Аминопиридинсодержащие ингибиторы тирозинкиназы селезенки (syk)

Аминопиридинсодержащие ингибиторы тирозинкиназы селезенки (syk)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к некоторым аминопиридинсодержащим соединениям формулы (I) (называемым также в данном описании как «соединения формулы (I)»), которые являются ингибиторами киназной активности тирозинкиназы селезенки (Spleen Tyrosine Kinase - Syk). Настоящее изобретение относится также к композициям, содержащим указанные соединения, и способам их применения для лечения состояний или расстройств, связанных с нарушением активности Syk, в частности для лечения и предотвращения болезненных состояний, опосредуемых Syk. Такие болезненные состояния могут включать воспалительные, аллергические и аутоиммунные заболевания, например астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродермию, крапивницу, ревматоидный артрит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), рассеянный склероз, рак, ВИЧ и волчанку.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Тирозинкиназа селезенки (Syk) представляет собой протеинтирозинкиназу, которая была описана в качестве ключевого медиатора передачи сигнала иммунорецепторов в организме-хозяине воспалительных клеток, в том числе мастоцитов, В-клеток, макрофагов и нейтрофилов. Эти иммунорецепторы, в том числе Fc-рецепторы и B-клеточный рецептор, имеют большое значение для аллергических заболеваний и антителоопосредуемых аутоиммунных заболеваний, и, следовательно, фармакологически воздействуя на Syk, можно, предположительно, лечить указанные расстройства.

[0003] Аллергический ринит и астма представляют собой заболевания, связанные с реакциями гиперчувствительности и воспалительными событиями, в которые вовлечены клетки множества типов, в том числе мастоциты, эозинофилы, Т-клетки и дендритные клетки. После воздействия аллергена иммуноглобулиновые рецепторы с высоким сродством к IgE и IgG становятся поперечносвязанными и активируют последующие процессы в мастоцитах и клетках других типов, приводящие к высвобождению провоспалительных медиаторов и спазмогенов дыхательных путей. В мастоците, например, поперечное связывание IgE рецептора аллергеном приводит к высвобождению медиаторов, включающих гистамин, из предварительно сформированных гранул, а также к синтезу и высвобождению вновь синтезированных липидных медиаторов, включающих простагландины и лейкотриены.

[0004] Киназа Syk является нерецепторной связанной тирозинкиназой, которая играет важную роль в трансдукции нисходящих клеточных сигналов, ассоциированных с поперечносвязывающими Fc_epsilonRI или рецепторами Fc_epsilonRI, и позиционируется в начале сигнального каскада. В мастоцитах, например, ранняя последовательность сигнализации Fc_epsilonRI, следующая за связыванием комплексов рецептор-IgE аллергеном, включает в себя сначала Lyn (тирозинкиназа семейства Src), а затем Syk. Поэтому ожидается, что ингибиторы активности Syk ингибируют все нисходящие каскады передачи сигналов, облегчая тем самым аллергическую реакцию немедленного типа и побочные реакции, инициированные высвобождением провоспалительных медиаторов и спазмогенов (Wong et al. 2004, Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13 (7) 743-762).

[0005] В последнее время в исследованиях I/II фазы лечения аллергического ринита было показано, что ингибитор киназы Syk R112 (Rigel), введенный в дозе интраназально, приводит к статистически значимому снижению PGD₂, ключевого иммунного медиатора, который в значительной степени коррелирует с положительной динамикой аллергического насморка, а также является безопасным по целому ряду показателей, предоставляя тем самым первое подтверждение клинической безопасности и эффективности местного ингибитора киназы Syk (Meltzer, Eli O.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005), 115 (4), 791-796). Позднее в клинических испытаниях лечения аллергического ринита II фазы (клинический идентификатор Trials.gov NCT0015089) R112 показал недостаточную эффективность по сравнению с плацебо.

[0006] Ревматоидный артрит (Reumatoid Arthritis - RA) является аутоиммунным заболеванием, которым страдает примерно 1% населения. Оно характеризуется воспалением суставных соединений, ведущих к губительной для здоровья деструкции костной и хрящевой ткани. Недавние клинические исследования ритуксимаба, который вызывает обратимое истощение В-клеток (J.C.W. Edwards et al. 2004, New Eng. J. Med. 350: 2572-2581), показали, что целевое воздействие на функцию B-клеток является подходящей терапевтической стратегией при аутоиммунных заболеваниях, таких как RA. Клиническое полезное действие коррелирует со снижением аутореактивных антител (или ревматоидным фактором), и эти исследования подтверждают, что функция В-клеток и, несомненно, продуцирование аутоиммунных антител играют центральную роль в развивающейся патологии болезни.

[0007] Исследования с использованием клеток мышей с недостатком селезеночной тирозинкиназы (Syk) продемонстрировали статистически определимую роль этой киназы в функции В-клеток. Недостаток Syk характеризуется блокированием развития В-клеток (M. Turner et al. 1995 Nature 379: 298-302 and Cheng et al. 1995, Nature 378: 303-306). Эти исследования, а также исследования зрелых В-клеток с недостатком Syk (Kurasaki et al. 2000, Immunol. Rev. 176:19-29) показывают, что Syk необходима для дифференциации и активации В-клеток. Таким образом, ингибирование Syk у пациентов с RA, вероятно, блокирует функцию В-клеток и тем самым снижает продуцирование ревматоидного фактора. В дополнение к роли Syk в функции В-клеток и дополнительной связи с лечением RA является необходимость активности Syk в Fc-рецепторной (FcR) сигнализации. Было выдвинуто предположение, что активация FcR иммунными комплексами при RA вносит свой вклад в высвобождение множества провоспалительных медиаторов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются высокоэффективными ингибиторами Syk, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Поэтому соединения формулы (I), обладающие ингибиторной активностью в отношении Syk, могут применяться для лечения и предотвращения заболеваний и расстройств, опосредуемых белком Syk; такие заболевания и расстройства включают, но без ограничения, астму, COPD, ревматоидный артрит, рак и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

[0009] На фиг.1 представлена блок-схема установки, применяемой для получения промежуточного продукта метил-5-гидрокси-5-(тиазол-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

[0010] Значения терминов, используемых в данном описании, являются традиционно применяемыми, и значения таких терминов являются независимыми в каждом случае. Тем не менее и за исключением особо оговоренных случаев, в описании и в формуле изобретения применяются следующие определения. Химические названия, тривиальные названия и химические структуры могут использоваться взаимозаменяемо для описания одной и той же структуры. Если химическое соединение определено с использованием химической структуры и химического названия и имеет место расхождение между структурой и названием, превалирующей является структура. Эти определения применяются независимо от того, используется ли термин сам по себе или в сочетании с другими терминами, если не указано иное. Таким образом, определение "алкил" относится к "алкилу", а также "алкильным" фрагментам "гидроксиалкила", "фторалкила", "-O-алкила" и т.д.

[0011] Следует понимать, что когда в данном описании используются представленные ниже термины, они имеют следующие значения:

[0012] Термин "пациент" означает человека или млекопитающее, отличное от человека. В одном варианте осуществления пациентом является человек. В другом варианте осуществления пациентом является шимпанзе.

[0013] Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном описании, относится к количеству соединения формулы (I) и/или дополнительного терапевтического средства или его композиции, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического, улучшающего, ингибирующего или профилактического эффекта при введении пациенту, страдающему от боли или воспалительного заболевания или расстройства. При комбинированной терапии по настоящему изобретению терапевтически эффективное количество может относиться к каждому отдельному лекарственному средству или их комбинации в целом, в которой количества всех лекарственных средств, вводимых вместе, являются эффективными, но отдельное лекарственное средство комбинации может не присутствовать в эффективном количестве.

[0014] Термин "предотвращение", используемый в данном описании в отношении рака, воспалительного заболевания или расстройства, относится к снижению вероятности раковой боли или воспалительного заболевания или расстройства.

[0015] Термин "алкил", когда используется в данном описании, относится к алифатической углеводородной группе с определенным количеством атомов углерода, в которой один из атомов водорода заменен связью. В различных вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (С₁-С₆ алкил) или от 1 до 3 атомов углерода (С₁-С₃ алкил). Примеры алкильных групп включают, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, н-гексил, изогексил и неогексил. В одном варианте осуществления изобретения алкильная группа является линейной. В другом варианте осуществления изобретения алкильная группа является разветвленной.

[0016] Термин "алкокси", когда используется в данном описании, относится к -O-алкилу, в котором алкильная группа представляет собой группу, определенную выше. Примеры алкоксигрупп включают, но без ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси. Алкоксигруппа присоединяется через атом кислорода.

[0017] Термин "арил", когда используется в данном описании, относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, содержащей от примерно 6 до примерно 14 атомов углерода. В одном варианте осуществления изобретения арильная группа содержит от примерно 6 до 10 атомов углерода (С₆-С₁₀ арил). В другом варианте осуществления изобретения арильная группа представляет собой фенил. Примеры арильных групп включают, но без ограничения, фенил и нафтил.

[0018] Термин "циклоалкил", когда используется в данном описании, относится к насыщенному кольцу, содержащему указанное число атомов углерода в цикле, но не содержащему гетероатом. Аналогично, термин "С₃-С₆ циклоалкил" относится к насыщенному циклу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода в кольце. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

[0019] Термин "галоген", когда используется в данном описании, означает -F, -Cl, -Br или -I. В одном варианте осуществления изобретения группа галогена представляет собой -F или -Cl. В другом варианте осуществления изобретения группа галогена представляет собой -F.

[0020] Термин "фторалкил", когда используется в данном изобретении, относится к алкильной группе, которая определена выше и в которой один или несколько атомов водорода замещены на атом фтора. В одном варианте осуществления изобретения фторалкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. В другом варианте осуществления изобретения фторалкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода. В еще одном варианте осуществления изобретения фторалкильная группа содержит от 1 до 3 атомов фтора. Примеры фторалкильных групп включают, но без ограничения -CH₂F, -CHF₂ и -CF₃. Термин "C₁-C₃ фторалкил" относится к фторалкильной группе, содержащей от 1 до 3 атомов углерода.

[0021] Термин "гетероарил", когда используется в данном описании, означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую в кольце от примерно 5 до примерно 14 атомов, в которой от 1 до 3 атомов кольца независимо представляют собой атомы N, О или S, а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В одном варианте осуществления изобретения гетероарильная группа содержит в кольце от 5 до 10 атомов. В другом варианте осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой моноциклическую кольцевую систему и содержит 5 или 6 атомов в кольце. В еще одном варианте осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой бициклическую кольцевую систему. Гетероарильная группа присоединяется через атом углерода кольца. Примеры гетероарильных групп включают, но без ограничения, пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (в том числе N-замещенные пиридоны), изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиразолил, фурил, пирролил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил и т.п. В одном варианте осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-членный гетероарил. В другом варианте осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 6-членный гетероарил.

[0022] Термин "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода на указанных атомах замещены с выбором из указанной группы при условии, что "нормальные валентности" атомов в представленных условиях не превышены и что замещение приводит к стабильным соединениям. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только тогда, когда такие комбинации приводят к получению стабильных соединений. Термин "стабильное соединение" или "стабильная структура" относится к соединению, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до нужной степени чистоты из реакционной смеси и превращение в эффективное терапевтическое лекарственное средство.

[0023] Когда любой заместитель или переменная встречается более одного раза в любом компоненте или соединении формулы (I), его определение в каждом случае не зависит от его определения в любом другом случае, если не указано иное.

[0024] Термин "в очищенной форме", когда используется в данном описании, относится к физическому состоянию соединения после его выделения из процесса синтеза (например, из реакционной смеси), природного источника или их сочетания. Термин "в очищенной форме" также относится к физическому состоянию соединения после его получения в результате процесса или процессов очистки, описанных в данном изобретении или хорошо известных специалистам данной области (например, хроматографией, перекристаллизацией и т.п.), с чистотой, достаточной для его характеристики с помощью стандартных аналитических методов, описанных в данном изобретении или хорошо известных специалистам данной области техники.

[0025] Следует также отметить, что, как подразумевается, любой атом углерода, а также гетероатом с ненасыщенными валентностями, которые представлены в тексте, схемах, примерах и таблицах в данном описании, имеет достаточное количество атомов водорода для соответствия валентностям.

[0026] Одно или несколько соединений по изобретению могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п, и предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" означает физическую ассоциацию молекулы соединения настоящего изобретения с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает в себя различную степень ионного и ковалентного связывания, в том числе с помощью водородных связей. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин "сольват" включает в себя сольваты в фазе раствора и выделяемые сольваты. Примеры приемлемых сольватов включают, но без ограничения, этанолаты, метанолаты и т.п. Термин "гидрат" относится к сольвату, в котором молекулой растворителя является Н₂О.

[0027] Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько стереогенных центров и поэтому могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, индивидуальных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр будет независимо давать два оптических изомера, и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в виде смесей и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем данного изобретения. Подразумевается, что любые формулы, структуры или названия соединений, описанные в данном изобретении, для которых не указана конкретная стереохимия, означают любые существующие изомеры, которые описаны выше, и их смеси в любом соотношении. Когда стереохимия указана, это означает, что изобретение включает данный конкретный изомер в чистом виде или в виде компонента смеси с другими изомерами в любом соотношении.

[0028] Смеси диастереомеров могут разделяться на индивидуальные диастереомеры на основе их физических и химических различий в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут разделяться посредством превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь реакцией с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным соединением, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделением диастереомеров и превращением (например, гидролизом) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений формулы (I) могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и они рассматриваются как часть настоящего изобретения. Энантиомеры могут разделяться с использованием хиральной колонки ВЭЖХ.

[0029] Соединения формулы (I) также могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем данного изобретения.

[0030] Подразумевается, что все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.п.) соединений по настоящему изобретению (в том числе соли и сольваты соединений, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), которые могут существовать, например, вследствие наличия асимметрических атомов углерода в различных заместителях, в том числе энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, охватываются настоящим изобретением. Индивидуальные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут, например, по существу быть свободными от других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов, со всеми другими, или иначе выбранными стереоизомерами. Хиральные центры по настоящему изобретению могут иметь R- или S-конфигурацию, как определено Рекомендациями IUPAC 1974.

[0031] Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Следует представлять, что ссылка на соединение формулы (I) в данном изобретении, если не указано иное, включает ссылку на их соли. Термин "соль(и)", используемый в данном описании, обозначает кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основно-аддитивные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение формулы (I) содержит как основную группу, такую как, но без ограничения, пиридин или имидазол, так и кислотную группу, такую как, но без ограничения, группа карбоновой кислоты, могут быть образованы цвиттерионы ("внутренние соли"), которые также включены в термин "соль(и)", используемый в данном описании. Такие кислотно- и основно-аддитивные соли, используемые в рамках настоящего изобретения, являются фармацевтически приемлемыми (т.е. нетоксичными, физиологически приемлемыми) солями. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, посредством взаимодействия соединения формулы (I) с некоторым количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль выпадает в осадок, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

[0032] Примерные кислотно-аддитивных соли включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и т.п. Кроме того, кислоты, которые обычно считаются подходящими для образования фармацевтически применимых солей из основных фармацевтических соединений, описаны, например, P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; а также в справочнике The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website). Содержание этих публикаций введено в данное описание в виде ссылок.

[0033] Примеры основно-аддитивных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, с органическими аминами), такими как дициклогексиламины, трет-бутиламины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть квартернизованы с помощью таких соединений, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие.

[0034] Настоящее изобретение также включает соединения формулы (I) во всех их изолированных формах. Например, подразумевается, что идентифицированные выше соединения включают все формы соединений, такие как любые сольваты, гидраты, стереоизомеры и таутомеры.

[0035] Термин «композиция», когда используется в данном описании, включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который прямо или косвенно получен из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.

[0036] В соединениях общей формулы (I) атомы могут существовать в форме своих природных изотопов, либо один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом с таким же атомным номером, но с атомной массой или массовым числом, которые отличаются от атомной массы или массового числа изотопа, который преимущественно распространен в природе. Настоящее изобретение подразумевает включение всех подходящих изотопных вариантов соединений общей формулы (I). Например, различные формы изотопного водорода (Н) включают протий (¹Н) и дейтерий (²Н). Протий является доминирующим изотопом водорода в природе. Обогащение дейтерием может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение в условиях in vivo периода полураспада или снижение необходимой дозы, или может приводить к получению соединения, используемого в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Обогащенные изотопами соединения общей формулы (I) могут быть получены без излишнего эксперимента стандартными способами, хорошо известными специалистам данной области техники, или способами, аналогичными описанным в схемах и примерах, представленных в данном описании, с использованием соответствующих изотопно обогащенных реагентов и/или полупродуктов.

Соединения по изобретению

[0037] Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ ,..., n принимают значения, определенные далее. Ниже описаны варианты осуществления соединения формулы (I). Соединение формулы (IA), как подробно описано ниже, представляет собой вариант осуществления соединения формулы (I).

[0038] В варианте № 1 настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ выбран из группы, состоящей из:

(i) -C₁-C₃ алкила;

(ii) фторалкила;

(iii) -CH₂OR^1a,

где R^1a выбран из группы, состоящей из Н и C₁-C₆ алкила;

(iv) -N(R^1b)₂,

где каждый из R^1b выбран из группы, состоящей из Н и C₁-C₃ алкила, или два R^1b вместе с атомом азота, с которым они присоединены, образуют группу формулы , где r равно 1, 2, 3 или 4;

(v) -O-(C₁-C₃ алкила);

(vi) -N(H)C(О)-(C₁-C₃ алкила);

(vii) галогена;

(viii) H; и

(ix) морфолинила;

R² представляет собой -ОН, -O-(C₁-C₃ алкил), -N(R^2a)₂, -N(R^2a)C(О)-R^2b или -F;

где каждый из R^2a выбран из группы, состоящей из Н и C₁-C₃ алкила; и

R^2b представляет собой C₁-C₆ алкил;

R³ представляет собой -CO₂R^3a, -CH₂CO₂R^3a, -CH₂CH₂CO₂R^3a, тетразол, -C(О)N(R^3b)₂, -CH₂OH, H, галоген, -ОН, C₁-C₆ алкил, -О-(C₁-C₃ алкил), -N(R^3b)₂, -CN, -C(О)N(H)S(О)₂R^3c, -С(О)-N(H)(R^3d), -С(О)N(H)C(О)R^3a, -P(О)(OR^3b)₂ или -B(OH)₂;

где R^3a выбран из группы, состоящей из Н и C₁-C₆ алкила;

где каждый R^3b независимо выбран из группы, состоящей из Н и C₁-C₃ алкила;

где R^3c выбран из группы, состоящей из C₁-C₃ алкила, С₁-C₃ фторалкила, С₃-С₆ циклоалкила и фенила, где указанный фенил является незамещенным или замещен одним или двумя С₁-С₃ алкилами;

где R^3d выбран из группы, состоящей из -CN, -О-(C₁-С₃ алкила) и тетразола;

R⁴ представляет собой -CO₂R^4a, -CH₂CO₂R^4a, -CH₂CH₂CO₂R^4a, тетразол, -C(О)N(R^4b)₂, -СН₂ОН, Н, галоген, -ОН, C₁-C₆ алкил, -О-(С₁-С₃ алкил), -N(R^4b)₂, -CN, -C(О)N(H)S(О)₂R^4c, -C(О)-N(H)(R^4d), -С(О)N(H)C(О)R^4a, -P(О)(OR^4b)₂ или -B(OH)₂;

где R^4a выбран из группы, состоящей из Н и C₁-C₆ алкила;

где каждый R^4b независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₃ алкила;

где R^4c выбран из группы, состоящей из C₁-С₃ алкила, C₁-C₃ фторалкила, С₃-С₆ циклоалкила и фенила, где указанный фенил является незамещенным или замещен одним или двумя C₁-C₃ алкилами;

где R^4d выбран из группы, состоящей из -CN, -О-(C₁-С₃ алкила) и тетразола;

R⁵ представляет собой -CO₂R^5a, -CH₂CO₂R^5a, -CH₂CH₂CO₂R^5a, тетразол, -С(О)N(R^5b)₂, -СН₂ОН, Н, галоген, -ОН, C₁-C₆ алкил, -О-(C₁-C₃ алкил), -N(R^5b)₂, -CN, -C(О)N(H)S(О)₂R^5c, -C(О)-N(H)(R^5d), -С(О)N(H)C(О)R^5a, -P(О)(OR^5b)₂ или -B(OH)₂;

где R^5a выбран из группы, состоящей из Н и C₁-C₆ алкила;

где каждый R^5b независимо выбран из группы, состоящей из Н и C₁-C₃ алкила;

где R^5c выбран из группы, состоящей из C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ фторалкила, С₃-С₆ циклоалкила и фенила, где указанный фенил является незамещенным или замещенным одним или двумя C₁-C₃ алкилами;

где R^5d выбран из группы, состоящей из -CN, -О-(C₁-С₃ алкила) и тетразола;

R⁶ выбран из группы, состоящей из:

(i) C₁-C₆ алкила;

(ii) C₁-C₃ фторалкила;

(iii) -О-(C₁-C₆ алкила);

(iv) -О-(C₁-C₃ фторалкила);

(v) -R^6a, где R^6a выбран из группы, состоящей из:

(a) С₃-С₆ циклоалкила;

(b) группы формулы , где m равно 1, 2, 3 или 4;

(c) группы формулы , где R^6a1 представляет собой Н, C₁-C₃ алкил или -CH₂CH₂NH₂; и

(d) 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;

где R^6a является незамещенным или замещен 1-3 фрагментами R^6a2, выбранными из группы, состоящей из галогена и C₁-C₃ алкила;

(vi) -О-R^6b,

где R^6b выбран из группы, состоящей из:

(a) С₃-С₆ циклоалкила; и

(b) группы формулы , где р равно 0, 1 или 2 и q равно 1, 2 или 3;

где R^6b является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R^6b1, выбранными из группы, состоящей из фтора и C₁-C₃ алкила;

(vii) -N(R^6c)₂, где каждый из R^6c выбран из группы, состоящей из Н и C₁-C₃ алкила;

(viii) -N(H)C(О)-(C₁-C₃ алкила);

(ix) -N(H)C(О)О-(C₁-C₃ алкила);

(х) -NHC(О)-N(R^6d)₂, где каждый R^6d представляет собой Н или C₁-C₃ алкил;

(xi) галогена; и

(xii) H;

R⁷ представляет собой Н или галоген;

R⁸ представляет собой Н или галоген;

R⁹ представляет собой Н или галоген; и

n равно 0, 1 или 2.

[0039] В варианте № 2

R² представляет собой -ОН, -О-(C₁-C₃ алкил) или -N(R^2a)₂;

R³ представляет собой -CO₂R^3a, -CH₂CO₂R^3a, -CH₂CH₂CO₂R^3a, тетразол, -C(О)N(R^3b)₂, -CH₂OH, H, галоген, C₁-C₆ алкил, -О-(C₁-C₃ алкил) или -N(R^3b)₂;

R⁴ представляет собой -CO₂R^4a, -CH₂CO₂R^4a, -CH₂CH₂CO₂R^4a, тетразол, -C(О)N(R^4b)₂, -CH₂OH, H, галоген, C₁-C₆ алкил, -О-(C₁-C₃ алкил) или -N(R^4b)₂;

R⁵ представляет собой -CO₂R^5a, -CH₂CO₂R^5a, -CH₂CH₂CO₂R^5a, тетразол, -С(О)N(R^5b)₂, -СН₂ОН, Н, галоген, C₁-C₆ алкил, -О-(C₁-C₃ алкил) и -N(R^5b)₂;

R⁶ принимает значения, определенные в (i)-(viii), (xi) или (xii) варианта осуществления № 1;

и остальные переменные принимают значения, определенные в варианте осуществления № 1.

[0040] В представленной выше структурной формуле соединения формулы (I) атом углерода кольца связан с R², и показанное тиазольное кольцо обозначено на рисунке символом "*", который показывает, что этот атом углерода является хиральным. В варианте осуществления № 3 конфигурацией этого атома углерода является R. В варианте осуществления № 4 конфигурацией этого атома углерода является S.

[0041] В варианте осуществления № 5,

когда R³ представляет собой -CO₂R^3a, -CH₂CO₂R^3a, -CH₂CH₂CO₂R^3a, тетразол, -C(О)N(R^3b)₂ или -CH₂OH, тогда R⁴ представляет собой Н, галоген, C₁-C₆ алкил, -О-(C₁-C₃ алкил) или -N(R^4b)₂ и R⁵ представляет собой Н или галоген; и

когда R⁴ представляет собой -CO₂R^4a, -CH₂CO₂R^4a, -CH₂CH₂CO₂R^4a, тетразол, -C(О)N(R^4b)₂ или -CH₂OH, тогда R³ представляет собой Н, галоген, C₁-C₆ алкил, -О-(C₁-C₃ алкил) или -N(R^3b)₂ и R⁵ представляет собой Н или галоген, и остальные переменные принимают значения, определенные в варианте осуществления № 1 или № 2.

[0042] В варианте осуществления № 6,

когда R³ представляет собой -CO₂R^3a, -CH₂CO₂R^3a, -CH₂CH₂CO₂R^3a, тетразол, C(О)N(R^3b)₂ или -CH₂OH, тогда R⁴ представляет собой Н и R⁵ представляет собой Н; и

когда R⁴ представляет собой -CO₂R^4a, -CH₂CO₂R^4a, -CH₂CH₂CO₂R^4a, тетразол, -C(О)N(R^4b)₂ или -CH₂OH, тогда R³ и R⁵ представляют Н; и остальные переменные принимают значения, определенные в варианте осуществления № 1 или № 2.

[0043] В варианте осуществления № 7 R³ представляет собой -CO₂R^3a, -CH₂CO₂R^3a, -CH₂CH₂CO₂R^3a, тетразол, -C(О)NH₂ или -CH₂OH; и R⁴ и R⁵ не являются Н; и остальные переменные принимают значения, определенные в варианте осуществления № 1 или № 2.

[0044] В варианте осуществления № 8 R³ представляет собой -CO₂R^3a, -CH₂CO₂R^3a и -CH₂CH₂CO₂R^3a; R⁴ и R⁵ представляют собой Н; и остальные переменные принимают значения, определенные в варианте осуществления № 1.

[0045] В варианте осуществления № 9 R³ представляет собой -CO₂R^3a; и R⁴ и R⁵ представляют собой Н; и остальные переменные принимают значения, определенные в варианте осуществления № 1 или № 2.

[0046] В варианте осуществления № 10 R³, R⁴ и R⁵ принимают значения, определенные в варианте осуществления № 8 или № 9; R^3a представляет собой Н; и остальные переменные принимают значения, определенные в варианте осуществления № 1 или № 2.

[0047] В варианте осуществления № 11, R⁵ представляет собой Н или фтор, и остальные переменные принимают значения, определенные в любом из вариантов осуществления №№ 1-5.

[0048] В варианте осуществления № 12 R⁶ выбран из группы, состоящей из:

(i) C₁-C₄ алкила;

(ii) C_!-C₃ фторалкила;

(iii) -О-(C₁-C₆ алкила);

(iv) -R^6a, где R^6a выбран из группы, состоящей из:

(a) С₃-С₆ циклоалкила,

(b) группы формулы , где R^6a1 представляет собой Н или -CH₂CH₂NH₂;

(c) 5-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;

где R⁶ является незамещенным или замещен 1-3 фрагментами R^6a2, выбранными из группы, состоящей из галогена и C₁-C₃ алкила;

(v) -О-R^6b; и

где R^6b выбран из группы, состоящей из:

(a) С₃-С₆ циклоалкила; и

(b) группы формулы , где p равно 1 или 2 и q равно 1 или 2;

и где R^6b является незамещенным;

и остальные переменные принимают значения, определенные в любом из вариантов осуществления №№ 1-11.

[0049] В варианте осуществления № 13 R⁷ представляет собой водород или хлор, и остальные переменные принимают значения, определенные в любом из вариантов осуществления №№ 1-12.

[0050] В варианте осуществления № 14 один из R⁸ и R⁹ представляет собой галоген, другой представляет собой Н, и остальные переменные принимают значения, определенные в любом из вариантов осуществления №№ 1-13.

[0051] В варианте осуществления № 15 R⁸ и R⁹, оба представляют собой Н, и остальные переменные принимают значения, определенные в любом из вариантов осуществления №№ 1-13.

[0052] В варианте осуществления № 16 R² представляет собой ОН, и остальные переменные принимают значения, определенные в любом из вариантов осуществления №№ 1-15.

[0053] В варианте осуществления № 17 n равно 1, и остальные переменные принимают значения, определенные в любом из вариантов осуществления №№ 1-16.

[0054] В варианте осуществления № 18 соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA)

,

где

R⁴ представляет собой -CO₂R^4a, -С(О)NH₂ или -СН₂ОН;

где R^4a выбран из группы, состоящей из Н и СН₃;

R⁵ представляет собой Н или фтор;

R⁶ выбран из группы, состоящей из:

(i) C₁-C₄ алкила;

(ii) C₁-C₃ фторалкила;

(iii) -О-(C₁-C₆ алкила);

(iv) -R^6a, где R^6a выбран из группы, состоящей из:

(a) C₃-C₆ циклоалкила,

(b) группы формулы , где R^6al представляет собой Н или -CH₂CH₂NH₂;

(с) 5-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S (например, пиразол