2612534 - Диспиропирролидиновые производные

Диспиропирролидиновые производные

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к диспиропирролидиновому производному, представленному общей формулой (1), где кольцо А представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, или пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, R¹ представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, R² представляет собой атом водорода; и

R³ представляет собой группу, представленную общими формулами (2), (3) или (4), которое ингибирует взаимодействие между белком Mdm2 и белком p53 и обладает противоопухолевой активностью. 21 н. и 8 з.п.ф-лы, 199 пр.

R^{3 :}

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к диспиропирролидиновому соединению, обладающему противоопухолевой активностью посредством ингибирования гена murine double minute 2 (Mdm2), или его соли.

Предпосылки создания настоящего изобретения

p53 известен как важный фактор ингибирования перерождения клеток в злокачественные. p53 представляет собой фактор транскрипции, который индуцирует экспрессию генов, вовлеченных в клеточный цикл и клеточный апоптоз в ответ на различные стрессы. Считается, что p53 ингибирует перерождение клеток в злокачественные посредством его функции, регулирующей транскрипцию. Более того, делеция или мутация гена р53 наблюдается приблизительно в половине случаев злокачественных опухолей у людей.

При этом известно, что сверхэкспрессия murine double minute 2 (Mdm2), E3 убиквитин-лигазы, является фактором перерождения клеток в злокачественные, которые перерождаются, несмотря на присутствие нормального р53. Mdm2 представляет собой белок, экспрессия которого индуцируется р53. Mdm2 осуществляет негативную регуляцию р53 путем опосредования деградации р53 посредством связывания с доменом транскипционной активности р53 для снижения транскрипционной активности р53, экспорта р53 из ядра и дальнейшего функционирования в качестве убиквитинирующей лигазы в отношении р53. Таким образом, считается, что инактивация функций и деградация р53 усилены в клетках, в которых сверхэкспрессирован Mdm2, что приводит к перерождению клеток в злокачественные (непатентный документ 1).

Акцентируя внимание на таких функциях Mdm2, было опробовано множество подходов с использованием веществ, которые ингибируют супрессию функций р53 под действием Mdm2, в качестве противоопухолевых средств. Сообщалось о нацеленных на сайт связывания Mdm2-p53 примерах ингибиторов Mdm2, которые включают производные спирооксиндола (патентный документ 1-15, непатентный документ 1-3), производные индола (патентный документ 16), производные пирролидин-2-карбоксамида (патентный документ 17), производные пирролидинона (патентный документ 18) и производные изоиндолинона (патентный документ 19, непатентный документ 4).

Перечень процитированных источников

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 2006/091646

Патентный документ 2: WO 2006/136606

Патентный документ 3: WO 2007/104664

Патентный документ 4: WO 2007/104714

Патентный документ 5: WO 2008/034736

Патентный документ 6: WO 2008/036168

Патентный документ 7: WO 2008/055812

Патентный документ 8: WO 2008/141917

Патентный документ 9: WO 2008/141975

Патентный документ 10: WO 2009/077357

Патентный документ 11: WO 2009/080488

Патентный документ 12: WO 2010/084097

Патентный документ 13: WO 2010/091979

Патентный документ 14: WO 2010/094622

Патентный документ 15: WO 2010/121995

Патентный документ 16: WO 2008/119741

Патентный документ 17: WO 2010/031713

Патентный документ 18: WO 2010/028862

Патентный документ 19: WO 2006/024837

Непатентные документы

Непатентный документ 1: J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130-10131

Непатентный документ 2: J. Med. Chem., 2006, 49, 3432-3435

Непатентный документ 3: J. Med. Chem., 2009, 52, 7970-7973

Непатентный документ 4: J. Med. Chem., 2006, 49, 6209-6221

Краткое описание сущности изобретения

Задача, подлежащая решению настоящим изобретением

Настоящее изобретение относится к новому ингибирующему Mdm2 соединению. Кроме того, настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему ингибирующее Mdm2 соединение.

Способы решения поставленной задачи

В результате широких исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, характеризующееся структурой, представленной следующей общей формулой (1), или его соль обладает мощной ингибирующей Mdm2 активностью и выполнили настоящее изобретение.

Более конкретно, настоящее изобретение предоставляет:

[1] Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль:

где

кольцо A представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 1, или спиросоединенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 1;

кольцо B представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 2, пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 2, или пиримидиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 2;

R¹ представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 3, гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 3, C₃-C₆циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 3, или C₃-C₆циклоалкенильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 3;

R² представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода; и

R³ представляет собой группу, представленную следующими общими формулами (2), (3) или (4):

где в формуле (2)

каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой гидроксигруппу, C₁-C₆алкильную группу или C₁-C₆алкоксигруппу, или R⁴ и R⁵ могут образовывать вместе с атомами углерода, с которыми группы R⁴ и R⁵ соответственно связаны, 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо;

в формуле (3)

пунктирная линия в кольцевой структуре означает, что связь может представлять собой двойную связь,

R⁶ представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 4, карбамоильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 5, 5- или 6-членную азотсодержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена оксогруппой или одной или несколькими C₁-C₆алкильными группами, которые могут быть замещены оксогруппой или одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или -NR'R'', где

каждый из R' и R'' независимо представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, оксогруппой или одной-тремя гидроксигруппами, C₃-C₄циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C₁-C₆алкильной группы и гидроксигруппы,

R⁷ представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или атом водорода, или

R⁶ и R⁷ могут образовывать вместе спиросоединенное 4-6-членное углеводородное кольцо или спиросоединенное 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо,

R⁸ представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, C₁-C₆алкильной группы и C₁-C₆алкоксигруппы, и

Z представляет собой CH₂, NH или атом кислорода; и

в формуле (4)

R⁹ представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 4, карбамоильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 5, 5- или 6-членную азотсодержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена оксогруппой или одной или несколькими C₁-C₆алкильными группами, которые могут быть замещены оксогруппой или одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или -NR'R'', где

R¹⁰ представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или атом водорода, или

R⁹ и R¹⁰ могут образовывать вместе спиросоединенное 4-6-членное углеводородное кольцо или спиросоединенное 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, и

R¹¹ представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, C₁-C₆алкильной группы и C₁-C₆алкоксигруппы:

Группа 1: атом галогена, C₁-C₆алкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, C₁-C₆алкоксигруппа и цианогруппа,

Группа 2: атом галогена, C₁-C₆алкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, C₃-C₄циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, винильная группа, этинильная группа, цианогруппа и C₁-C₆алкоксигруппа,

Группа 3: атом галогена, C₁-C₆алкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, C₃-C₄циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, винильная группа, этинильная группа, цианогруппа, -OR', -NR'R'', -COOR' и -CONHR', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, C₃-C₄циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C₁-C₆алкильной группы и гидроксигруппы,

Группа 4: атом галогена, гидроксигруппа, карбамоильная группа, морфолиногруппа, C₁-C₆алкоксигруппа, C₁-C₆алкилсульфонильная группа и -NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, одной-тремя гидроксигруппами или оксогруппой, C₃-C₄циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C₁-C₆алкильной группы и гидроксигруппы, и

Группа 5: C₁-C₆алкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, одной-тремя гидроксигруппами, или C₁-C₆алкоксигруппа, C₃-C₆циклоалкильная группа, C₁-C₆алкоксигруппа и тетрагидропиранильная группа.

[2] Соединение в соответствии с пунктом [1], представленное общей формулой (5), или его соль:

где в формуле (5)

кольцо A, R² и R³ характеризуются теми же значениями, что и кольцо A, R² и R³, соответственно, в пункте [1];

R¹² и R¹³ представляют собой группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆алкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы;

R¹⁴ представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атома галогена, C₁-C₆алкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы; и

R¹⁵ представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из Группы 3 (которые характеризуются теми же значениями, что и группа 3 в пункте [1]).

[3] Соединение в соответствии с пунктом [1], представленное общей формулой (6), или его соль:

где в формуле (6)

кольцо A, R² и R³ характеризуются теми же значениями, что и кольцо A, R² и R³, соответственно, в пункте [1];

R¹², R¹³ и R¹⁶ представляют собой группу, выбранную из атома галогена, C₁-C₆алкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы; и

[4] Соединение в соответствии с пунктом [1], представленное общей формулой (7), или его соль:

где в формуле (7)

кольцо A, R² и R³ характеризуются теми же значениями, что и кольцо A, R² и R³, соответственно, в пункте [1];

[5] Соединение в соответствии с пунктом [1], представленное общей формулой (8), или его соль:

где в формуле (8)

кольцо A, R² и R³ характеризуются теми же значениями, что и кольцо A, R² и R³, соответственно, в пункте [1];

[6] Соединение, выбранное из следующей группы, или его соль:

[7] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида гидрохлорид.

[8] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида сульфат.

[9] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида метансульфонат.

[10] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида этансульфонат.

[11] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида бензолсульфонат.

[12] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида пара-толуолсульфонат.

[13] (3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида бензолсульфонат.

[14] Ингибитор Mdm2, содержащий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13].

[15] Ингибитор Mdm2 убиквитин-лигазы, содержащий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13].

[16] Ингибитор связывания p53-Mdm2, содержащий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13].

[17] Ингибитор супрессии транскрипционной активности р53, содержащий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13].

[18] Ингибитор деградации р53, содержащий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13].

[19] Лекарственное средство, содержащее соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13] в качестве активного ингредиента.

[20] Противораковое средство, содержащее соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13] в качестве активного ингредиента.

[21] Противораковое средство в соответствии с пунктом [20], где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль толстой кишки, острый миелолейкоз, злокачественную лимфому, злокачественную меланому, ретинобластому, нейробластому или саркому.

[22] Фармацевтическую композицию, содержащую соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13] и фармацевтически приемлемый носитель.

[23] Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение соединения в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соли или соединение по любому из пп. [7]-[13].

[24] Способ лечения злокачественной опухоли в соответствии с пунктом [23], где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль толстой кишки, острый миелолейкоз, злокачественную лимфому, злокачественную меланому, ретинобластому, нейробластому или саркому.

[25] Применение соединения в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соли или соединения по любому из пп. [7]-[13] для производства лекарственного средства.

[26] Применение соединения в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соли или соединения по любому из пп. [7]-[13] для производства противоракового средства.

Преимущества настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к новому производному спиропролинамида, представленному вышеуказанной формулой (1), которое обладает ингибирующей Mdm2 активностью. Такое новое соединение применимо в качестве противоопухолевого средства.

Описание вариантов осуществления

Согласно настоящему изобретению термин «Mdm2» означает белок, кодируемый геном murine double minute 2. Термин «Mdm2» включает Mdm2 белки, кодируемые полноразмерным геном Mdm2, Mdm2 белки, кодируемые мутированными генами Mdm2 (включая делеционные мутанты, мутанты с заменами и вставками) и т.д. Согласно настоящему изобретению термин «Mdm2» также включает гомологи, полученные из различных видов животных, такие как, например, человеческий гомолог Mdm2 (HDM2).

Согласно настоящему изобретению термин «p53» означает белок, кодируемый геном р53. Термин «p53» означает белок р53, кодируемый полноразмерным геном р53, или белок р53, который содержит мутацию (включая мутации, такие как делеция, замещение и вставка), но функционирует нормально.

Согласно настоящему изобретению термин «ингибитор Mdm2» означает фактор, который восстанавливает функции р53, супрессированные Mdm2, посредством воздействия либо на Mdm2, либо на р53, или на оба p53 и Mdm2. Функции р53 особо не ограничены при условии, что они представляют собой функции, которыми р53 обладает в норме. Их примеры включают ингибирование перерождения клеток в злокачественные посредством индукции экспрессии генов, вовлеченных в клеточный цикл или апоптоз клеток. Примеры ингибиторов Mdm2 включают факторы, которые ингибируют связывание Mdm2 с p53 (здесь и далее в настоящем документе называемые ингибиторами связывания p53-Mdm2), или факторы, которые ингибируют убиквитинирование р53 посредством Mdm2 (здесь и далее в настоящем документе называемые ингибиторам Mdm2 убиквитин-лигазы).

Согласно настоящему изобретению термин «ингибитор супрессии транскрипционной активности р53» означает фактор, который восстанавливает функции р53 в качестве транскрипционного фактора, супрессированного посредством Mdm2.

Согласно настоящему изобретению термин «ингибитор деградации р53» означает фактор, который ингибирует деградацию р53 в протеосомах путем ингибирования убиквитинирования р53 посредством Mdm2.

Согласно настоящему изобретению термины «опухоль» и «злокачественная опухоль» используются взаимозаменяемо. Кроме того, согласно настоящему изобретению, опухоль, злокачественная опухоль, рак, злокачественное новообразование, карцинома, саркома и т.п. могут в совокупности называться «опухолью» или «злокачественной опухолью».

Согласно настоящему изобретению, «C₁-C₆алкильная группа» обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры «C₁-C₆алкильной группы» включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу и трет-бутильную группу.

«C₁-C₆алкоксигруппа» означает алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры «C₁-C₆алкоксигруппы» включают в себя метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и бутоксигруппу.

Примеры «атома галогена» включают в себя атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Если не указано особо, то «оксогруппа» означает группу, представленную «=O».

«Карбамоильная группа» также включает в себя циклическую карбамоильную группу.

Здесь и далее в настоящем документе, будет разъяснен каждый заместитель в формуле (1).

В следующей общей формуле (1)

кольцо A представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 1, или спиросоединенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 1. В настоящем описании, термин «спиросоединенное» означает, что кольцо A и пирролидиновое кольцо, с которым связано кольцо A, образует спирокольцо, как представлено, например, в соединениях в разделе «Примеры».

Заместитель, связанный с кольцом A, может находиться в любом положении. Множество заместителей могут быть одинаковыми или разными, и два идентичных заместителя предпочтительно связаны по 2-6-положениям.

Заместитель(и) предпочтительно представляет(ют) собой C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, более предпочтительно, C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним атомом фтора, еще более предпочтительно, две метильные группы, этильные группы или фторметильные группы, связанные по 2-положению 4-членного кольца A, связанные по 3- и 4-положениям 5-членного кольца A или связанные по 4-положению 6-членного кольца A.

Представленное кольцом A 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой диоксан или гексагидропиримидин. 5-положение в указанных кольцах предпочтительно связано с пирролидиновым кольцом в соединении формулы (1).

Более предпочтительно, кольцо A представляет собой 4- или 6-членное насыщенное углеводородное кольцо.

Кольцо B представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 2, пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 2, или пиримидиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 2.

Заместитель, связанный с кольцом B, может быть находиться в любом положении. Множество заместителей могут быть одинаковыми или различными. В бензольном кольце один или два заместителя предпочтительно связаны по 5- или 6-положению. В пиридиновом кольце один заместитель предпочтительно связан по 6-положению. В пиримидиновом кольце один заместитель предпочтительно связан по 2-положению.

Заместитель(и) предпочтительно представляет(ют) собой атом галогена, C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, цианогруппу или C₁-C₆алкоксигруппу, более предпочтительно атом галогена или цианогруппу, более предпочтительно атом галогена. Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.

R¹ представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 3, гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 3, C₃-C₆циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 3, или C₃-C₆циклоалкенильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 3.

В настоящем описании примеры арильной группы включают в себя фенильную группу, бензильную группу, инденильную группу, нафтильную группу, флуоренильную группу, антрильную группу и фентантрильную группу. Фенильная группа является особенно предпочтительной.

В настоящем описании, примеры гетероарильной группы включают в себя пирролильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиофенильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, бензимидазолильную группу, бензотриазолильную группу, бензофуранильную группу, бензотиофенильную группу, хинолильную группу, карбазолильную группу и дибензофуранильную группу. Особенно предпочтительными являются пиридильная группа и бензимидазолильная группа. Положение связывания гетероарильной группы с пирролидиновым кольцом конкретно не ограничено, и пиридильная группа, например, более предпочтительно связана по 4-положению.

В настоящем описании, примеры C₃-C₆циклоалкильной группы включают в себя циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу. Предпочтительно, C₃-C₆циклоалкильная группа представляет собой циклопентильную группу или циклогексильную группу, более предпочтительно, циклогексильную группу.

В настоящем описании, примеры C₃-C₆циклоалкенильной группы включают в себя циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу и циклогексенильную группу. Предпочтительно, C₃-C₆циклоалкенильная группа представляет собой циклопентенильную группу или циклогексенильную группу, более предпочтительно, циклогексенильную группу.

Число и положение заместителя(ей), связанного(ных) с арильной группой, гетероарильной группой, циклоалкильной группой и циклоалкенильной группой, не ограничено, и множество заместителей могут быть одинаковыми или разными.

Примеры типов заместителей включают в себя атом галогена, C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, C₃-C₄циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, винильную группу, этинильную группу, цианогруппу, -OR', -NR'R'', -COOR' и -CONHR', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, C₃-C₄циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C₁-C₆алкильной группы и гидроксигруппы.

В настоящем описании, примеры «4-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы» в выражении «R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C₁-C₆алкильной группы, гидроксигруппы и оксогруппы» включают в себя азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, гексаметилениминильную группу, гомопиперазинильную группу и гомоморфолинильную группу. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя атом галогена, C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, -NR'R'', -CONHR', и цианогруппу. Более предпочтительными являются атом галогена, гидрокси-C₁-C₃алкильная группа, аминогруппа, -CONHR', где R' представляет собой C₁-C₃алкильную группу или цианогруппу.

Положение заместителя в кольце особым образом не ограничено. В случае фенильной группы и циклогексильной группы особенно предпочтительно, если один атом хлора связан по 3-положению, или атом хлора и атом фтора связаны по 3- и 2-положениям, соответственно. В случае циклогексенильной группы положение двойной связи особым образом не ограничено. Особенно предпочтительно, если один атом хлора связан по 3-положению относительно положения связывания с пирролидиновым кольцом, или атом хлора и атом фтора связаны по 3- и 2-положениям, соответственно. В случае пиридильной группы особенно предпочтительно, если один атом хлора связан по 2-положению, или атом хлора и атом фтора связаны по 2- и 3-положениям, соответственно.

R² представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода. Заместитель, связанный с C₁-C₆алкильной группой, предпочтительно представляет собой атом фтора или гидроксигруппу. R² предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, и особенно предпочтительно, если R² представляет собой атом водорода.

R³ представляет собой группу, представленную следующими общими формулами (2), (3) или (4):

В формуле (2) каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой гидроксигруппу, C₁-C₆алкильную группу или C₁-C₆алкоксигруппу, или R⁴ и R⁵ могут образовывать вместе с атомами углерода, с которыми группы R⁴ и R⁵ соответственно связаны, 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо.

Предпочтительно, если оба R⁴ и R⁵ представляют собой гидроксигруппу, или R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомами углерода, с которыми группы R⁴ и R⁵ соответственно связаны, 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо. Более предпочтительно, если R⁴ и R⁵ оба представляют собой гидроксигруппу.

В формуле (3) пунктирная линия в кольцевой структуре обозначает, что связь может представлять собой двойную связь; R⁶ представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 4, карбамоильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 5, 5- или 6-членную азотсодержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена оксогруппой, или одной или несколькими C₁-C₆алкильными группами, которые могут быть замещены оксогруппой или одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или -NR'R'', где

R⁶ и R⁷ могут образовывать вместе спиросоединенное 4-6-членное углеводородное кольцо или спиросоединенное 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (причем термин «спиросоединенное» означает, что кольцо, образованное вместе R⁶ и R⁷, и Z-содержащее 6-членное кольцо, образуют спирокольцо);

R⁸ представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, C₁-C₆алкильной группы и C₁-C₆алкоксигруппы; и

Z представляет собой CH₂, NH или атом кислорода.

Если R⁶ представляет собой «C₁-C₆алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей», то примеры заместителя(ей) включают в себя атом галогена, гидроксигруппу, карбамоильную группу, морфолиногруппу, C₁-C₆алкоксигруппу, C₁-C₆алкилсульфонильную группу и -NR'R''. В настоящем описании, каждый из R' и R'' независимо представляет собой C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, одной-тремя гидроксигруппами или оксогруппой, C₃-C₄циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C₁-C₆алкильной группы и гидроксигруппы. В настоящем описании, примеры «4-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы», если «R' и R'' образуют вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C₁-C₆алкильной группы и гидроксигруппы», включают в себя азетидинильную группу, пирролидинильную группу и пиперидинильную группу.

«C₁-C₆алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей», представленных R⁶, предпочтительно представляет собой гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, гидроксиэтильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, 3,4-дигидроксибутильную группу, метоксиметильную группу, метилсульфонилметильную группу, аминометильную группу, ди-C₁-C₃алкиламинометильную группу, (гидроксиэтил)аминометильную группу, C₁-C₃алкилокси(гидроксиэтил)аминометильную группу, аминооксоэтильную группу или ди-C₁-C₃алкиламинооксоэтильную группу.

Если R⁶ представляет собой «карбамоильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей», то примеры заместителя(ей) включают в себя C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, одной-тремя гидроксигруппами, или C₁-C₆алкоксигруппу, C₃-C₆циклоалкильную группу, C₁-C₆алкоксигруппу и тетрагидропиранильную группу.

«Карбамоильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей», представле

Диспиропирролидиновые производные

Патент 2612534