2610276 - Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения

Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединению формулы .

Технический результат: получено новое соединение, которое может использоваться в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, таких как риносинусит. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл., 10 пр.

Реферат

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным глутаримидов или их фармацевтически приемлемым солям, их применению в качестве средств для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, а также к способам получения предлагаемых соединений.

Уровень техники

Хронические заболевания верхних дыхательных путей принадлежат к наиболее распространенным заболеваниям у детей и взрослых по всему миру. К хроническим заболеваниям верхних дыхательных путей относят, в частности, риносинусит.

Риносинусит (РС) представляет собой воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), проблема которого в настоящее время является одной из самых актуальных в оториноларингологии (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., “European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps”, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139.) Причиной риносинусита практически всегда является застой секрета, блок естественных соустий ОНП и нарушение их аэрации, когда страдает механизм мукоцилиарного клиренса, который является важным первичным врожденным механизмом, защищающим дыхательные пути от повреждающего действия вдыхаемых загрязняющих веществ, аллергенов и возбудителей.

Острый риносинусит представляет собой частое осложнение при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ).

В настоящее время лечение риносинуситов начинают с применения кортикостероидов, т.к. они обладают выраженным противовоспалительным эффектом. Кортикостероиды применяют в качестве монотерапии или в сочетании с антибиотиками. В случае более тяжелых форм ринусинуситов применяются антибиотики. Основными кортикостероидами являются флутиказон, будесонид и мометазон. Кортикостероиды при лечении ринусинуситов назначают продолжительными курсами, что может вызвать побочные эффекты и толерантность. Побочные эффекты, как правило, являются проявлением собственно глюкокортикоидного действия этих лекарственных средств, но в степени, превышающей физиологическую норму.

В качестве антибиотиков, как правило, назначаются антибиотики группы пенициллина (амоксициклин, пенициллин V) или непенициллиновые антибиотики (макролиды, тетрациклины) (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., “European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps”, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139).

Таким образом, необходимы новые препараты, которые позволили бы интенсифицировать лечение риносинусита и уменьшить воспалительную реакцию со снижением гнойного воспаления и глубоких повреждений в виде язвенно-некротических дефектов, а также препятствовать переходу заболевания в хроническую форму. Таким образом, целью настоящего изобретения является развитие и внедрение новых лекарственных препаратов для лечения риносинусита.

В публикации международной заявки WO 2007/007054 раскрыты производные сукцинимидов и глутаримидов общей формулы (I), обладающие действием, ингибирующим метилирование ДНК в клетках, в частности, опухолевых клетках. Раскрытые в данной публикации соединения получают реакцией сочетания аминопроизводного соединения, содержащего углеводородную цепь, с соответствующим ангидридом или кислотой, или эфиром, с последующим, если необходимо, закрытием кольца, необязательно в присутствии основания.

Наиболее распространенным способом синтеза имидов дикарбоновых кислот является метод термической циклизации, заключающийся в нагревании дикарбоновой кислоты или ее производного, такого как ангидрид, диэфир и другие, с первичным амином или его амидом. Выход циклических имидов обычно составляет 80%, однако, поскольку процесс ведут при высоких температурах, он может быть использован только для синтеза термически стабильных имидов [Вейганд - Хильгетаг, “Методы эксперимента в органической химии”, Под ред. проф. Н.Н. Суворова, М., Химия, 1968, стр. 446].

В статье Yong Sup Lee et al., “Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation: synthesis of (±)-glochidine and (±)-glochidicine”, Heterocycles, Vol 37, No 1, 1994, раскрыто получение сукцинимида гистамина сплавлением дигидрохлорида гистамина и янтарного ангидрида при нагревании исходных реагентов до 200-230ºС в течение 40 минут.

В международной публикации патентной заявки WO2007/000246 описан способ синтеза глутаримидов алкилированием пиперидин-2,6-диона и пирролидин-2,5-диона соответствующими галогенпроизводными в ДМФА, с выделением целевых замещенных имидов методом препаративной хроматографии, что неприменимо для синтеза макроколичеств.

В статье Shimotori et al, “Asymmetric synthesis of δ-lactones with lipase catalyst”, Flavour and Fragrance Journal, 2007, V. 22, №6, p. 531-539, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как уксусный ангидрид.

В статье Ito et al, “Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by CpRu(PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine”, Journal of the American Chemical Society, 2007, V. 129, №2, p. 290-291, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как ацетилхлорид.

В статье Polniaszek et al., “Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond. 3. Chiral acyliminium ions”, Journal of Organic Chemistry, 1990, V. 55, №1, p. 215-223, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как карбонилдиимидазол.

В статье Ainhoa Ardeo et al, “A practical approach to the fused β-carboline system. Asymmetric synthesis of indolo[2,3-α]indolizidinones via a diastereoselective intramolecular α-amidoalkylation reaction”, Tetrahedron Letters, 2003, 44, 8445-8448, описан способ синтеза имидов из первичного амина и соответствующего ангидрида, в котором в качестве водоотнимающего средства используют избыток глутарового или янтарного ангидридов. В частности, в данной статье приведена схема синтеза глутаримидотриптамина и сукцинимидотриптамина исходя из триптамина и ангидридов соответствующих кислот при кипячении в уксусной кислоте. Глутаримидотриптамин получают по этому методу с выходом 67%, сукцинимидотриптамин - 81%.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание новых нетоксичных производных глутаримидов, эффективных для лечения риносинусита.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к производным глутаримидов общей формулы (I):

где

m представляет собой целое число от 0 до 2;

R^a₁, R^b₁, R^c₁, R^d₁, R^e₁, R^f₁, каждый независимо представляет собой водород, С₁-С₆ алкил; -NH₂, -NHC₁-C₆ алкил, гидроксигруппу, С₁-С₆ алкокси;

R₂представляет собой водород, С₁-С₆ алкил, группу -С(О)ОН, -С(О)ОС₁-С₆ алкил;

R₃ представляет собой:

1) 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкокси, группы -С(О)ОН, группы -С(О)ОС₁-С₆ алкил, группы -NHC(О)С₁-С₆ алкил, фенила или пиридинила;

2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, С₁-С₆ алкила;

3) 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₆ алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или С₁-С₆ алкила;

4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;

5) группу формулы

или его фармацевтически приемлемые соли,

при условии, что соединение не является соединением, в котором:

когда m=1, R^a₁, R^b₁, R^c₁, R^d₁, R^e₁, R^f₁ представляют собой водород, R₂ представляет собой -C(O)OCH₃, R₃ не является:

;