2-(азаиндол-2-ил)бензимидазолы в качестве ингибиторов pad4

2-(азаиндол-2-ил)бензимидазолы в качестве ингибиторов pad4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к ряду новых соединений, которые являются ингибиторами PAD4, способам их получения, фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, и применению этих соединений или композиции в лечении различных расстройств. Соединения, которые ингибируют PAD4, могут быть полезными в лечении различных расстройств, например ревматоидного артрита, васкулита, системной красной волчанки, язвенного колита, рака, цистического фиброза, астмы, кожной красной волчанки и псориаза.

Предпосылки изобретения

PAD4 является членом семейства ферментов пептидиларгининдезаминаз (PAD), способных катализировать цитруллинацию аргинина в цитруллин в пределах пептидных последовательностей. PAD4 отвечает за дезаминирование или цитруллинацию различных белков in vitro и in vivo, результатом чего являются разнообразные функциональные ответы при различных заболеваниях (Jones J.E. et al, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009), 616-627). Примеры типичных заболеваний включают ревматоидный артрит, заболевания с нейтрофильными составляющими в патогенезе (например, васкулит, системная красная волчанка, язвенный колит) в дополнение к онкологическим показаниям. Ингибиторы PAD4 могут также находить более широкое применение в качестве средств и терапевтических агентов для заболеваний человека через эпигенетические механизмы.

Ингибиторы PAD4 могут быть полезными против ревматодного артрита (RA). RA представляет собой аутоиммунное заболевание, поражающее приблизительно 1% населения (Wegner N. et al, Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54). Оно характеризуется воспалением суставных соединений, что приводит к ослабляющему разрушению кости и хряща. В ряде популяционных исследований (Kochi Y. et al, Ann. Rheum. Dis., 70, (2011), 512-515) было высказано, хотя и неубедительно, предположение о слабой генетической ассоциации между полиморфизмом PAD4 и подверженностью RA. PAD4 (вместе с членом семейства PAD2) была обнаружена в синовиальной ткани, где она является ответственной задезаминирование ряда суставных белков. Считается, что этот процесс ведет к нарушению толерантности к цитрулинированным субстратам, таким как фибриноген, виментин и коллаген, в суставах, пораженных RA, и к инициации иммунных ответов на них. Эти антитела против цитруллинированных белков (АСРА) учавствуют в этиопатогенезе заболевания и могут также быть использованы в качестве диагностического теста на RA (например, имеющийся в продаже тест ССР2 или тест на циклический цитруллинированный белок 2). Кроме того, повышенное цитруллинирование также может иметь дополнительный непосредствоенный вклад в патогенез заболевания благодаря его способности воздействовать непосредственно на функционирование ряда суставных и воспалительных медиаторов (например, фибриногена, антитромбина, многочисленных хемокинов). У более узкой подгруппы пациентов с RA анти-PAD4 антитела могут быть измерены и могут коррелировать с более эрозивной формой заболевания.

Ингибиторы PAD4 также могут быть полезными для снижения патологической активности нейтрофилов при ряде заболеваний. Исследования подтверждают, что процесс образования нейтрофильной внеклеточной ловушки (Neutrophil Extracellular Trap (NET)) формирует защитный механизм, посредством которого нейтрофилы способны иммобилизовывать и уничтожать патогенов, ассоциирован с цируллированием гистонов и является дефицитным у «нокаутированных» по PAD4 мышей (Neeli I. et al, J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 и Li P. et al, J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862). Поэтому ингибиторы PAD4 могут иметь применение при заболеваниях, где формирование NET в тканях вносит вклад в локальное поражение и патологию заболевания. Такие заболевания включают, без ограничения ими, васкулит мелких сосудов (Kessenbrock K. et al, Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625), системную красную вочанку (Hakkim A. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 и Villanueva E. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52), язвенный колит (Savchenko A. et al, Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), цистический фиброз, астму (Dworski R. et al, J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6), тромбоз глубоких вен (Fuchs Т. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5), периодонтит (Vitkov L. et al, Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30), сепсис (Clark S.R. et al, Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9), аппендицит (Brinkmann V. et al, Science, 303, (2004), 1532-5) и удар. Кроме того, имеются свидетельства того, что NET могут вносить вклад в патологию заболеваний, поражающих кожу, например при кожной красной волчанке (Villanueva Е. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) и псориазе (Lin A.M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500), поэтому ингибитор PAD4 может демонстрировать полезность при лечении NET кожных заболеваний пр его введении системным путем или на кожу. Ингибиторы PAD4 могут влиять на дополнительные функции в нейтрофилах и иметь более широкое применение при нейтрофильных заболеваниях.

Исследования продемонстрировали эффективность существующих ингибиторов PAD (например, хлор-амидина) в ряде животных моделей заболевания, включая коллаген-индуцированный артрит (Willis V.C. et al, J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404), экспериментальный колит, индуцированный декстран-сульфатом натрия (DSS) (Chumanevich А.А. et al, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938), зирургическое вмешательство на спинном мозге (Lange S. et al, Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ). DSS колит также демонстрирует, что хлор-амидин стимулирует апоптоз воспалительных клеток как in vitro, так и in vivo, что свидетельствует о том, что ингибиторы PAD4 могут быть эффективными шире против широкого спектра воспалительных заболеваний.

Ингибиторы PAD4 также могут быть полезными в лечении рака (Slack. J.L. et al, Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). Сверхэкспрессия PAD4 была продемонстрирована при многих видах рака (Chang X. et al, ВМС Cancer, 9, (2009), 40). Анти-пролиферативная роль была подтверждена для ингибиторов PAD4 исходя из наблюдения того, что PAD4 цитруллинирует остатками аргинина в гистонах в промоторах р53-нацеленных генов, таких как р21, которые вовлечены в остановку клеточного цикла и индукцию апоптоза (Li P. et al, Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758).

Вышеупомянутая роль PAD4 в дезаминировании остатков аргинина в гистонах может свидетельствовать о роли PAD4 в эпигенетическом регулировании генной экспрессии. PAD4 была первым членом семейства PAD, чье присутствие было обнаружено в ядре, а также цитоплазме. Более раннее утверждение о том, что PAD4 может действовать как гистоновая деметилиминаза, а также как дезиминаза, является несостоятельным и недоказанным. Однако, она может снижать метилирование аргинина в гистонах (и тем самым эпигенетическое регулирование, ассоциированное с этим явлением), опосредованно через истощение доступных остатков аргинина путем превращения в цитруллин. Ингибиторы PAD4 поэтому могут быть полезными в качестве эпигенетических средств или терапевтических средств для воздействия на экспрессию разнообразных целевых генов в дополнительных болезненных состояниях. За счет таких механизмов ингибиторы PAD4 также могут быть эффективными в контролировании уровней цитруллинирования в стволовых клетках и могут поэтому терапевтическим образом воздействовать на статус плурипотентности и потенциал дифференциации разных стволовых клеток, включая, без ограничения ими, эмбриональные стволовые клетки, нейральные стволовые клетки, гематопоэтические стволовые клетки и раковые стволовые клетки.

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

где R₁, R₂, R₃, R₄, А, В, D, R₈, R₉ и R₁₀ являются такими, как определено ниже;

и их солям.

Было показано, что соединения по изобретению являются ингибиторами PAD4 и также могут демонстрировать повышенную селективность в отношении PAD4 относительно PAD2. Например, некоторые соединения по изобретению демонстрируют 1000-кратную селективность в отношении ингибирования PAD4 по сравнению с ингибированием PAD2. Соединения, которые ингибируют PAD4, могут быть полезными в лечении различных расстройств, например ревматодного артрита, васкулита, системной красной волчанки, язвенного колита, рака, цистического фиброза, астмы, кожной красной волчанки и псориаза. Соответственно, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Изобретение также относится к способам лечения расстройств, ассоциированных с ними, используя соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Изобретение также относится к способам получения соединений по изобретению.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте предложены соединения формулы (I):

где:

R₁ представляет собой водород или С_1-6алкил;

R₂ представляет собой водород, С_1-6алкил, пергалогенметилС_0-5алкил-О- или С_1-6алкокси;

R₃ представляет собой водород, С_1-6алкил или С_1-6алкоксиС_1-6алкил;

R₄ представляет собой водород, С_1-6алкил, пергалогенметилС_1-6алкил или незамещенный С_3-6циклоалкилС_1-6алкил;

А представляет собой C-R₅ или N;

В представляет собой С-R₆ или N;

D представляет собой C-R₇ или N;

при условии, что по меньшей мере один из А, В и D представляет собой N;

R₅ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R₆ представляет собой водород или С_1-6алкил;

R₇ представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6алкокси или гидрокси;

R₈ представляет собой водород или C_1-6алкил, при условии, что один из R₄ и R₈ представляет собой водород;

R₉ представляет собой водород или гидрокси;

R₁₀ представляет собой водород или С_1-6алкил;

и их соли.

В одном воплощении R₁ представляет собой водород.

В одном воплощении R₁ представляет собой С_1-6алкил.

В одном воплощении R₂ представляет собой водород или С_1-6алкокси.

В одном воплощении R₂ представляет собой С_1-6алкокси.

В одном воплощении R₂ представляет собой пергалогенметилС_0-5алкил-O-.

В одном воплощении R₂ представляет собой трифторметокси.

В одном воплощении R₃ представляет собой водород.

В одном воплощении R₃ представляет собой С_1-6алкоксиС_1-6алкил.

В одном воплощении R₃ представляет собой С_1-6алкил.

В одном воплощении R₄ представляет собой C_1-6алкил, незамещенный С_3-6циклоалкилС_1-6алкил или пергалогенметилС_1-6алкил.

В одном воплощении R₄ представляет собой C_1-6алкил, незамещенный С₃-₆циклоалкилС_1-6алкил или перфторметилС_1-6алкил.

В одном воплощении R₅ представляет собой водород.

В одном воплощении R₆ представляет собой водород.

В одном воплощении R₇ представляет собой водород, С_1-6алкокси или гидрокси.

В одном воплощении R₇ представляет собой водород.

В одном воплощении R₈ представляет собой водород.

В одном воплощении R₉ представляет собой водород.

В одном воплощении R₉ представляет собой гидрокси.

В одном воплощении R₁₀ представляет собой водород.

В одном воплощении R₁₀ представляет собой гидрокси.

В одном воплощении соединение по изобретению выбрано из перечня, состоящего из следующих соединений:

1-{[2-(1-этил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил]карбонил}-3-пиперидинамин;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(1-метил-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]-пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

2-(5-{[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]карбонил}-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(7-метокси-1-метил-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-метил-7-(трифторметокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(7-метокси-1-метил-2-(1-неопентил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

((R)-3-аминопиперидин-1-ил)(7-метокси-1-метил-2-(1-(2-метилбутил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон и

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(7-метокси-2-(1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон

и их соли.

В одном воплощении соединение по изобретению выбрано из перечня, состоящего из следующих соединений:

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(1-метил-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(7-метокси-1-метил-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид ((3S,4R)-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид ((3S,4R)-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-2-ил)-7-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (S)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-2-ил)-1-изобутил-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-изобутил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид ((2R,5S)-5-амино-2-метилпиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]-имидазол-5-ил)метанона и

гидрохлорид ((2R,5S)-5-амино-2-метилпиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]-имидазол-5-ил)метанона.

В одном воплощении соединение по изобретению выбрано из перечня, состоящего из следующих соединений:

((3S,4R)-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

((3S,4R)-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(S)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-изобутил-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-изобутил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

((2R,5S)-5-амино-2-метилпиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон и

((2R,5S)-5-амино-2-метилпиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон

и их соли.

В одном воплощении соединение по изобретению выбрано из перечня, состоящего из следующих соединений:

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон;

(R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(7-метокси-1-метил-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон и

((3S,4R)-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанон

и их соли.

В одном воплощении соединение по изобретению выбрано из перечня, состоящего из следующих соединений:

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]-пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона;

гидрохлорид (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(7-метокси-1-метил-2-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона и

гидрохлорид ((3S,4R)-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-7-метокси-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)метанона.

Также предложена подгруппа соединений формулы (I), представляющих собой соединения формулы (I')

где:

R_1' представляет собой водород или C_1-6алкил;

R_2' представляет собой водород, С_1-6алкил или С_1-6алкокси;

R_3' представляет собой водород или С_1-6алкил;

R_4' представляет собой водород, С_1-6алкил, пергалогенметилС_1-6алкил или незамещенный С_3-6циклоалкилС_1-6алкил;

А' представляет собой C-R_5' или N;

В' представляет собой C-R_6' или N;

D' представляет собой C-R_7' или N;

при условии, что по меньшей мере один из А', В' и D' представляет собой N;

R_5' представляет собой водород или С_1-6алкил;

R_6' представляет собой водород или C_1-6алкил;

R_7' представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6алкокси или гидрокси;

R_8' представляет собой водород или С_1-6алкил, при условии, что один из R_4' и R_8' представляет собой водород;

и их соли.

Следует понимать, что в данном описании ссылки на соединения формулы (I) равным образом применимы к соединениям формулы (I'), например в способах получения, композициях и способах применения.

Термины и определения

На соединения формулы (I) и их соли в данном описании далее ссылаются как на 'соединения по изобретению'.

'Алкил' относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей определенное количество атомов углерода. Например, С_1-6алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть прямоцепочечными или разветвленными. Репрезентативные разветвленные алкильные группы имеют одно, два или три разветвления. 'Алкил' включает метил и этил.

'Алкокси' относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей определенное количество атомов углерода, связанной посредством простой связи с атомом кислорода. Например, С_1-6алкокси относится к алкокси-группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 2 атомов углерода, например 1 атом углерода. Алкокси-группы могут быть прямоцепочечными или разветвленными. Репрезентативные разветвленные алкокси-группы имеют одно, два или три разветвления. 'Алкокси' включает метокси.

'Циклоалкил' относится к насыщенному углеводородному кольцу, имеющему определенное количество атомов-членов. Например, С_3-6циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 6 атомов-членов, например 3 атома-члена. 'Циклоалкил' включает циклопропил.

'Энантиомерный избыток' (эи) представляет собой избыток одного энантиомера по сравнению с другим, выраженный в виде процентной доли. В рацемической модификации в силу того, что оба энантиомера присутствуют в равных количествах, энантиомерный избыток равен нулю (0% эи). Однако, если имело место обогащение одним энантиомером так, что он составляет 95% продукта, тогда энантиомерный избыток будет составлять 90% эи (количество обогащенного энантиомера, 95%, минус количество другого энантиомера, 5%).

'Энантиомерно обогащенный' относится к продуктам, в которых энантиомерный избыток (эи) больше чем ноль. Например, 'энантиомерно обогащенный' относится к продуктам, чей энантиомерный избыток равен более чем 50% эи, более чем 75% эи и более чем 90% эи.

'Энантиомерно чистый' относится к продуктам, чей энантиомерный избыток составляет 99% или более.

'Период полувыведения' (или 'периоды полувыведения') относится к промежутку времени, необходимому для того, чтобы половина количества вещества превратилась в другое химически отличное вещество in vitro или in vivo.

'Галоген' относится галогеновому радикалу, например фтору, хлору, брому или йоду, например брому, хлору или фтору.

'Пергалогенметил' относится к метильной группе, в которой все атомы водорода были заменены галогеновым радикалом. Примером пергалогенметила является перфторметил, то есть CF₃-.

'Гетероциклический' и 'гетероциклил' относятся к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим алифатическим кольцам, содержащим 5, 6 или 7 кольцевых членов, включая 1 или 2 гетероатома, или к насыщенным или ненасыщенным бициклическим алифатическим кольцам, содержащим 6, 7 или 8 кольцевых членов, включая 1 или 2 гетероатома. В некоторых воплощениях 'гетероциклильные группы' являются насыщенными. В других воплощениях 'гетероциклильные' группы являются ненасыщенными. 'Гетероциклильные' группы, содержащие более чем один гетероатом, могут содержать разные гетероатомы. 'Гетероциклильные' группы могут быть замещены одним или более заместителями, как они определены в данном описании. 'Гетероциклил' включает пиперидинил.

'Гетероарил' относится к ароматическим кольцам, содержащим от 1 до 3 гетероатомов в качестве атомов-членов в кольце. 'Гетероарильные' группы, содержащие более чем один гетероатом, могут содержать разные гетероатомы. 'Гетероарильные' группы могут быть замещены одним или более заместителями, если так определено в данном описании. 'Гетероарильные' кольца имеют 5 или 6 атомов-членов. 'Гетероарил' включает пирролопиридинил и бензимидазолил.

'Гетероатом' относится к атому азота, серы или кислорода, например атому азота.

'Атомы-члены' относится к атому или атомам, которые образуют цепь или кольцо. Когда в цепи и в кольце присутствуют более одного атома-члена, каждый атом-член ковалентно связан с соседним атомом-членом в цепи или кольце. Атомы, которые образуют группу-заместитель на цепи или кольце, не являются атомами-членами в цепи или кольце.

'Замещенный' в ссылке на группу указывает на то, что атом водорода, присоединенный к атому-члену в этой группе, заменен. Следует понимать, что термин 'замещенный' включает подразумевающееся условие, что такое замещение имеет место в соответствии с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя, и что замещение имеет результатом стабильное соединение (то есть, что оно не будет спонтанно претерпевать трансформацию, такую как перегруппировка, циклизация или элиминирование). В некоторых воплощениях отдельный атом может быть замещен более чем одним заместителем при условии, что такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью атома. Подходящие заместители определены в данном описании для каждой замещенной или возможно замещенной группы.

'Фармацевтически приемлемый' относится к тем соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые являются, с медицинской точки зрения, пригодными для применения в контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, сопоставимых с разумным соотношением польза/риск.

В последующем описании и формуле изобретения, если контекст не предполагает иного, слово 'содержат' и его варианты, такие как 'содержит' и 'содержащий', следует понимать как подразумевающее включение указанного некоего целого, или стадии, или группы неких целых, но не исключение какого-либо другого некоего целого, или стадии, или группы неких целых или стадий.

Встречающиеся в данном описании символы и условные обозначения, используемые в этих способах, на схемах и в примерах, соответствуют тем символам и условным обозначениям, которые используются в существующей научной литературе, например в Journal of American Chemical Society. Если не указано иного, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки. В частности, в примерах и в описании изобретения могут быть использованы следующие аббревиатуры.

Аббревиатуры

АсОН	уксусная кислота
ВН3-THF	комплекс боран-тетрагидрофуран
ВОС/Boc	трет-бутоксикарбонил
BOC2O	ди-трет-бутилдикарбонат
nBuLi	н-бутиллитий
BuOH	бутанол
сНех	циклогексан
Cs2CO3	карбонат цезия
CV	объемы колонки
DCM/CH2Cl2	дихлорметан
Диоксан	1,4-диоксан
DIPEA	N,N-диизопропилэтиламин
DMSO	диметилсульфоксид
DMF	N,N-диметилформамид
Et3N	триэтиламин
Эфир	диэтиловый эфир
EtOAc	этилацетат
ГХ	газовая хроматография
ч	часы
HATU	гексафторфосфат о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
K2CO3	карбонат калия
KOH	гидроксид калия
LiCl	хлорид лития
LiOH	гидроксид лития
ЖХ-МС или LC/MC	сочетание жидкостная хроматография-масс-спектроскопия
MDAP	управляемая по массе автоматизированная препаративная хроматография
МеОН	метанол
MeNH2	метиламин
мин	минуты
Na2SO4	сульфат натрия
МаНСО3	бикарбонат натрия
NH4Cl	хлорид аммония
NMP	1-метил-2-пирролидинон
Pd/C	палладий на углероде
РЕ	петролейный эфир
rb	круглодонная (колба)
к.т./кт	комнатная температура
Rt	время удерживания
SNAP Biotage™	картридж для флэш-хроматографии
SP4 Biotage™	система флэш-очистки
TFA	трифторуксусная кислота
THF/thf	тетрагидрофуран
ТСХ/тсх	тонкослойная хроматография
TMEDA	тетраметилэтилендиамин

В объем термина 'соединения по изобретению' включены все сольваты (включая гидраты), комплексы, полиморфы, пролекарства, меченные радиоактивными метками производные и стереоизомеры соединений формулы (I) и их солей.

Соединения по изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения по изобретению могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или в виде их смеси. Специалисту понятно, что у соединений по изобретению, которые находятся в кристаллической форме, могут быть образованы фармацевтически приемлемые сольваты, где молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку в результате кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как этанол, изо-пропиловый спирт, N,N-диметилсульфоксид (DMSO), уксусная кислота, этаноламин и этилацетат, или они могут включать в качестве растворителя воду, которая включена в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых растворителем является вода, которая включена в кристаллическую решетку, обычно называются 'гидратами'. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различные количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.

Следует также понимать, что те соединения по изобретению, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (то есть способность существовать в разных кристаллических структурах). Эти разные кристаллические формы обычно известны как 'полиморфы'. Изобретение включает все такие полиморфы. Полиморфы имеют один и тот же химический состав, но различаются по упаковке, геометрической структуре и другим качественным свойствам кристаллического твердого состояния. Таким образом. Полиморфы поэтому могут иметь разные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и свойства растворения. Полиморфы обычно демонстрируют разные температуры плавления, IR (инфракрасные) спектры, картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, что может быть использовано для их идентификации. Следует понимать, что разные полиморфы могут быть получены, например, путем изменения или корректировки реакционных условий или реагентов, применяемых при получении соединения. Например, изменения в температуре, давлении или растворителе могут привести к получению полиморфов. Кроме того, один полиморф при определенных условиях может самопроизвольно превратиться в другой полиморф.

Изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям формулы (I) и их солям, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, главным образом обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода и фтора, такие как ³Н, ¹¹С, ¹⁴С и ¹⁸F.

Соединения согласно формуле (I) содержат один или более центров ассимметрии (также называемых хиральными центрами) и могут поэтому существовать в виде индивидуальных энантиомеров, диастереоизомеров или других стереоизомерных форм или их смесей. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, могут также присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Там, где стереохимия хирального центра, присутствующего в формуле (I) или в любой другой химической структуре, проиллюстрированной в данном описании, не уточнена, предполагается, что такая структура охватывает любой стереоизомер и все их смеси. Таким образом, соединения согласно формуле (I), содержащие один или более хиральных центров, могут быть использованы как рацемические модификации, включая рацемические смеси и рацематы, энантиомерно-обогащенные смеси или как энантиомерно-чистые индивидуальные стереоизомеры. Например, фрагмент (Z) соединений формулы (I), проиллюстрированный ниже:

содержит хиральный центр в месте соединения амино-группы с кольцом (отмеченный звездочкой (*)). Стереохимия по этому хиральному центру может быть R, S, RS или любой смесью R и S стереоизомеров.

Индивидуальные стереоизомеры соединения согласно формуле (I), которые содержат один или более асимметричных центров, могут быть разделены методами, известными специалистам в данной области. Например, такое разделение может быть осуществлено (1) посредством образования диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) посредством селективного взаимодействия со стереоизомерно-специфическим реагентом, например путем ферментативного окисления или восстановления; или (3) посредством газо-жидкостной или жидкостной хроматографии в хиральном окружении, например на хиральной подложке, такой как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Следует понимать, что когда целевой стереоизомер превращают в другую химическую сущность посредством одной из описанных выше процедур разделения, тогда требуется дополнительная стадия для высвобождения целевой формы. Альтернативно специфические стереоизомеры могут быть синтезированы посредством асмметричного синтеза, используя оптически активные реагенты, субстраты, катализаторы или растворители, или посредством превращения одного энантиомера в другой путем асимметричной трансформации.

Следует понимать, что ссылка в данном описании на соединения формулы (I) и их соли охватывает соединения формулы (I) в виде свободных оснований или в виде их солей, например в виде их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, в одном воплощении соединение относится к соединениям формулы (I) в виде свободного основания. В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям. В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям.

Очевидно, что фармацевтически приемлемые соли соединений согласно формуле (I) могут быть получены. Действительно, в ряде воплощений изобретения фармацевтически приемлемые соли соединений согласно формуле (I) могут быть предпочтительными относительно соответствующих свободных оснований, поскольку такие соли придают молекуле большую стабильность или растворимость, тем самым облегчая их приготовление в виде лекарственной формы. Соответственно, изобретение дополнительно относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям.

Как он используется в данном описании, термин 'фармацевтически приемлемые соли' относится к солям, которые сохраняют целевую биологическую активность самого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ во время заключительных выделения и очистки соединения или посредством отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей кислотой.

Соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или ассоциированные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений при получении д