2611751 - Антитело против глипикана 3

Антитело против глипикана 3

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. Раскрывается антитело, способное связываться с определенным участком глипикана 3, а также гуманизированное антитело, созданное на основе данного антитела. Антитело против GPC3 данного изобретения обладает более высокой ADCC-активностью и CDC-активностью, чем традиционное антитело. Антитело настоящего изобретения можно использовать в качестве ингибитора клеточного роста, противоракового средства и средства для диагностики рака. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 20 ил., 1 табл., 27 пр.

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к антителу против глипикана 3, к ингибитору клеточного роста и к противораковому средству, которые содержат антитело в качестве активного ингредиента.

Описание родственной области

Глипикан 3 (GPC3) является членом глипиканового семейства гепарансульфатпротеогликанов, которые присутствуют на клеточной поверхности. Это позволяет предположить, что GPC3 участвует в клеточном делении при развитии или росте раковых клеток, однако его функция еще не вполне ясна.

Было обнаружено, что определенный тип антител, связывающихся с GPC3, ингибирует клеточный рост посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и комплементзависимой цитотоксичности (CDC) (международная патентная заявка WO 2003/000883). Кроме того, полагают, что GPC3 расщепляется in vivo и поступает в кровь в виде секретируемой формы GPC3, следовательно, рак можно диагностировать с помощью антител, способных связываться с секретируемой формой GPC3 (международные патентные заявки WO 2004/022739, WO 03/100429 и WO 2004/018667).

Для разработки противоракового средства на основе цитотоксичной активности антитела предпочтительно, чтобы используемое антитело обладало высокой ADCC-активностью или CDC-активностью. Соответственно, требуется антитело против GPC3, обладающее высокой цитотоксичностью, как антитело, распознающее GPC3.

Целью настоящего изобретения является предоставление антитела против GPC3, которое обладает более высокой ADCC-активностью и CDC-активностью, чем традиционное антитело.

Краткое описание изобретения

Авторам настоящего изобретения удалось получить антитело с более высокой цитотоксичностью, чем у традиционного антитела против глипикана 3. Кроме того, авторы анализировали эпитопы такого антитела, и им удалось определить участки GPC3, распознаваемые антителом с высокой цитотоксической активностью.

В одном аспекте настоящее изобретение предлагает антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий участки CDR 1, 2 и 3 по любому из пунктов (1)-(12):

(1) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 123, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 124, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 125;

(2) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 109, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 110, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 111;

(3) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 106, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 107, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 108;

(4) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 132, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 133, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 134;

(5) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 106, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 135, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 136;

(6) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 126, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 127, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 128;

(7) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 129, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 130, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 131;

(8) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 103, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 104, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 105;

(9) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 118, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 121, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 122;

(10) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 115, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 116, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 117;

(11) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 112, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 113, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 114; или

(12) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 118, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 119, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 120.

В другом аспекте данное изобретение предлагает антитело, включающее в себя вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 по любому из пунктов (1)-(13):

(1) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 143, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(2) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 143, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 145;

(3) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 140, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 141, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 142;

(4) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 167, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 168, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 169;

(5) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 170, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 171;

(6) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 159, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 160, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 161;

(7) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 162, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 147, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 163;

(8) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 164, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 165, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 166;

(9) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 137, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 138, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 139;

(10) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 155, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 156, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 157;

(11) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 149, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 150, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 151;

(12) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 146, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 147, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 148; или

(13) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 152, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 153, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 154.

Предпочтительно, антитело данного изобретения выбрано из группы, состоящей из антител по любому из пунктов (1)-(13):

(1) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 143, 144 и 158, соответственно;

(2) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 109, 110 и 111, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 143, 144 и 145, соответственно;

(3) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 106, 107 и 108, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 140, 141 и 142, соответственно;

(4) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 132, 133 и 134, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 167, 168 и 169, соответственно;

(5) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 106, 135 и 136, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 170, 144 и 171, соответственно;

(6) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 126, 127 и 128, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 159, 160 и 161, соответственно;

(7) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 129, 130 и 131, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 162, 147 и 163, соответственно;

(8) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 129, 130 и 131, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 164, 165 и 166, соответственно;

(9) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 103, 104 и 105, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 137, 138 и 139, соответственно;

(10) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 118, 121 и 122, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 155, 156 и 157, соответственно;

(11) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 115, 116 и 117, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 149, 150 и 151, соответственно;

(12) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 112, 113 и 114, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 146, 147 и 148, соответственно; и

(13) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 118, 119 и 120, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 152, 153 и 154, соответственно.

В другом аспекте данное изобретение предлагает антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи по любому из пунктов (1)-(7):

(1) вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 84;

(2) вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 85;

(3) вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 86;

(4) вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 87;

(5) вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 88;

(6) вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 89; или

(7) вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 90.

В другом аспекте данное изобретение предлагает антитело, содержащее вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 92.

Предпочтительно, антитело данного изобретения выбрано из группы, состоящей из антител по любому из пунктов (1)-(7):

(1) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 84, и вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 92;

(2) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 85, и вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 92;

(3) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 86, и вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 92;

(4) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 87, и вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 92;

(5) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 88, и вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 92;

(6) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 89, и вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 92; и

(7) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 90, и вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 92.

В другом аспекте данное изобретение предлагает антитело, включающее в себя вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 по любому из пунктов (1)-(15):

(1) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 174, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(2) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 175, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(3) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 176, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(4) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 177, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(5) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 178, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(6) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 179, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(7) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 180, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(8) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 181, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(9) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 182, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(10) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 183, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(11) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 184, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(12) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 185, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(13) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 186, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158;

(14) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 187, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158; или

(15) CDR1, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 188, CDR2, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 144, и CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 158.

В другом аспекте данное изобретение предлагает антитело, выбранное из группы, состоящей из антител пунктов (1)-(15):

(2) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 175, 144 и 158, соответственно;

(3) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 176, 144 и 158, соответственно;

(4) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 177, 144 и 158, соответственно;

(5) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 178, 144 и 158, соответственно;

(6) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 179, 144 и 158, соответственно;

(7) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 180, 144 и 158, соответственно;

(8) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 181, 144 и 158, соответственно;

(9) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 182, 144 и 158, соответственно;

(10) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 183, 144 и 158, соответственно;

(11) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 184, 144 и 158, соответственно;

(12) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 185, 144 и 158, соответственно;

(13) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 186, 144 и 158, соответственно;

(14) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 187, 144 и 158, соответственно; и

(15) антитело, включающее в себя вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 123, 124 и 125, соответственно, и вариабельный участок легкой цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 188, 144 и 158, соответственно.

В следующем аспекте данное изобретение предлагает антитело, содержащее вариабельный участок легкой цепи, выбранный из вариабельных участков (1)-(15):

(1) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 191;

(2) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 192;

(3) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 193;

(4) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 194;

(5) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 195;

(6) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 196;

(7) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 197;

(8) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 198;

(9) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 199;

(10) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 200;

(11) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 201;

(12) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 202;

(13) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 203;

(14) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 204; и

(15) вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 205.

В другом аспекте данное изобретение предлагает антитело, содержащее вариабельный участок легкой цепи, выбранный из группы, состоящей из вариабельных участков (1)-(15):