Новые производные пиразина

Новые производные пиразина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к соединениям, которые преимущественно являются агонистами каннабиноидного рецептора 2. Соединение формулы (I) полезно, в частности, в лечении или профилактике, например, боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантата, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей.

Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)

где

R¹ представляет собой галогенофенил или циклоалкилалкокси;

R² представляет собой циклоалкил, азетидинил или дифторазетидинил;

один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой -(CR⁵R⁶)-R⁷ или -A-R⁷;

или R² представляет собой циклоалкил, a R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил или пиперидиниламин;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила, фенилалкила и галогенофенила;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или оксетанил;

R⁷ представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-алкокси-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, алкилтиазолил, пиридинил, алкиламинокарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминокарбонил, алкоксикарбонил, диалкиламинокарбонил, метансульфонил-алкил, 2-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-алкил, 2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-алкил, 2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он-5-ил, 2-(2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он-5-ил)-алкил, фенил, фенилалкил, пиридинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, [1,2,4]триазол-1-ил, 2-([1,2,4]триазол-1-ил)-алкил, алкиламинокарбонилалкил, гидроксиалкиламинокарбонил, гидроксиалкиламинокарбонилалкил, галогеналкиламинокарбонил, 5-фенил-2-метил-оксазол-4-ил-алкил, аминокарбонилалкил или галоген; и

А представляет собой циклогексил или тиофенил;

при условии, что когда R² представляет собой азетидинил или дифторазетидинил, и R⁷ представляет собой гидроксиалкил, галогеналкил, тиазолил, пиридинил, 2-([1,2,4]оксадиазол-5-ил)-алкил, пиридинилалкил, пиразолилалкил, 2-([1,2,4]триазол-1-ил)-алкил, аминокарбонил или алкоксикарбонил, тогда один из R⁵ и R⁶ представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил, галогенофенил или фенилалкил, а другой представляет собой водород или алкил;

или тогда R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или оксетанил; или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс клеточных мембранных рецепторов, относящихся к надсемейству сопряженных с G-белком рецепторам. В настоящее время известно два подтипа, которые называются Каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и Каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). СВ1 рецептор экспрессируется главным образом в центральной нервной системе (т.е. в мозжечковом миндалевидном теле, гиппокампе) и в меньшем количестве на периферии. СВ2, который кодируется геном CNR2, экспрессируется главным образом периферически, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (Ashton, J. С. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечной системе (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 рецептор также широко распределен в головном мозге, где он обнаруживается в первую очередь на микроглии, а не на нейронах (Cabral, G.A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).

Интерес к агонистам СВ2 рецептора устойчиво возрастал в последнее десятилетие (теперь подается 30-40 патентных заявок в год) благодаря тому, что было показано, что несколько ранних соединений оказывают благоприятные эффекты в доклинических моделях для ряда человеческих заболеваний, включая хроническую боль (Beltramo, Μ. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регуляцию костной массы (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (Cabral, G.A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ишемическое/реперфузионное повреждение (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (Julien, В. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).

Ишемическое/реперфузионное (I/R) повреждение является главной причиной повреждения тканей, возникающего при таких состояниях, как инсульт, инфаркт миокарда, хирургическое вмешательство в условиях искусственного кровообращения и другие сосудистые хирургические вмешательства и трансплантация органа, а также основным механизмом повреждения рецепторов, осложняющим циркуляторный шок различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, которое приводит в результате к недостаточной оксигенации тканей. Реоксигенация, например реперфузия, является основным видом лечения с целью восстановления нормального снабжения тканей кислородом. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ в крови создает условия, при которых восстановление кровообращения приводит в результате к дополнительному повреждению ткани. Повреждение типа реперфузионного повреждения частично является следствием воспалительной реакции поврежденных тканей. В ответ на повреждение тканей лейкоциты, привнесенные в участок вновь возвращающейся кровью, высвобождают у хозяина воспалительные факторы, такие как интерлейкины, а также свободные радикалы. Восстановленный кровоток восстанавливает поступление кислорода в клетки, который повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.

Дистанционное ишемическое прекондиционирование (RIPC) представляет собой стратегию, в основе которой лежит использование эндогенных защитных способностей организма противостоять повреждению в результате ишемии и реперфузии. Оно описывает интригующее явление, при котором транзиторная нелетальная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость к последующему эпизоду ʺлетальнойʺ ишемии и реперфузионного повреждения в отдаленном органе или ткани. Действующий механизм, посредством которого транзиторная ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту, в настоящее время неизвестен, хотя было выдвинуто несколько гипотез.

Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (такое как аденозин, брадикинин, опиоиды, CGRP, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или некоторые другие, а также пока еще неидентифицированные гуморальные факторы), вырабатываемое в отдаленном органе или ткани, поступает в кровоток и активирует его соответствующий рецептор в ткани-мишени и, тем самым, рекрутирует различные внутриклеточные пути кардиопротекции, вовлеченные в ишемическое прекондиционирование.

Недавно опубликованные данные свидетельствуют о том, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и способствуют предупреждению реперфузионного повреждения посредством понижающей регуляции воспалительной реакции (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Конкретно, недавние исследования с использованием агонистов СВ2 продемонстрировали эффективность этой концепции для снижения I/R повреждения в сердце (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), головном мозге (Zhang, Μ. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), печени (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) и почке (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).

Более того, в течение последних нескольких лет возрастающая масса данных, опубликованных в литературе, указывает на то, что СВ2 может также вызывать интерес в субхронической и хронической ситуации. Было показано, что специфическая повышающая регуляция СВ1 и СВ2 связана с животными моделями хронических заболеваний, ассоциированных с фиброзом (Garcia-Gonzalez, Ε. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Υ.Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) с релевантной экспрессией CB2 в миофибробластах, клетках, ответственных за прогрессирование фиброза.

Фактически, было показано, что активация рецептора СВ2 селективным агонистом СВ2 оказывает антифибротический эффект при диффузном системном склерозе (Garcia-Gonzalez, Ε. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), и выяснилось, что рецептор СВ2 является важной мишенью при экспериментальном дермальном фиброзе (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) и при патофизиологии печени, включая фиброгенез, связанный с хроническими заболеваниями печени (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).

Соединения по изобретению связываются с рецептор СВ2 и модулируют его и обладают более низкой активностью в отношении рецептора СВ1.

В настоящем описании термин ʺалкилʺ, один или в сочетании, означает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в частности прямую или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода и, более конкретно, прямую или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами прямоцепочечных и разветвленных C₁-C₈ алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил, более конкретно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил и изопентил. Заслуживающими особого внимания примерами алкила являются метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил и изобутил.

Термин ʺциклоалкилʺ, один или в сочетании, означает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклопропил и циклобутил являются заслуживающими особого внимания примерам.

Термин ʺалкоксиʺ, один или в сочетании, означает группу формулы алкил-Ο-, в которой термин ʺалкилʺ имеет указанное выше значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности метокси и этокси.

Термины ʺциклоалкилоксиʺ или ʺциклоалкоксиʺ, одни или в сочетании, означают группу формулы циклоалкил-Ο-, в которой термин ʺциклоалкилʺ имеет указанное выше значение, такую как циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси.

Термин ʺфенилоксиʺ, один или в сочетании, означает группу фенил-О-.

Термин ʺоксиʺ, один или в сочетании, означает группу -О-.

Термины ʺгалогеноʺ или ʺгалогенʺ, одни или в сочетании, означают фтор, хлор, бром или йод и, в частности, фтор, хлор или бром, более конкретно фтор и хлор. Термин ʺгалогенʺ, в сочетании с другой группой, означает замещение указанной группы по меньшей мере одним галогеном, в частности замещение одним-пятью галогенами, в частности одним-тремя галогенами. Конкретными галогенами являются фтор и хлор.

Термин ʺгалогеналкилʺ, один или в сочетании, означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, в частности замещенную одним-пятью галогенами, в частности одним-тремя галогенами. Конкретным ʺгалогеналкиломʺ является трифторметил.

Термины ʺгидроксилʺ и ʺгидроксиʺ, одни или в сочетании, означают группу -ОН.

Термин ʺкарбонилʺ, один или в сочетании, означает группу -С(О)-. Термин ʺкарбоксиʺ или ʺкарбоксилʺ, один или в сочетании, означает группу -СООН.

Термин ʺаминоʺ, один или в сочетании, означает первичную аминогруппу (-NH₂), вторичную аминогруппу (-NH-) или третичную аминогруппу (-N-).

Термин ʺфармацевтически приемлемые солиʺ относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены в результате присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образуемые с неорганическим основанием, включают, без ограничения, натриевые, калиевые, литиевые, аммониевые, кальциевые, магниевые соли. Соли, образуемые с органическими основаниями, включают, без ограничения соли с первичными, вторичными и третичными аминами, замещенными аминами, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такими как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминные смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в форме цвиттерионов. В частности, предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли присоединения соляной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

ʺФармацевтически приемлемые сложные эфирыʺ означает, что соединение формулы (I) может быть дериватизировано по функциональным группам с образованием производных, которые способны обратно превращаться в родительские соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метокси метиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединения формулы (I), подобные метаболически лабильным сложным эфирам, которые способны превращаться в родительское соединение формулы (I) in vivo, входят в объем данного изобретения.

Если одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реакционноспособными в реакционных условиях одной или более стадий реакции, то перед решающей стадией могут быть введены подходящие защитные группы (как описано, например, в ʺProtective Groups in Organic Chemistryʺ by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 3^rd Ed., 1999, Wiley, New York) с использованием методов, известных в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза стандартными способами, описанными в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вос), 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и пара-метоксибензилоксикарбонил (Moz).

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметрических центров и может существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерные рацематы или смеси диастереоизомерных рацематов.

Термин ʺасимметрический атом углеродаʺ означает атом углерода с четырьмя разными заместителями. Согласно номенклатуре Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может находиться в конфигурации ʺRʺ или ʺSʺ.

Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), где:

R¹ представляет собой галогенофенил или циклоалкилалкокси;

R² представляет собой циклоалкил, азетидинил или дифторазетидинил;

один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой -(CR⁵R⁶)-R⁷;

или R² представляет собой циклоалкил, a R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, фенила и фенилалкила;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;

R⁷ представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-алкокси-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, алкилтиазолил, пиридинил, алкиламинокарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминокарбонил, алкоксикарбонил, диалкиламинокарбонил, метансульфонил-алкил, 2-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-алкил, 2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-алкил, 2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он-5-ил, 2-(2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он-5-ил)-алкил, фенил, фенилалкил, пиридинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, [1,2,4]триазол-1-ил, 2-([1,2,4]триазол-1-ил)-алкил, алкиламинокарбонилалкил, гидроксиалкиламинокарбонил или гидроксиалкиламинокарбонилалкил;

при условии, что когда R² представляет собой азетидинил или дифторазетидинил, и R⁷ представляет собой гидроксиалкил, галогеналкил, тиазолил, пиридинил, 2-([1,2,4]оксадиазол-5-ил)-алкил, пиридинилалкил, пиразолилалкил, 2-([1,2,4]триазол-1-ил)-алкил, аминокарбонил или алкоксикарбонил, тогда один из R⁵ и R⁶ представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил, а другой представляет собой водород или алкил;

или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

Изобретение относится, в частности, к следующим соединениям:

соединение формулы (I), где R¹ представляет собой циклоалкилалкокси;

соединение формулы (I), где R¹ представляет собой циклопропилметокси;

соединение формулы (I), где R² представляет собой циклоалкил или дифторазетидинил;

соединение формулы (I), где R² представляет собой циклопропил или дифторазетидинил;

соединение формулы (I), где R² представляет собой циклоалкил, в частности циклопропил, a R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил или пиперидиниламин;

соединение формулы (I), где R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, алкила и циклоалкилалкила;

соединение формулы (I), где R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, этила, трет-бутила, изобутила и циклопропилметила;

соединение формулы (I), где R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, алкил, циклоалкила и циклоалкилалкила;

соединение формулы (I), где R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, этила, трет-бутила, изобутила, циклопропила, циклопропилметила и циклобутил метила;

соединение формулы (I), где R⁵ и R⁶ оба одновременно представляют собой алкил, в частности оба одновременно представляют собой метил;

соединение формулы (I), где один из R⁵ и R⁶ представляет собой алкил, а другой представляет собой циклоалкил или циклоалкилалкил;

соединение формулы (I), где один из R⁵ и R⁶ представляет собой метил, а другой представляет собой циклопропил или циклопропилметил;

соединение формулы (I), где один из R⁵ и R⁶ выбран из этила, трет-бутила, изобутила и циклопропилметила, а другой представляет собой водород или этил;

соединение формулы (I), где один из R⁵ и R⁶ выбран из этила, трет-бутила, изобутила, циклопропилметила и циклобутилметила, а другой представляет собой водород или этил;

соединение формулы (I), где R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, циклогексил или оксетанил, в частности циклобутил или циклогексил;

соединение формулы (I), где R⁷ представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, алкилтиазолил, пиридинил, алкиламинокарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, 5-метил-тиазол-2-ил, аминокарбонилалкил или фенилалкил;

соединение формулы (I), где R⁷ представляет собой алкоксиалкил, аминокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, 5-метил-тиазол-2-ил, аминокарбонилалкил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, гидроксиалкил или фенилалкил;

соединение формулы (I), где R⁷ представляет собой метоксикарбонил, аминокарбонил, диметиламинокарбонил, 5-метил-тиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, аминокарбонилметил, гидроксиметил, метоксиэтил или фенилэтил;

соединение формулы (I), где R⁷ представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, алкилтиазолил, пиридинил, алкиламинокарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминокарбонил или диалкиламинокарбонил;

соединение формулы (I) где R⁷ представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, метилтиазолил, пиридинил, метиламинокарбонил, гидроксиметил, гидроксипропил, метоксиалкил, аминокарбонил или диметиламинокарбонил;

соединение формулы (I), где R⁷ представляет собой алкоксиалкил, аминокарбонил или диалкиламинокарбонил;

соединение формулы (I), где R⁷ представляет собой метоксикарбонил, аминокарбонил или диметиламинокарбонил;

соединение формулы (I), выбранное из

[1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(циано-диметил-метил)-амида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-циклобутил]-амида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-(3-хлор-фенил)-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 5-азетидин-1-ил-6-(3-хлор-фенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-1-тиазол-2-ил-этил)-амида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты;

пиперидин-1-иламида 6-(3-хлор-фенил)-5-циклопропил-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-2,2-диметил-1-метилкарбамоил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-циклобутил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(3-гидрокси-1,1-диметил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-гидроксиметил-циклобутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-циклобутил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-гидроксиметил-1-метил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-2,2-диметил-1-метилкарбамоил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-карбамоил-фенил-метил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-циклопропилметил-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-циклопропилметил-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

пиперидин-1-иламида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-гидроксиметил-2,2-диметил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[(S)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-циклопропил-2-гидрокси-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-карбамоил-фенил-метил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

метилового эфира (S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-3,3-диметил-масляной кислоты;

((S)-2-циклопропил-1-метилкарбамоил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-2-циклопропил-1-диметилкарбамоил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-3-метил-1-метилкарбамоил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-диметилкарбамоил-3-метил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-карбамоил-2-циклопропил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-2-этил-масляной кислоты;

((S)-2-циклопропил-1-метилкарбамоил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-2-циклопропил-1-диметилкарбамоил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-3-метил-1-метилкарбамоил-бутил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-диметилкарбамоил-3-метил-бутил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

метилового эфира (S)-3-циклопропил-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-пропионовой кислоты;

метилового эфира (S)-3-циклопропил-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты;

((S)-1-карбамоил-2-фенил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-карбамоил-2-фенил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-карбамоил-2-циклопропил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[(S)-циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[(R)-циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[(S)-циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[(R)-циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-3,3-диметил-масляной кислоты;

[1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-пиридин-2-ил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((R)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-этил-1-метилкарбамоил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((R)-1-гидроксиметил-1,2-диметил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-гидроксиметил-1,2-диметил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-этил-1-метилкарбамоил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-метил-1-(4-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-метил-1-(4-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[(R)-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-(5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метил-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-(5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1-метил-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-карбамоил-1-фенил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты; и

[1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты.

Изобретение относится также, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из

[(S)-карбамоил-(4-фтор-фенил)-метил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[(S)-карбамоил-(4-фтор-фенил)-метил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[(S)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

метилового эфира (S)-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-4-метил-пентановой кислоты;

[(S)-3-метил-1-(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)-бутил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[(S)-карбамоил-(4-хлор-фенил)-метил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(4-гидрокси-1,1-диметил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1,1-диметил-3-пиридин-4-ил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1,1-диметил-2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1,1-диметил-3-пиридин-4-ил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

метилового эфира 1-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-циклобутанкарбоновой кислоты;

[1-метил-1-(5-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-метил-1-(5-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-карбамоилметил-2-метил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-карбамоилметил-2-метил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида (-)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-циклопропил-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты;

((1R,2S)-rel-2-карбамоил-циклогексил)-амида (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

цис-2-карбамоил-циклогексил)-амида (-)-5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

цис-2-карбамоил-циклогексил)-амида (+)-5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(3-карбамоилметил-оксетан-3-ил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(3-карбамоилметил-оксетан-3-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[1-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида (-)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-карбамоил-2-метил-пропил)-амида 6-циклопропил метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-карбамоил-циклогексил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-гидроксиметил-циклогексил)-амида 6-циклопропил метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-диметилкарбамоил-2-метил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-диметилкарбамоил-2-метил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(5-хлор-тиофен-2-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-гидроксиметил-циклогексил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(3-метокси-1,1-диметил-пропил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(2-циклобутил-1-метилкарбамоил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(2-циклобутил-1-диметилкарбамоил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(2-циклобутил-1-метилкарбамоил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(3-метокси-1,1-диметил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-циклобутилметил-2-гидрокси-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-карбамоил-2-циклобутил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1,1-диметил-3-фенил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(2-циклобутил-1-диметилкарбамоил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-карбамоил-2-циклобутил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-циклобутилметил-2-гидрокси-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(2-карбамоил-1,1-диметил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты; и

(2-карбамоил-1,1-диметил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты.

Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из

метилового эфира (S)-2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-3,3-диметил-масляной кислоты;

((S)-1-диметилкарбамоил-3-метил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-карбамоил-2-циклопропил-этил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

((S)-1-карбамоил-3-метил-бутил)-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-[(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиразин-2-карбонил)-амино]-2-этил-масляной кислоты; и

метилового эфира (S)-3-циклопропил-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты.

Изобретение относится также, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из

метилового эфира (S)-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-4-метил-пентановой кислоты;

[1-метил-1-(5-метил-тиазол-2-ил)-этил]-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

[2-циклопропил-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-амида (-)-6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-циклопропил-2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбонил]-амино}-пропионовой кислоты;

(3-карбамоилметил-оксетан-3-ил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-гидроксиметил-циклогексил)-амида 6-циклопропил метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(3-метокси-1,1-диметил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты;

(1-циклобутилметил-2-гидрокси-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты; и

(1,1-диметил-3-фенил-пропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты.

Соединения формулы (I) могут быть получены способом, включающим взаимодействие соединения формулы II

,

где R¹ и R² такие, как определено здесь выше, с амином формулы III

,

где R³ и R⁴ такие, как определено здесь выше, методами амидного сочетания, известными в данной области, например с помощью агента амидного сочетания в основных условиях, и, если желательно, превращение полученного соединения формулы (I) в его фармацевтически п