Тиазолопиримидины

Тиазолопиримидины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Протеинкиназы составляют одно из самых многочисленных семейств ферментов человека и регулируют множество различных сигнальных процессов за счет присоединения фосфатной группы к белкам; в частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по спиртовой группе тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназ включает члены, которые контролируют клеточный рост, миграцию и дифференциацию. Аномальная активность киназ связана с множеством заболеваний у человека, включая различные виды рака, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку протеинкиназы относятся к ключевым регуляторам сигнальной системы клетки, они представляют собой средство для модулирования функции клеток с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназной активности и, таким образом, являются подходящей мишенью для разработки лекарственных средств. Помимо лечения патологических процессов, опосредованных киназами, селективные и эффективные ингибиторы киназной активности также полезны для исследования клеточных сигнальных процессов и выявления других клеточных мишеней, представляющих терапевтический интерес.

SYK (селезеночная тирозинкиназа) представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, которая играет ключевую роль в активации B-клеток посредством BCR-сигнального пути. SYK активируется за счет присоединения к фософорилированному BCR, и, таким образом, она инициирует ранние сигнальные события, следующие за активацией BCR. Для SYK-дефицитных мышей характерно раннее блокирование развития В-клеток. В связи с этим предлагается ингибирование энзиматической активности SYK в клетках в качестве лечения аутоиммунных заболеваний, опосредованного влиянием этого фермента на продукцию аутоантител.

Помимо участия SYK в BCR-сигнализации и активации В-клеток, она играет также ключевую роль в FcεRI-опосредованной дегрануляции тучных клеток и активации эозинофилов. Таким образом, SYK связана с аллергическими заболеваниями, включая астму. SYK связывается с фософрилированной гамма-цепью FcγRI через ее SH2 домены и играет ключевую роль в нисходящей сигнализации. SYK-дефицитные тучные клетки демонстрируют нарушение дегрануляции, а также секрецию арахидоновой кислоты и цитокинов. Это было показано также для фармакологических агентов, которые ингибируют активность SYK в тучных клетках. SYK-антисмысловые нуклеотиды оказывают ингибирующее воздействие на антиген-индуцируемую инфильтрацию эозинофилов и нейтрофилов в животной модели астмы. SYK-дефицитные эозинофилы демонстрируют также нарушенную активацию в ответ на стимуляцию с помощью FcεR. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы SYK полезны для лечения воспалительных заболеваний, вызванных аллергией, включая астму.

Ввиду множества состояний, для которых предполагается благоприятное воздействие от лечения, включающего модулирование SYK-пути, становится очевидным, что новые соединения, модулирующие SYK-путь, и способы применения этих соединений должны предоставить существенные терапевтические преимущества для широкого круга пациентов. В настоящей Заявке предложены новые соединения для применения в лечении состояний, при которых мишенью является SYK-путь или ингибирование SYK-киназ, имеющие терапевтическую ценность для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I

в которой:

R¹ представляет собой фенил, возможно содержащий в качестве заместителя одну или более следующих групп: низший алкил, низший галогеналкил, гидроксигруппа, гидрокси-низший алкил, низшая алкоксигруппа, низший алкилсульфонил, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, аминоалкил, амидогруппа, цианогруппа, оксогруппа или R¹';

R^1' представляет собой гетероциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или более R^1'';

R^1'' представляет собой гидроксигруппу, галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

B представляет собой фенил, пиридинил, пирролидинил или пиперидинил;

X представляет собой OH, низшую алкоксигруппу, NHC(=O)Y, C(=O)NH₂, C(=O)NHY, C(=O)X', C(=O)Y, CH₂NHY, CH₂CH₂Y, CF=CHY, CH=CHY, CH₂OH, C(=O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или C(=O)NHCH₂CH₂Y;

X' представляет собой ОН или низшую алкоксигруппу;

Y представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или более Y³;

Y³ представляет собой гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, галоген, оксогруппу, низший галогеналкил, гидрокси-низший алкил, аминогруппу, амидогруппу, C(=O)NH(CH₃), С(=O)OH, C(=O)OY⁴ или гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителя одну или более низших алкильных групп, оксогрупп или SH-групп;

Y⁴ представляет собой низший алкил;

или его фармацевтически приемлемые соли.

В настоящей заявке предложен способ для лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12.

Определения

Форма единственного числа по отношению к некоторой сущности обозначает одну или несколько таких сущностей; например, термин «соединение» относится к одному или более соединений или, по меньшей мере, к одному соединению. Таким же образом, термины "один", "один или более" и "по меньшей мере один" могут быть использованы в данном тексте равнозначно.

Выражение "как определено выше в данном тексте" относится к наиболее широкому определению для каждой группы, приведенной в описании сущности изобретения или в наиболее широком пункте формулы. Во всех других осуществлениях, представленных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом осуществлении и которые не определены однозначно, включают наиболее широкое определение, представленное в описании сущности изобретения.

В настоящем описании используемые в промежуточных фразах или в пунктах формулы термины "включает(ют)" и "включающий" следует толковать в открытом значении. Это означает, что эти термины следует интерпретировать как синонимы фраз "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". В отношении способа, термин "включающий" означает, что такой способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. В контексте соединения или композиции термин "включающий" означает, что такое соединение или такая композиция включает по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может включать также дополнительные признаки или компоненты.

В данном тексте, если не указано иное, слово "или" употребляется во "включающем" значении союза "и/или" а не в "исключающем" значении союза"или/или".

Термин "независимо" в данном тексте указывает на то, что переменная применяется в каждом случае безотносительно наличия или отсутствия переменной, имеющей такое же или другое значение в одном и том же соединении. Так, в соединении, в котором R'' встречается дважды и определен как "независимо углерод или азот", оба R'' могут представлять собой углерод, оба R'' могут представлять собой азот, или один R'' может представлять собой углерод, а другой - азот.

В тех случаях, когда любая переменная встречается более одного раза в любом фрагменте или любой формуле, обозначающей или описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, ее определение в каждом случае независимо от ее определения в любом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие соединения соответствуют стабильным соединениям.

Символ "*" в конце связи или символ , проведенный через связь, обозначают место присоединения функциональной группы или другой химической группы к остальной части молекулы, фрагментом которой они являются. Так, например:

.

Связь, проведенная внутрь циклической системы (в отличие от связи, проведенной к определенной вершине), указывает на то, что эта связь может находиться при любом подходящем кольцевом атоме.

Термин "возможно" или "по выбору" в данном тексте означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место, и что такое описание включает случаи, в которых указанное событие или обстоятельство имеют место, и случаи, в которых они не имеют место. Например, "возможно замещенный" означает, что такая возможно замещенная группа может включать атом водорода или заместитель.

Выражение "возможная связь" означает, что такая связь может присутствовать или отсутствовать, и такое описание включает одинарную, двойную и тройную связи. Если указано, что заместитель представляет собой "связь" или "отсутствует", то атомы, присоединенные к таким заместителям, непосредственно соединены.

Термин "примерно" в данном тексте обозначает "приблизительно, в районе, грубо или около". В тех случаях, когда термин "примерно" используется вместе с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя его границы выше и ниже указанных числовых значений. В общем случае термин "примерно" используется в данном тексте для модификации численных величин выше и ниже указанного значения с колебанием 20%.

Некоторые соединения могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виду двух или более взаимопревращающихся форм. Прототропные таутомеры возникают вследствие миграции ковалентно связанного атома водорода между двух атомов. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры, как правило, приводят к смеси, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, например в ацетоне, преобладает кето-форма, в то время как у фенолов преобладает енольная форма. Подобные прототропные таутомеры включают кето-енольные , амид/имидно кислотные и амидиновые таутомеры. Два последние особенно характерны для гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение включает все таутомерные формы таких соединений.

Технические и научные термины, используемые в данном тексте, имеют общепринятое значение, известное специалисту в той области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не определено иное. В тексте дана ссылка на многочисленные материалы и методы, известные специалисту в данной области техники. К авторитетным справочным изданиям, в которых представлены общие принципы фармакологии, относятся следующие: Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или методы, известные специалисту в данной области техники, можно применять при осуществлении настоящего изобретения. Тем не менее, в настоящей Заявке описаны предпочтительные материалы и методы. Материалы, реагенты и т.п., на которые даны ссылки в ниже следующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.

Определения, описанные в данном тексте, можно применять с получением химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галогеналкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил," "алкоксиалкил" и т.п. Если термин "алкил" используется как окончание, следующее за другим термином (как, например, в следующих случаях: "фенилалкил" или "гидроксиалкил"), он обозначает алкильную группу, раскрытую выше, содержащую один или два заместителя, выбранных из другой указанной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает алкильную группу, содержащую один или два фенильных заместителя, и таким образом включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, содержащую в качестве заместителя одну или две алкиламиногруппы. Термин "гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Таким образом, в данном тексте термин "гидроксиалкил" обозначает подмножество гетероалкильных групп, раскрытых ниже. Термин -(ар)алкил обозначает либо незамещенный алкил, либо аралкильную группу. Термин (гетеро)арил или (гет)арил обозначает либо арил, либо гетероарильную группу.

Термин "спироциклоалкил", используемый в данном тексте, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3.3]гептан. Термин спирогетероциклоалкил, используемый в данном тексте, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептан.

Термин "ацил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы -C(=O)R, в которой R представляет собой водород или низший алкил, раскрытый в данном описании. Термин "алкилкарбонил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы C(=O)R, в которой R представляет собой алкил, раскрытый в данном описании. Термин C_1-6-ацил обозначает группу -C(=O)R, содержащую 1-6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы C(=O)R, в которой R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", используемый в данном тексте, обозначает "арилкарбонильную" группу, в которой R представляет собой фенил.

Термин "эфир", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы -C(=O)OR, в которой R представляет собой низший алкил, раскрытый в данном описании.

Термин "алкил", используемый в данном тексте, обозначает насыщенный, моновалентный углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Термин "C_1-10алкил", используемый в данном тексте, обозначает алкил, состоящий из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, низшие алкильные группы, в т.ч. метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

Если термин "алкил" используется как окончание, следующее после другого термина (например, "фенилалкил" или "гидроксиалкил"), это обозначает алкильную группу, раскрытую выше, содержащую один или два заместителя, выбранных из другой указанной группы. Таким образом, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R''-, в котором R' представляет собой фенильный радикал, а R'' представляет собой алкиленовый радикал, раскрытый в данном описании, при этом подразумевается, что место присоединения фенилалкильной группы находится на алкиленовом радикале. Примеры арилалкиловых радикалов включают, без ограничения, бензил, фенилэтил и 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" понимают аналогичным образом, за исключением того, что R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" понимают аналогичным образом, за исключением того, что R' представляет собой по выбору арильный или гетероарильный радикал.

Термины "галогеналкил", или "галоген-низший алкил", или "низший галогеналкил" обозначает углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, при этом один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.

Термин "алкилен" или "алкиленил", используемый в данном тексте, обозначает бивалентный насыщенный углеводородный радикал, включающий от 1 до 10 атомов углерода (например, (CH₂)_n), или разветвленный насыщенный бивалентный углеводородный радикал, включающий от 2 до 10 атомов углерода (например, -CHMe- или -CH₂CH(i-Pr)CH₂-), если не указано иное. За исключением метилена, открытые валентности алкиленовой группы не расположены при одном и том же атоме. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает -O-алкильную группу, в которой алкил раскрыт выше, например метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-, изобутилокси-, трет-бутилокси-, пентилокси- и гексилоксигруппы, включая их изомеры. Термин "низшая алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает алкоксигруппу, включающую "низшую алкильную" группу, раскрытую ранее. Термин "C_1-10алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает -O-алкил, в котором алкил представляет собой C_1-10.

Термин "PCy₃" обозначает фосфин, трижды замещенный тремя циклическими радикалами.

Термины "галогеналкоксигруппа", или "галоген-низшая алкоксигруппа", или "низшая галогеналкоксигруппа" обозначает низшую алкоксигруппу группу, в которой один или более атомов углерода содержат в качестве заместителя один или более атомов галогена.

Термин "гидроксиалкил", используемый в данном тексте, обозначает алкильный радикал, раскрытый в данном описании, в котором от одного до трех атомов водорода на различных атомах углерода земещен(ы) гидроксигруппами.

Термины "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", используемые в данном тексте, обозначают группу формулы -S(=O)₂R, в которой R представляет собой алкил или арил, соответственно, при этом алкил и арил раскрыты в данном описании. Термин "гетероалкилсульфонил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы -S(=O)₂R, в которой R представляет собой "гетероалкил", раскрытый в данном описании.

Термины "алкилсульфониламиногруппа" и "арилсульфониламиногруппа", используемые в данном тексте, обозначают группу формулы -NR'S(=O)₂R, в которой R представляет собой алкил или арил, соответственно, R' представляет собой водород или C_1-3алкил, а алкил и арил раскрыты в данном описании.

Термин "циклоалкил", используемый в данном тексте, обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Термин "C_3-7-циклоалкил", используемый в данном тексте, обозначает циклоалкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода в карбоцикле.

Термин карбоксиалкил, используемый в данном тексте, обозначает алкильную частицу, в которой один атом водорода замещен карбоксильной группой, при этом подразумевается, что гетероалкильный радикал присоединен через атом углерод. Термин "карбоксигруппа" или "карбоксил" обозначает группу -CO₂H.

Термин "гетероарил", или "гетероароматический", используемый в данном тексте, обозначает моноциклический или бициклический радикал, включающий от 5 до 12 кольцевых атомов, содержащий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов в кольце, включая один или более гетероатомов N, O, или S, при этом оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, при этом подразумевается, что место присоединения гетероарильного радикала расположено в ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Специалисту в данной области техники хорошо известно, что гетероарильные кольца носят менее ароматичный характер, по сравнению с их полностью углеродными аналогами. Поэтому в целях изобретения, гетероарильная группа должна лишь в некоторой степени проявлять ароматический характер. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие от 5 до 6 атомов кольца и от 1 до 3 гетероатомов, и представляет собой, без ограничения, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 5,6-дигидро-4H-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиазиазол и оксадиаксолин, которые, возможно, содержат один или более, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, алкил, алкоксигруппу, тиогруппу, низшую галогеналкоксигруппу, алкилтиогруппу, галоген, низший галогеналкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбамоил, алкилкарбониламиногруппу и арилкарбониламиногруппу. Примеры бициклических радикалов включают, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические радикалы могут быть замещены по любому кольцу, при этом место присоединения расположено на кольце, содержащем гетероатом.

Термин "гетероциклил", или "гетероциклоалкил", или "гетероцикл", используемый в данном тексте, обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно от одного до двух колец, включающий спироциклические кольцевые системы, состоящие из трех-восьми атомов в каждом кольце, включающий один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N, O или S(O)_0-2), и который, возможно, независимо содержит один или более, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из следующих: гидроксигруппа, оксогруппа, цианогруппа, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низшая галогеналкоксигруппа, алкилтиогруппа, галоген, низший галогеналкил, гидроксиалкил, нитрогруппа, алкоксикарбонил, аминогруппа, алкиламиногруппа, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппа, арилкарбониламиногруппа, а также их ионные формы, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил, а также их ионные формы. Примерами могут быть также бициклические системы, например, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан, или октагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин.

Ингибиторы SYK

В одном из осуществлений настоящего изобретения предложено соединение формулы I

в которой:

R¹ представляет собой фенил, возможно содержащий один или более следующих заместителей: низший алкил, низший галогеналкил, гидроксигруппа, гидрокси-низший алкил, низшая алкоксигруппа, низший алкилсульфонил, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, аминоалкил, амидогруппа, цианогруппа, оксогруппа или R^1';

R^1' представляет собой гетероциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или более R^1'';

R^1'' представляет собой гидроксигруппу, галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

B представляет собой фенил, пирролидинил или пиперидинил;

X представляет собой OH, NHC(=O)Y, C(=O)NH₂, C(=O)NHY, C(=O)X', C(=O)Y, CH₂NHY, CH₂CH₂Y, CF=CHY, CH=CHY, CH₂OH, C(=O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или C(=O)NHCH₂CH₂Y;

X' представляет собой OH или низшую алкоксигруппу;

Y представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или более Y³;

Y³ представляет собой гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, галоген, оксогруппу, низший галогеналкил, гидрокси-низший алкил, аминогруппу, амидогруппу, С(=O)ОН или C(=O)OY⁴;

Y⁴ представляет собой низший алкил;

или его фармацевтически приемлемые соли.

В настоящей заявке предложено раскрытое выше соединение формулы I, в которой B представляет собой фенил.

В настоящей заявке также предложено раскрытое выше соединение формулы I, в которой B представляет собой пирролидинил.

Кроме того, в настоящей заявке предложено раскрытое выше соединение формулы I, в которой B представляет собой пиперидинил.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой NHC(=O)Y, C(=O)NH₂, C(=O)NHY, C(=O)X', C(=O)Y, C(=O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или C(=O)NHCH₂CH₂Y.

В настоящей заявке предложен соединение формулы I, в которой X представляет собой NHC(=O)Y, C(=O)NHY, CH₂NHY или CH₂OH.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой NH, а Y представляет собой C=O.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой B представляет собой пирролидинил, X представляет собой NH и Y представляет собой C=O.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой B представляет собой пиперидинил, X представляет собой NH, а Y представляет собой C=O.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой C=O, а Y представляет собой NH.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой B представляет собой фенил, X представляет собой C=O и Y представляет собой NH.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой R¹ представляет собой 3,4-диметоксифенил.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой Y представляет собой фенил, пиридинил или индазолил, возможно, содержащие в качестве заместителя один или более Y³.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой Y представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя один или более Y³.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой Y представляет собой гетероарил, возможно, содержащий в качестве заместителя один или более Y³.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой Y представляет собой гетероциклоалкил, возможно, содержащий в качестве заместителя один или более Y³.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой Y³ представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, С(=O)OH или C(=O)OY⁴.

В настоящей заявке предложено соединение, выбранное из группы, в которую входит:

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойная кислота;

[1,4]Диазепан-1-ил-{3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-метанон;

3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(метилкарбамоил)фенил)бензамид;

4-{3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензоиламино}-бензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота;

4-({1-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пиперидин-3-карбонил}-амино)-бензойная кислота;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксоиндолин-6-карбоксамид;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-гидроксибензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-метоксибензойная кислота;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1H-индазол-6-карбоксамид;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид;

6-Амино-N-{1-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пирролидин-3-ил}-никотинамид;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[4-(5-меркапто-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-фенил]-бензамид;

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)-2-метоксибензойная кислота;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]-бензамид;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(1Н-индазол-5-ил)-бензамид;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(1Н-индазол-6-ил)-бензамид;

4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(2-пиридин-4-илэтил)-бензамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1)2-дигидропиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид;

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)бензамид;

4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-этил]-бензамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид;

Метил-3-(7-(3-(метилсульфонил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат;

3-[7-(3-Метансульфонилфениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойная кислота;

3-{7-[3-(2-Метоксиметилпирролидин-1-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензойная кислота;

трет-Бутил 4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензоат;

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензойная кислота;

4-((E)-2-{3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-2-фторвинил)бензойная кислота;

(E)-4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)стирил)бензойная кислота;

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенэтил)бензойная кислота;

3-{7-[(1R,5S)-3-(8-Окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензойная кислота;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1H-индазол-5-карбоксамид;

(S)-N-(3-(2-Метилпирролидин-1-ил)фенил)-5-(3-((пиперидин-4-иламино)метил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин;

N5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;

Метил-5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколинат;

5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколиновая кислота;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-оксоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)пиколиновая кислота;

4-({1-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пиперидин-3-карбонил}-амино)-2-метоксибензойная кислота;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-6-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибензойная кислота;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(5-оксопирролидин-3-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

3-{7-[3-(2-Окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамидо)бензойная кислота;

4-(1-(7-(5,6-Диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота;

Метил-3-(7-(3-(трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат;

3-[7-(3-Трифторметилфениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойная кислота;

3-[7-(3,4,5-Триметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензамид;

1-(7-(3-((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-ол;

4-{7-[3-Метокси-5-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензамид;

(S)-5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин;

4-{7-[3-((8)-2-Метилпирролидин-1-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензамид;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[4-(2,4-диоксо-тиазолидин-5-ил)-фенил]-бензамид;

4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензамид;

(S)-N-(2-(Диметиламино)этил)-4-(7-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид;

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид;

{3{7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-метанол и

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензамид.

В настоящей заявке предложен способ лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен раскрытый выше способ, дополнительно включающий введение еще одного терапевтического агента, выбранного из следующих: хемотерапевтический или антипролиферативный агент, противовоспалительный агент, иммуномодулирующий или иммуносупрессивный агент, нейротропный фактор, агент для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, агент для лечения диабета или агент для лечения иммунодефицитных заболеваний.

В настоящей заявке предложен способ лечения воспалительного состояния, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения астмы, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения иммунного расстройства, включая волчанку, множественный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет I типа, осложнения при трансплантации органов, ксенотрансплантации, диабет, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные расстройства щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкемию, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения воспалительного состояния включающий параллельное введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения в сочетании с соединением формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения иммунного расстройства, включающий параллельное введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества иммунодепрессанта в сочетании с соединением формулы I.

В настоящей заявке предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В настоящей заявке предложена раскрытая выше фармацевтическая композиция, дополнительно включающая еще один терапевтический агент, выбранный из следующих: хемотерапевтический или антипролиферативний агент, противовоспалительный агент, иммуномодулирующий или иммуносупрессивный агент, нейротропный фактор, агент для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, агент для лечения диабета и агент для лечения иммунодефицитных заболеваний.

В настоящей заявке предложено применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения расстройств, связанных с Syk.

В настоящей заявке предложено применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения ревматоидного артрита.

Соединение, способ или композиция раскрыты в настоящем описании.

Соединения

Наглядные примеры соединений, охваченных настоящим изобретением и включенных в о