CBZ), этил- или метил- оксикарбонил, феноксикарбонил, аллилоксикарбонил (ALOC) и эквивалентные группы, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В особых вариантах осуществления, защитная группа является 9-фторенилметоксикарбонильной (FMOC) группой. В некоторых вариантах осуществления, агент карбонилирования может включать карбонил с двумя уходящими группами. Уходящие группы могут быть хлоридом или имидазолом, например, в N,N-карбонилдиимидазоле (CDI). В дополнительных вариантах осуществления защитную группу удаляют, приводя к циклизации.

В примерных вариантах осуществления, соединения, образованные после обработки соединений формулы (III) могут быть дополнительно обработаны комплексом SO₃.

Соединения формулы (II) могут быть получены с применением соединений формулы (IV).

R4 является таким, как определено выше. В некоторых примерах, соединения формулы (II) могут быть получены в соответствии со схемой I.

Схема I

R может представлять собой R4, R5 или R6, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления, Р может представлять собой защитную группу и включает 9-фторенилметоксикарбонил (FMOC), трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ), этил- или метилоксикарбонил, феноксикарбонил, аллилоксикарбонил (ALOC) и эквивалентные группы, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В примерных вариантах осуществления, Р может представлять собой трет-бутоксикарбонил (ВОС).

В примерных вариантах осуществления, основание включает основания, способные депротонировать триметилсульфоксония йодид, например, гидрид натрия и трет-бутоксид, калия.

В примерных вариантах осуществления, снятие защиты может включать условия, при которых удаляют защитную группу Р; циклизация может включать условия, которые приводят к 6-экзо-тет циклизации с получением пиперидинового кольца; восстановление может включать условия, которые вызывают восстановление оксимовой связи с одинарной связью, например, с R конфигурацией; избирательная кристаллизация может включать условия, которые позволяют выделить желаемый изомер, например, SR изомер, или в виде соли или в виде свободного основания. Кислоту, которая может быть одноосновной или двухосновной, можно использовать для образования твердой соли с желаемым продуктом.

В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы IV подвергают раскрытию цикла с триметилсульфоксонийилидом и затем превращают в α-хлор-оксим за одну стадию. Защитную группу удаляют, и соединение подвергают циклизации, оксим избирательно восстанавливают до гидроксиламина, и выделяют соединение формулы V, возможно в виде соли.

Соединение формулы (V) может быть применено для получения транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида и его фармацевтически приемлемых солей (например, NXL-104) в соответствии со схемой II ниже. R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше.

Схема II

На схеме II, каждый из R1 и R2 может представлять собой водород или алкильную группу.

В примерных вариантах осуществления, азот пиперидина защищают, агент фосгенирования или агент карбонилирования применяют, чтобы образовать карбонил, и защитную группу удаляют, приводя к циклизации. С гидроксиламина снимают защиту, сульфатируют и превращают в соль тетраалкиламмония.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (III) или соли, сольваты, гидраты, энантиомеры, диастереомеры или их аналоги.

Группы R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как описаны выше. В некоторых вариантах осуществления, R1, R2, R6 и R7 означают Н, и R5 означает бензилокси. Например, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (VI) или соли или их аналоги.

В примерных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (VII):

R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 могут быть любой комбинацией групп, как описано выше.

В примерных вариантах осуществления, R1, R2 и R6 означают водород, R5 означает ОSО₃Н и R7 означает карбамоил. В других примерах R1 означает пиперидинил, R2 и R6 означают водород, R5 означает OSO₃Н, и R7 означает карбамоил.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы получения транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида и его солей (например, NXL-104).

В особых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений формулы (VIII) или их фармацевтически приемлемых солей (например, NXL-104).

NXL-104 может также относиться к соли мононатрия (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, авибактам или натрия ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил)оксиданит. Структура NXL-104 представлена ниже (Формула IX).

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы получения транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида и его фармацевтически приемлемых солей (например, NXL-104) с использованием соединения в соответствии со схемой III ниже.

Схема III

R8 и R9 включают любую из групп в любой комбинации, как определено для групп от R1 до R7 выше.

В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (X) подвергают раскрытию цикла с триметилсульфоксонийилидом и превращают в α-хлор-оксим за одну стадию.

Защитную группу удаляют, и соединение подвергают циклизации, оксим избирательно восстанавливают до гидроксиламина, и выделяют соединение формулы (XI), возможно в виде соли.

В некоторых вариантах осуществления R8 включает алкил, аллил, арил, гетероарил, бензил, алкоксиалкил, арилалкоксиалкил или их комбинации, и эквивалентные группы известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. R8 может быть замещенной или незамещенной алкильной группой, которая может быть линейной или разветвленной. Например, R8 может представлять собой группу метила, этила, пропила, изопропила, бутила, пентила или гексила. В других вариантах осуществления, R8 может представлять собой арил или ароматическую группу. Например, R8 может представлять собой группу фенила, нафтила или фурила. В примерных вариантах осуществления, R8 может представлять собой бензил или замещенный бензил.

В некоторых вариантах осуществления, R9 может представлять собой защитную группу, включая защитные группы алкила, аллила, ацила, бензила, Н или силила или их комбинации и эквивалентные группы, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. Например, R9 может представлять собой группу аллила, триалкилсилила или бензила. В примерных вариантах осуществления, R9 может представлять собой группу бензил.

В некоторых вариантах осуществления, Р может представлять собой защитную группу и включает 9-фторенилметоксикарбонил (FMOC), трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ), этил- или метилоксикарбонил, феноксикарбонил, аллилоксикарбонил (ALOC) и эквивалентные группы известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В примерных вариантах осуществления, Р может представлять собой трет-бутоксикарбонил (ВОС).

В примерных вариантах осуществления, основание включает основание, способные депротонировать триметилсульфоксоний йодид, например, натрия гидрид и калия трет-бутоксид.

В примерных вариантах осуществления, снятие защиты включает условия, при которых удаляют защитную группу Р; циклизация включает условия, которые приводят к 6-экзо-тет циклизации с получением пиперидинового кольца;

восстановление включает условия, которые вызывают восстановление оксимовой связи до ординарной связи, предпочтительно с R конфигурацией; избирательная кристаллизация включает условия, позволяющие выделить желаемый изомер, например, SR изомер, или в виде соли, или в виде свободного основания. Кислоту, которая может быть одноосновной или двухосновной, можно использовать для образования твердой соли с желаемым продуктом.

Специалисту в данной области техники будет понятно с преимуществом настоящего описания, что соединения формулы (X) можно использовать, чтобы получить соединения формулы (XI) с использованием условий и реагентов, которые могут дать альтернативные соединения в виде промежуточных продуктов. Например, хлороксим может быть получен посредством соединений формулы (XII) и (XIII), включая его свободное основание, соли и энантиомеры.

В примерных вариантах осуществления, хлор-оксим может быть получен в соответствии со схемой IV ниже.

Схема IV

В примерных вариантах осуществления, соединения формулы (XI) могут быть применены для получения транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамида и его фармацевтически приемлемых солей (например, NXL-104) в соответствии со схемой V ниже.

Схема V

В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (XI) превращают в соединение формулы (XIV) с использованием источника аммония.

Азот пиперидина является защищенным, агент фосгенирования или агент карбонилирования применяют, чтобы образовать карбонил, и защитную группу удаляют, приводя к циклизации. С гидроксиламина снимают защиту, сульфатируют и превращают в соль тетраалкиламмония. Соль тетраалкиламмония подвергают ионному обмену, чтобы обеспечить фармацевтически приемлемые соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида.

В некоторых вариантах осуществления R8 включает алкил, аллил, арил, гетероарил, бензил, алкоксиалкил, арилалкоксиалкил или их комбинации, и эквивалентные группы известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. R8 может быть замещенной или незамещенной группой алкила, который может быть линейным или разветвленным. Например, R8 может представлять собой группу метила, этила, пропила, изопропила, бутила, пентила или гексила. В других вариантах осуществления, R8 может представлять собой арил или ароматическую группу. Например, R8 может представлять собой группу фенила, нафтила или фурила. В примерных вариантах осуществления, R8 может представлять собой бензил или замещенный бензил.

В некоторых вариантах осуществления, R9 может представлять собой функциональную группу, пригодную для защиты гидроксиламинов. Примеры пригодных групп R9 включают защитные группы алкила, аллила, ацила, бензила, Н или силила или их комбинации и эквивалентные группы, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В некоторых вариантах осуществления R9 может представлять собой группу аллила, триалкилсилила или бензила. В примерных вариантах осуществления R9 может представлять собой группу бензила.

В примерных вариантах осуществления, NH₃ может представлять собой аммоний, источник аммония, или заместитель аммония. Например, заместитель аммония может представлять собой формамидин и основание. В некоторых вариантах осуществления, аммоний может быть растворенным в полярном растворителе, таком как метанол, вода, изопропанол и диоксан.

В примерных вариантах осуществления, PG включает защитную группу, LG включает уходящую группу; снятие защиты включает условия для удаления защитной группы; комплекс SO₃ включает комплекс триоксида серы; и источник (R₁₀)₄N^- включает ионный источник тетра н-алкиламмония.

Защитная группа может представлять собой, например, группу 9-фторенилметоксикарбонила (FMOC), группу трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ), этил- или метил- оксикарбонил, феноксикарбонил, аллилоксикарбонил (ALOC) и эквивалентные группы известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В особых вариантах осуществления, защитная группа представляет собой группу 9-фторенилметоксикарбонила (FMOC).

Уходящая группа может представлять собой имидазол, например, в N,N-карбонилдиимидазоле (CDI).

Снятие защиты включает условия для удаления защитной группы R9, например, гидрирование, если R9 означает бензил. Комплекс SO₃ может представлять собой комплекс триоксида серы, такой как SO₃.пиридин, SO₃.диметилформамид, SO₃.триэтиламин, SO₃.триметиламин, хлорсульфоновую кислоту и олеум.

Источник (R₁₀)₄N⁺ может представлять собой ионный источник тетра н-алкиламмония, такой как хлорид тетраэтиламмония, гидроксид тетраметиламмония, ацетат тетрабутиламмония и тетрабутиламмоний бисульфат.

Стадия ионного обмена преобразует соль тетраалкиламмония в фармацевтически приемлемую соль, например, натрия, калия, кальция и магния. Это может быть достигнуто путем кристаллизации соли, например, соли натрия с использованием источника натрия, который может представлять собой любую соль или форму натрия, что допускает ионный обмен с тетраалкиламмонием. Источник натрия может представлять собой натриевую соль карбоновой кислоты, или ионообменную смолу, содержащую натрий. В примерных вариантах осуществления, источник натрия представляет собой 2-этилгексаноат натрия.

Альтернативно, другие фармацевтически приемлемые соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида могут быть получены аналогичным образом. Например, соль калия может быть получена с использованием растворимых солей калия.

В особых вариантах осуществления, натриевую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида получают с использованием бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоат (1:1), используя схему VI.

Схема VI

В примерных вариантах осуществления, соединения, описанные в данной заявке, например, бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилат этандиоат (1:1) может быть обработан аммиаком, растворенным в полярном растворителе, таком как метанол, вода, изопропанол или диоксан. После удаления любого побочного продукта, смесь может быть кристаллизована из неполярного растворителя. Примерами пригодных растворителей являются толуол, циклопентил метиловый эфир (СРМЕ), метил трет-бутиловый эфир (МТВЕ), и изогексан. (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид (амид) может быть защищенным в азоте пиперидина защитной группой до присоединения агента фосгенирования или агента карбонилирования, перед снятием защиты с азота пиперидина, циклизацией при основных условиях и выделением продукта кристаллизацией. Защитная группа может представлять собой FMOC, ВОС или CBZ и может быть обеспечена в органическом растворителе, таком как толуол, хлорбензол или фторбензол. Примерами пригодных агентов фосгенирования или агентов карбонилирования являются CDI, фосген и трифосген. Для снятия защиты FMOC защитной группы, примерами пригодных реагентов являются диэтиламин, пиперидин и морфолин. Снятие защиты других защитных групп может быть осуществлено с использованием способов, известных специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. Примеры оснований для циклизации включают диэтиламин, пиперидин, морфолин триэтиламин, диизопропилэтиламин и водные основания, такие как раствор бикарбоната натрия.

(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид дополнительно может быть дебензилирован обработкой водородом в присутствии катализатора (такого как палладий, платина, родий, никель) и в присутствии основания (такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин) и источника SO₃ (такого как SO₃.пиридин, SO₃.диметилформамид, SO₃.триэтиламин, SO₃.триметиламин) и растворителя (такого как метанол, этанол, изопропанол, пропанол, бутанол, вода или их смесей). Затем продукт можно обработать ионным источником тетрабутиламмония (таким как тетрабутиламмоний ацетат, тетрабутиламмоний бисульфат), экстрагировать в органический растворитель и кристаллизовать из органического растворителя (такого как метил-изобутил кетон (MIBK), ацетон, изопропилацетат).

Тетрабутиламмоний ({[(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]окси}сульфонил]оксиданид затем растворяют в растворителе (таком как этанол, изопропанол, пропанол, вода или смеси из них) и обрабатывают натриевой солью карбоновой кислоты (такой как натрий-2-этилгексаноат).

В другом аспекте, натриевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида может быть получена с использованием соединения в соответствии со схемой VII.

Схема VII

В присутствии основания соединение формулы (XI) вступает в реакцию с агентом фосгенирования или агентом карбонилирования, чтобы получить циклическую мочевину. Сложноэфирную защитную группу удаляют и полученную кислоту превращают в карбоксамид. С гидроксиламина снимают защиту, сульфатируют и превращают в соль тетраалкиламмония. Соль тетраалкиламмония подвергают ионному обмену, чтобы обеспечить фармацевтически приемлемую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида.

R8 и R9 могут представлять собой группы, как описано выше. В особых вариантах осуществления, основание включает основание для депротонирования бензил (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксилата этандиоата (1:1), например, неорганическое основание, такое как КНСО₃, или органическое основание, такое как триэтиламин, 3-пиколин, пиридин и лутидин; карбонилирование включает присоединение карбонильной группы с использованием одного реагента (например, трифосгена, N,N-карбонилдиимидазола (CDI), С(O)(SМе)₂) или комбинации реагентов (например, приведенных на схеме, рассмотренной выше, или применение СО₂ и хлортриметилсилан, за которым следует SOCl₂ и пиридин); гидролиз включает избирательное отщепление СО связи, чтобы освободить R7O^-, например, с использованием гидроксида тетрабутиламмония (ТВАОН), LiOH, NaOH, йодтриметилсилана (TMSI). Альтернативно, эта стадия может быть замещена другими условиями снятия защиты, например, если R8=СН₂С₆Н₅, гидрированием, или если R8 = аллил, изомеризацией с Pd; амидирование включает активацию кислотной функциональности, за которой следует быстрое охлаждение источником аммония, или последовательно или одновременно. Например, кислота может быть активирована с использованием таких реагентов, как алкилхлорформиаты, триметилацетил хлорид, тионилхлорид, диэтилхлорфосфат, CDI. Полученная активированная кислота может быть быстро охлаждена аммонием или растворами, солями, или источниками аммония, или заместителем аммония, таким как гексаметилдисилазан (HMDS). Альтернативно, активация и быстрое охлаждение могут быть одновременными с использованием таких комбинаций реагентов, как диимиды, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) или циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты с HMDS; снятие защиты включает удаление R9 защитной группы с получением свободного гидроксиламина; сульфатирование включает присоединение группы SO₃ к гидроксигруппе с использованием источника SO₃, например, SO₃.ДМФ, SO₃.NMe₃ и ClSO₃H; образование соли включает присоединение ионного источника тетра н-алкиламмония, например, тетра n-бутиламмоний ацетат, и выделение полученной соли.

В некоторых вариантах осуществления, снятие защиты может быть достигнуто с использованием способом, известных специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. Например, может быть применено гидрирование с использованием палладиевого катализатора, если R9 означает бензил.

В другом аспекте изобретения, (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид может быть получен с использованием соединения формулы (XV).

Эти соединения формулы (XV) могут быть получены в соответствии со схемой VIII.

Схема VIII

Соединение формулы (XVI) подвергают раскрытию цикла с илидом триметилсульфоксония и превращают в α-хлор-оксим.

Защитную группу удаляют, и соединение подвергают циклизации, оксим избирательно восстанавливают до гидроксиламина, и выделяют конечное соединение, возможно в виде соли. В некоторых вариантах осуществления, R8 включает любые группы алкила, аллила, арила, бензил, гетероциклические и эквивалентные группы для защиты карбоксамидов, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. В особых вариантах осуществления, R8 может представлять собой группу трет-бутила, бензила, аллила, метоксиметила, силила, тетрагидропирана или силоксиалкила. В примерных вариантах осуществления, R8 может представлять собой бензил или замещенный бензил.

В некоторых вариантах осуществления, R9 может представлять собой защитную группу, включая защитные группы алкила, аллила, ацила, бензила, Н или силила и эквивалентные группы, известные специалисту в данной области техники с преимуществом настоящего описания. Например, R9 может представлять собой группу аллила, триалкилсилила или предпочтительно бензила.

В примерных вариантах осуществления, Р может представлять собой защитную группу, например, защитную группу карбаматного типа, такую как трет-бутоксикарбонил (ВОС) или бензилоксикарбонил.

В примерных вариантах осуществления, основание в стадии 1 включает основания, способные к депротонированию йодида триметилсульфоксония, например, натрия гидрид и калия трет-бутоксид.

В примерных вариантах осуществления, снятие защиты включает условия, которые позволяют удалить защитную группу Р; циклизация включает условия, которые приводят к 6-экзо-тет циклизации с получением пиперидинового кольца; восстановление включает условия, которые вызывают восстановление оксимовой связи до ординарной связи, предпочтительно с R конфигурацией; избирательная кристаллизация включает условия, которые позволяют выделение желаемого SR изомера, или в виде соли, или в виде свободного основания. Кислоту, которая может быть одноосновной или двухосновной, можно использовать для образования твердой соли с желаемым продуктом.

Соединения, полученные с использованием рассмотренной выше схемы, могут быть использованы, чтобы получить натриевую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в соответствии со схемой IX.

Схема IX

Соединение формулы (XV) превращают в мочевину, которую затем подвергают снятию защиты, сульфатируют и превращают в соль тетраалкиламмония. Соль тетраалкиламмония подвергают ионному обмену, чтобы обеспечить фармацевтически приемлемую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид. R7 и R9 группы такие, как определено выше. Фосгенирование или карбонилирование представляет собой присоединение карбонила с использованием или одного реагента, например, трифосген, CDI, или комбинации реагентов, таких как или одновременно или последовательно. Другие стадии были описаны в другом месте.

В некоторых вариантах осуществления, транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид и его соли (например, NXL-104) могут быть получены с использованием ферментов. Например, способы могут включать получение соединения формулы (XVII).

Соединение (Формула XVII) может быть получено в соответствии со схемой X.

Схема Х

В некоторых вариантах осуществления, R8 включает, но не ограничивается ними, группы алкила, группы арила и группы бензила. В примерных вариантах осуществления, R8 может представлять собой группу алкила. Например, R8 может представлять собой метил или этил.

В некоторых вариантах осуществления, R9 может представлять собой функциональную группу, пригодную для защиты гидроксиламинов. Например, R9 может представлять собой группу аллила, триалкилсилила или бензила.

В примерных вариантах осуществления, фосгенирование или карбонилирование можно осуществлять с агентом фосгенирования, таким как трифосген.

В примерных вариантах осуществления, ферментативное амидирование осуществляют с использованием фермента. Например, липазы A Candida antarctica или липазы В Candida antarctica, в присутствии источника аммония, такого как карбамат аммония, аммоний, хлорид аммония или гексаметилдисилазан и растворителя, такого как ацетонитрил, диоксан или хлорбутан.

Способы, описанные в данном документе, могут быть пригодными для получения соединений с достаточной чистотой без выделения. Например, применение основания (такого как трет-бутоксид калия) может дать достаточно чистый бета-кето сульфоксоний (BKS), который может быть использован в последующих стадиях без необходимости в выделении. В некоторых вариантах осуществления,